AT256098B

AT256098B - Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren

Info

Publication number: AT256098B
Application number: AT403666A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1962-03-16
Publication date: 1967-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer ex- (3-Indolyl) -carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Indolreihe Insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen aromatischen Acylrest (d. h. einen Aroyloder Heteroaroylrest) am Stickstoffatom des Indolringes gebunden aufweisen sowie von Salzen derartiger Säuren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen, einen Aroy1- otter Heteroaroylindolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren sind solche mit der allgemeinen Strukturformel I :
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in welcher R einen gegebenenfalls substituierten Aroylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aralkyl-, niedermolekularen Alkyl-, cycloaliphati-
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Alkylrest, einen niedermolekularen Alkenylrest oder einen Halogenmethylrest bedeutet und auch gemeinsam mit dem Wasserstoffatom, das an das gleiche Kohlenstoffatom wie der Rest R3 gebunden ist, einen Methylenrest darstellen kann, Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Hydroxy-, HalogenPseudohalogenrest,

wie beispielsweise CF3, CHF2, einen Sulfamy1-, Sulfoxyd-, Dialkylsulfonamido- Acyloxy-, Mercapto-, Benzylmercapto-, Cyan-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino-, Halogenalkyl-, Hydrocarbyloxy-, Aminomethyl-, substituierten Aminomethyl-, Carboxy- oder Carbalkoxyrest bedeutet,
Bei den bevorzugten Verbindungen ist R2 in der obigen Formel Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9nig Kohlenstoffatomen, doch gehören auch in 2-Stellung durch einen Phenyl- oder Benzylrest substituierte Indole zum Bereich der gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest vom Typ des Cyclohexyls aufweisen. Die Verbindungen können als funktionell substituierte Indole angesehen werden.

Alternativ und vorzugsweise werden sie aber als in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisende niedrige aliphatische Säuren mit einem Aroyl-oder Heteroarylrest in der 1-Stellung (d. h. am Stickstoffatom) des Indolringes bezeichnet.

In den bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy u. dgl.

Ein kritisches Merkmal der hier beschriebenen neuen Verbindungen ist das Vorhandensein eines in N-1-Stellung des Indols gebundenen Aroy1- oder Heteroaroy1restes. Diese Acylgruppen können weiter in dem aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. Geeignete Aroylsubstituenten sind somit die Benzoyl- und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und in den bevorzugten Verbindungen enthalten sie einen solchen. Ein solcher Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe) sein, wie beispielsweise eine niedrige Alkoxygruppe, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy, eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, z. B.

Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedriges Alkoxybenzyloxy u. dgl. Ein solcher Substituent

kann ferner ein Nitrorest, ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein, für welche als Beispiele Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedriges Alkylamino, niedriges Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine erwähnt werden können. Weiterhin kann dieser Substituent ein Mercapto- oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B.

Benzyl-
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er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalimetallsalz oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest Benzoyl und der funktionelle Substituent befindet sich in der p-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.

Die N-1-Gruppe kann aber auch ein Heteroacylsubstituent und genauer ein Heteroaroylsubstituent der Formel
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Die Salze der neuen, in cc-Stellung einen 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise können Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise die Bariumund Kalizumsalze, erhalten werden. Salze von organischen Aminen, wie beispielsweise Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base hergestellt werden.

Die hier beschriebenen, in oc-Stellung einen 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ihre Benzylester hydrogenolytisch spaltet, wobei die 1-Acylgruppe unberührt gelassen wird, und gegebenenfalls eine vorhandene Nitrogruppe in 5-Stellung zu einem gegebenenfalls substituierten Aminorest umsetzt.

Die Hydrogenolyse der Benzylester wird vorzugsweise mittels Palladium auf Kohle in einem inerten Medium bewirkt.
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(Zers. ), (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäure vom F. = 222-227 C (Zers. ), (l-o-Fluor-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure vom F. = 175-1770 C, (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-essigsäurehydrochlorid vom F. = 173-174 C und (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indoly1) -essigsäure vom F. = 166-167 C.

Die in x-Stellung einen 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen
Säuren der oben angegebenen Formel I und ihre Salze besitzen in hohem Grade entzündungshemmende
Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Hemmung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam.

Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthri- tischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhält- lichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.

Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu

behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Behandlung arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Benzylester können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Beispielsweise kann die Synthese über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II :
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erfolgen, worin R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen verätherten Hydroxyrest (Hydrocarbonoxyrest) mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Wenn R2 Wasserstoff, Methyl, Aryl oder Aralkyl isr, so werden diese Verbindungen vorzugsweise dadurch hergestellt, dass ein geeignet substituiertes Phenylhydrazin (III) mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, wobei sich als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon bildet, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert :
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In diesen Formeln haben Ra, R5 und Y die oben angegebene Bedeutung und R2 ist Wasserstoff oder Methyl, Aryl oder Aralkyl. Die Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, enthält, oder in einer wässerigen Mineralsäure, wie beispielsweise konz.

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder andern Lewis-Säuren, wie beispielsweise ZnC12, BFa, SnC14 u. dgl., durchgeführt. Die Säure dient als Katalysator bei den Kondensations- und Ringschlussreaktionen, die zu der Indolverbindung der Formel II führen. In der Verbindung der Formel IV, die ein Ester ist, ist die Art des Esters nicht kritisch, doch wird vorzugsweise ein niedriger Alkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylverbindung, verwendet. Zur Vermeidung der Möglichkeit einer Umesterung ist der als Lösungsmittelmedium verwendete Alkohol vorzugsweise der gleiche wie der Alkoholanteil des Esters. Falls R2 Wasserstoff ist, ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. Methyl-yy-dimethoxybutyrat, zu verwenden.

Aus praktischen Gründen ist ein Säureadditionssalz des eingesetzten Phenylhydrazins, beispielsweise das Hydrochlorid, normalerweise gegenüber der freien Base bevorzugt, doch sind derartige Salze und die Base in der Reaktion selbst äquivalent.

Die Bildung der in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säure oder eines Esters derselben wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss für zumindest etwa 15 min erzielt werden. Längere Reaktionszeiten sind nicht von Nachteil und können gewünschtenfalls angewendet werden. Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Arbeitsweisen, wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation, gereinigt. Da die Ester der Formel II niedrigschmelzende Feststoffe sind, werden sie zweckmässigerweise durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.

Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.

Die bei der Synthese als eines der Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das geeignet substituierte Anilin unter Bildung der Diazoverbindung zu diazotieren, diese letztere mit Stannochlorid unter Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin zu zersetzen.

Zur Gewinnung der Benzylester der in l-Stellung unsubstituierten oc- (3-Indolyl)-säuren kann man die in ex-Stellung einen 3-Indolylrest mit unsubstituierter l-Stellung aufweisende aliphatische Säure mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungmsittel mit einem Säurekatalysator (Schwefelsäure, Arylsulfonsäure u. dgl. ) verestern. Alternativ kann das Benzylesterzwischenprodukt aber auch direkt durch Verwendung des Benzylesters der geeigneten Laevulinsäure in der ursprünglichen Synthese des Indolringes synthetisiert oder durch basenkatalysierte Umesterung aus andern Estern gebildet werden. Alternativ ist es auch möglich, zunächst ein Indol der Formel V :

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worin R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, herzustellen und dann in der 3-Stellung den Carbonsäurerest einzuführen.

Dies wird durch Behandlung des Indols der Formel V unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyddialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins, anschliessende Umsetzung dieser letztgenannten Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niedrigen Alkanol und schliesslich Hydrolyse mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erzielt.

Diese Methode der Einführung des aliphatischen Säurerestes in die 3-Stellung nach Herstellung des Indolringes ist selbstverständlich allgemein auf Verbindungen der oben angegebenen Struktur, anwendbar, doch ist sie besonders wertvoll zur Herstellung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, für welche R2 ein anderer Alkylrest als ein Methylrest ist, wie beispielsweise von 2-Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allylund ähnlichen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel V lassen sich leicht nach in der Literatur angegebenen Verfahren herstellen.

Produkte, bei welchen R5 Acyloxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder veräthertes Hydroxy (Hydrocarbonoxyj ist, können auf dem Wege der von einem substituierten 2Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehenden Synthese hergestellt werden.

Zur Gewinnung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich der Benzylester von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen aromatischen Acylrest am Stickstoffatom des Indolringes gebunden aufweisen, können die wie vorstehend angegeben erhältlichen Benzylester der in 1-Stellung unsubstituierten oe- (3-Indolyl) -säuren mit Anhydriden, Aziden, Halogeniden, Thiophenolestern oder Phenolestern von Carbonsäuren der Formel VI : R, OH, (VI) in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert werden.

Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man N-1-Alkalisalze der Benzylester von in < x-Stellung einen 3-Indolylrest tragenden niedrigen aliphatischen Säuren, die aus den N-l- unsubstituierten Indolylverbindungen durch Umsetzung mit einem Alkalihydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, erhalten werden können, mit einem Aroyl- oder Heteroaroylhalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt bringt. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie bei- spielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Vor- zugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere
Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten sehr empfindlich gegen
Zersetzung sind.

Eine andere Verfahrensweise zur Acylierung der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines Phenol- esters der acylierenden Säure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters. Dieser letztere kann durch Ver- mischen der Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodi- imid in Tetrahydrofuran hergestellt werden. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Alternativ kann auch das Anhydrid, Azid oder ein Thiophenolester er acylierenden Säure verwendet werden.

Die Synthese verschiedener erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-Substituenten besitzen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stickstoffatom aufweist, basiert im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung. Die Nitrogruppe wird in den gewünschten
5-Substituenten überführt. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung vorgenommen werden, je nach dem Ausmass, in welchem der gewünschte 5-Substituent störend auf die
Acylierung einwirken kann. Wenn eine solche störende Beeinflussung möglich ist, sollte die l-Acylierung an dem 5-Nitroindol durchgeführt und der Nitrorest später in den gewünschten 5-Substituenten umge- wandelt werden. Eine solche Umwandlung kann auf vielen Wegen vorgenommen werden. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen ergibt eine 5-Aminogruppe.

Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkyl- halogenid führt zu Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylen- gruppierung ist (z. B. 1, 4-Dibrombutan), so wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidino) gebildet.

In entsprechender Weise ergibt bis- (ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung. Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mit Formaldehyd und
Raneynickel und Wasserstoff. In ähnlicher Weise kann eine Acylierung an den 5-Aminoverbindungen oder an den 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von 5-Acylamidoverbin- dungen durchgeführt werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten unter Bildung von 5-Ureido- verbindungen umgesetzt werden.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel :
A. 1, 5 g [1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxyindo1yl (3) ]-essigsäurebenzylester werden zu 20 ml Äthylacetat mit einem Gehalt von 1 Tropfen Essigsäure zugegeben und katalytisch bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator reduziert. Nach beendeter Reduktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird aus wässerigem Äthanol, umkristallisiert, wobei man l-Benzoyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indo- lyl)-essigsäure vom F. = 172-173 C erhält. Alternativ kann der nach Entfernen des Reaktionslösungsmittels erhaltene Rückstand auch durch Auflösen in Chloroform und Ausfällung durch Zugabe von Petrol- äther zu der Chloroformlösung gereinigt werden.

B. 6, 5 g (0, 02 Mol) oc- [l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl (3)]-essigsäure werden zu 50 ml Wasser, das mit Stickstoff gespült worden war, zugegeben. Die Aufschlämmung wird unter Stickstoff gerührt und 20 ml 1, 05n-Natriumcarbonat werden unter Rühren zugegeben. Wenn eine klare Lösung erhalten ist, wird eine Lösung von 2, 2 g Al SO. lS H O in 8 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist und das feste Aluminiumsalz der [1-Benzoyl-2-methyl-5- methoxyindolyl- (3)]-essigsäure wird abfiltriert und mit Wasser und mit Äthanol gewaschen.

In entsprechender Weise können die Natrium- und Aluminiumsalze sowie andere Salze, wie beispielsweise die Kalium-, Eisen- und Magnesiumsalze, der verschiedenen beschriebenen, einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren hergestellt werden.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Benzylester kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 15 g [2-Methyl-5-methoxyindolyl (3)]-essigsäuremethylester und 0, 2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird langsam innerhalb einer Zeitspanne von 4l Stunden durch eine Vigreux-Kolonne zur Entfernung des Methanols fraktioniert. Der überschüssige Benzylalkohol wird dann durch Destillation bei 600 C (2, 5 mm) entfernt, wobei man einen Rückstand von 18, 6 g [2-Methyl-5-methoxyindolyl (3)]- essigsäurebenzylester erhält.

10 g des oben erhaltenen Benzylesters werden zu 3, 3 g einer 51 %igen Natriumhydrid-Mineralöl- Emulsion in 260 ml Dimethylformamid gegeben und 20 min unter Stickstoff und unter Eiskühlung gerührt.

Dann werden 7, 7 ml Benzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 min zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden lang untel Stickstoff gerührt. Dann wird es in ein Gemisch von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 11 Eiswasser gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit einer grossen Menge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und fast zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Verwendung einer Chromatographiesäule von 340 g Aluminiumoxyd und Elution mit 20-30% Äther in Petroläther aufgearbeitet. Aus diesen Eluaten erhält man [1- Benzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl (3)]-essigsäurebenzylester vom F. = 91-92 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer oc- (3-Indolyl) -carbons uren der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroaroylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aralkyl-, niedermolekularen Alkyl-, cycloaliphatischen oder ungesättigten aliphatischen Rest darstellt, R3 ein Wasserstoff atom, einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekularen Alkenylrest oder einen Halogenmethylrest bedeutet und auch gemeinsam mit dem Wasserstoffatom, das an das gleiche Kohlenstoffatom wie der Rest R3 gebunden ist, einen Methylenrest darstellen kann, Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-,

Dialkylsulfonamide-, Acyloxy-, Mercapto-, Benzylmercapto-, Cyan-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino-, Halogenalkyl-, Hydrocarbyloxy-, Aminomethyl-, substi- tuiertenAminomethyl-, Carboxy-oder Carbalkoxyrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylester von Säuren der allgemeinen Formel hydrogenolytisch spaltet und gegebenenfalls eine vorhandene Nitrogruppe in 5-Stellung zu einem gegebenenfalls substituierten Aminorest umsetzt, z. B. durch Reduktion bei gleichzeitiger oder anschliessender Alkylierung und/oder Acylierung, und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in ihre Salze überführt. <Desc/Clms Page number 6>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylester von Säuren der allgemeinen Formel, worin R-Rg die oben angegebene Bedeutung haben und R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-, Acyloxy-, Mercapto-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Halogenalkyl-, Hydrocarbyloxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, alkylierten Amion- oder acylierten Aminorest bedeutet, unter Verwendung von Palladium auf Kohle in einem inerten Medium hydrogenolytisch spaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylester von Säuren der allgemeinen Formel, worin R. i-Rg die oben angegebene Bedeutung haben und R5 einen Pseudohalogen-, Dialkylsulfonamido-, Benzylmercapto-, Aminomethyl-, substituierten Aminomethyl-oder einen substituierten Aminorest, dessen Substituenten von Alkylresten und Acylresten verschieden sind, bedeutet, unter Verwendung von Palladium auf Kohle in einem inerten Medium hydrogenolytisch spaltet.