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Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen ox- (3-Indolyl)-carbonsäuren und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in oc-Stellung einen 3Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl- oder Heteroaroylrest), vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolrings, enthalten.
Diese, einen N-l-Aroyl- und N-l-Heteroaroyl- indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren können chemisch durch die Strukturformel :
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wiedergegeben werden, in der R einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-,
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atom oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest bedeutet und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino-, Cyano-, Aminomethyl-, alkylsubstituierten Aminomethyl-, Mercapto-, Dialkylsulfonamid-oder Benzylmercaptorest darstellt.
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können weiter in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. Der Ausdruck funktioneller Substituent", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest.
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und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe (Ar) solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.
Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispiels-
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der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano- Sulfonamido-oder Dialkylsulfonamidorest enthält.
Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest, und der funk-
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solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substitiert sein.
Ridas sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es be-
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tuierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen
Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in Cl-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren ist vorzugsweise eine niedrige aliphatische Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u dgl. Säuren. Dem-
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bedeuten.
Bei den bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist R5 eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino-oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl-und Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-,Methoxy-,Äthoxy-,Isopropoxy- u. dgl. Reste.
Beispiele für die substituierten Aminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl. Alkanolaminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylaminen, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischten aromatischaliphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylaminen, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u.
dgl., und andern substituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Methoxyäthyl- amin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl., ableiten. R5 ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Mercapto, Halogen, Halogenalkyl, z. B. -CF 3'-CHFz u. dgl., Nitro, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Carboxy und Carbalkoxy, bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, in Cl-Stellung einen (1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl)-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren bsitzen in hohem Grade entzündungahemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.
Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
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Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, in Y-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren, die in der N-l-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, acyliert sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung des : allgemeinen Formel
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worin Rj-Rg und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Säure in einem inerten
Lösungsmittel auf Temperaturen oberhalb 50 C erhitzt.
Als starke Säure wird beim erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure verwendet
Die Salze der neuen rl- (1-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können
Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden.
Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
3-Indolylessigsäureamide, die in der N-1-Stellung mit einem von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest mit weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, können aus den entsprechenden erfindungsgemäss erhältlichen 3-Indolylessigsäuren nach an sich üblichen Arbeitsweisen für die Herstellung von Amiden und N-substituierten Amiden hergestellt werden. So kann beispielsweise die entsprechende Säure in ein symmetrisches Anhydrid in Gegenwart eines milden Dehydratationsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, übergeführt und dann mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids oder mit einem primären oder sekundären Amin, das die gewünschten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden substituierten Amide behandelt werden.
Alternativ kann die entsprechende Säure in ein gemischtes Anhydrid übergeführt werden, indem sie mit einer nichthydroxylischen Base, wie beispielsweise einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., unter Bildung eines Säuresalzes behandelt und anschliessend durch Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie beispielsweise einem Alkyl- oder Ary1chlorformiat, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid u. dgl., in das gemischte Anhydrid übergeführt wird, das dann mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen unter Bildung der entsprechenden Amide behandelt werden kann.
Zu den hier brauchbaren primären und sekundären Aminen gehören die Alkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., Alkanolamine, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischte aromatisch-aliphatische Amine, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u.
dgl., und andere substituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl.
Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen
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5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Mono- und Dialkylamingruppen Ist das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1, 4-Dibrombutan), so wird ein heterocyclischer Ring (z B Pyrrolidino) gebildet. In entsprechender Weise ergibt bis- (ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpholinverbindung Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.
Eine Acylierung kann in entsprechender Weise bei den 5-Aminoverbindungen oder bei den 5-Nitroverbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) zur Bildung der 5-Acylamidoverbindungen vorgenommen werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten zu 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.
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säure.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten tert.-Butylester können nach der im folgenden Reaktionsschema veranschaulichten Arbeitsweise erhalten werden :
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Bedeutungen: R1, R2, R3 und Rg haben die oben angegebenen Bedeutungen; R2 = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, vorzugsweise niedrig-Alkyl ;
Reagenzien und Bedingungen : A = ein Alkalialkylat in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Äther) bei niedrigen Temperaturen, gefolgt von einem Ester R2-COOR2; B = Reaktion mit einem Halogenester ;
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anschliessendes Abkühlen und Zugabe von z. B. p-Chlorbenzoy1chlorid. Wenn Rx zu Beginn tert.-Butyl ist, ist das Produkt der tert.-Butylester, der auch durch Umesterung gebildet werden kann.
Beispiel :
300 ml Toluol, enthaltend 1, 0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zu 0, 03 Mol tert.-Butyl- (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-3)-acetat enthaltendem Benzol zugegeben und das Gemisch
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wird unter Rückfluss 40 min unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Während dieser Zeitspanne werden 665 ml Isobutylen freigesetzt (Theorie : 672 ml). Zu diesem Zeitpunkt wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol bei 55-60 C verdünnt und mit warmem Wasser von 60 bis 65 C bis zu einem pH-Wert von 4 bis 5 Stunden gewaschen. Die warme Benzollösung (60-65 C) wird getrocknet (NaSO), durch
Zugabe von 1, 0 g Aktivkohle entfärbt, noch heiss filtriert und auf ein Volumen von etwa 70 bis 75 ml ein- geengt.
Das Gemisch wird auf 10 C abgekühlt und 4-5 Stunden gealtert. Die rohe l-Chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml Benzol-Petroläther (l : l) und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 25 0 C getrocknet ; Gewicht : 9, 7 g (Benzol- solvat) ; F = 110-115 C.
9, 7 g des Rohproduktes werden in 38, 8 ml tert.-Butanol bei 70 C gelöst. Die Lösung wird filtriert und 38, 8 ml Cyclohexan werden noch warm (60-70 C) zugegeben Die Lösung wird auf 10 C abgekühlt und 1 Stunde gealtert. Das Produkt wird abfiltriert und dann zweimal mit 4 ml kaltem tert.-Butanol/
Cyclohexan (l : l) und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen Das Produkt wird im Vakuum bei 80 C unter Stickstoff getrocknet ; F. = 153-154 C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-[p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl (3) ]-essigsäure- tert.-butylester kann wie folgt hergestellt werden :
A. 2, 25 g 2-Nitro-5-methoxytoluol werden in 25 ml Äther bei 0 C mit 2, 24 g Kalium-tert.-butylat verrührt. Innerhalb von 6 Stunden wird unter Rühren ein Gemisch von 2 ml Äthylacetat und 10 ml Äther zugegeben. Nach weiteren zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Verbindung II abfiltriert und mit Äther in einer trockenen Atmosphäre gewaschen.
B. Zu der in 25 ml Äther suspendierten Verbindung II von A wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3, 4 g Äthylbromacetat in 10 ml Äther zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird die Lösung mit einem schwachen Überschuss wässeriger Essigsäure angesäuert, wobei die Temperatur bei 0-5 0 C gehalten wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Ätherschicht mit Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung überschüssiger Säure gewaschen. Die Verbindung III wird durch Einengen der Ätherschicht nach Trocknen erhalten.
Verfährt man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von tert.-Butylbromacetat an Stelle des Äthylesters, so erhält man den entsprechenden tert-Butylester.
C. Das gemäss B erhaltene Produkt (10 g) wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in 100 ml Dioxan unter Verwendung von 5 g Raneynickel in Gegenwart von 6, 6 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man nach Verdampfen l-p- Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolylessigsäureester erhält. An Stelle des Raneynickels kann Palladium (30% auf Kohle, 2 g) verwendet werden
D. Die Arbeitsweise gemäss C wird wiederholt, wobei jedoch das p-Chlorbenzoesäureanhydrid aus dem Reaktionsgemisch weggelassen und von dem gemäss B erhaltenen Produkt ausgegangen wird.
Man erhält als Produkt 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthyl-oder-tert.-butylester, je nachdem, welcher gemäss B erhaltene Ester verwendet wird.
E. Zu 3, 9 g (0, 078 Mol) 51% igem Natriumhydrid-Mineralöl, suspendiert in 150 ml destilliertem Dimethylformamid, in einem l l-Dreihalskolben, werden unter Rühren bei 00 C 0, 040 Mol tert-Butyl- (2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat in 150 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann werden 0, 052 Mol p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei 0 C gerührt und dann 12 Stunden in der Kälte stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die Feststoffe werden mit Äther gewaschen. Der Äther wird zu dem Filtrat zugesetzt, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd zu der Ätherlösung zugegeben und dieses Gemisch wird zur Trockene eingeengt. Das mit Indol bedeckte Aluminiumoxyd wird dann oben auf eine Säule von 400 g Aluminiumoxyd gepackt. Die Säule wird mit Petrol- äther, der steigende Mengen Äthyläther enthält, eluiert. Das tert.-Butyl-α-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-acetat wird mit 15% Äther-Petroläther eluiert. Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockene eingeengt.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man praktisch reines tert.-Butyl-fx- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyI-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
Alternativ kann der tert.-Butylester aus dem Äthylester nach folgender Arbeitsweise hergestellt werden :
70 g tert.-Butylacetat (oder 60 g tert.-Butylformiat), 23,3 g Äthyl-[-Methyl-5-methoxyindolyl(3)]acetat und 1, 8 g Natriummethylat werden in einen 150 ml-Kolben unter Stickstoff eingebracht. Das Gemisch wird in einem Ölbad unter Rückfluss erhitzt. Das während der Umesterung gebildete Äthylacetat (oder Äthylformiat) wird durch eine Kolonne abdestilliert.
Nach beendeter Umsetzung wird der Überschuss an tert.-Butylacetat (odertert.-ButyIfbrmiat) im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Die Lösung wird im Vakuum auf 50 ml eingeengt ; zu diesem Zeitpunkt werden 50 ml heisses Cyclohexan zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt (10 C) und das kristalline Produkt wird abfiltriert, mitkaltemCyclohexangewaschenundimVakuumgetrocknet. Ausbeute : 21, Og (80%) ; F. = 110-111 C.