Verfahren zur Herstellung von a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen-säuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen a- (3-Indolyl)-nie deraliphatischen-säuren der Formel
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in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest aus höchstens zwei kondensierten Ringen, R ;
Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R3 Wasserstoff, ein niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl und ly Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Fluoratom, Polyfluoralkyl, eine Nitro, Amino-, Dialkylamiro-oder Cyangruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Aminomethyl, einen Mercapto-, Dialkylsulfonamid-oder Benzylmercapto- rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R5 mit Ausnahme der Dialkylaminogruppe keine Aminogruppe bedeutet, in einem inerte Lösungsmittel mit einer vorzugsweise stöchiometri- schen Menge nitroser Säure in Berührung bringt, und gegebenenfalls die Nitrogruppe nach der Nitrosierung zur Aminogruppe reduziert.
Die neuen Verbindungen zeigen eine sehr stark entziindungshemmende Wirkung und können insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden. Überdies weisen diese Indolylsäuren antipyretische Aktivität auf. Bevorzugt werden solche Säuren der genannten Formel, in welcher der Rest R. Wasserstoff, ein niedriges Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder t-Butyl, oder ein niedriges Alkoxy, z. B. Methoxy, ¯thoxy oder i-Propoxy, ferner eine Nitro-, Amino-oder substituierte Aminogruppe ist.
Rt kann entweder eine Aryl-oder Heteroaryl- gruppe sein. Diese Gruppen kösmen mit Kohlenwasser- stoffresten oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Bevorzugte Arylgruppen sind Benzol-oder Naph thalinreste, die ferner mindestens eine ringsubstituierte funktionelle Gruppe aufweisen können, z. B. eine Hydroxy-oder eine verätherte Hydroxygruppe, wie z. B. eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Meth oxy-, ¯thoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-oder Propoxy- gruppe, ferner eine Aryloxy-oder Aralkoxygruppe, wie z.
B. eine Phenoxy-, Benzyloxy-, Halogenbenzyloxy- oder niedrige Alkoxybenzyloxygruppe. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogen, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, z. B. ein Acylamin-, Aminoxyd-, Ketimin-, Urethan, niedriger Alkylamino-, niedriger Dialkylamino-, Amidin-, acylierter Amidin-, Hydrazin-, substi tuierter Hydrazin-, Alkoxyamin- oder Sulfonamidrest sein. Ferner kann dieser Substituent auch eine Mercapto-oder substituierte Mercaptogmppe sein, insbesondere ein Alkylthiorest, wie z. B. ein Methylthio- oder Äthylthiorest oder eine Propylthio-, Arylthiooder Aralkylthiogruppe, wie z.
B. eine Benzylthio-oder Phenylthiogruppe. Ri kann gewünschtenfalls halogen- alkylsubstituiert sein, z. B. durch einen Trifluorme- thyl-, TrifluorÏthyl-, Perfluoräthyl-, oder Chloräthyl- rest ; cder acyliert sein, z. B. mit einem Acetyl-, Propio- nyl, Benzoyl-, Phenylacetvl-oder Trifluoracetylrest ; oder er kann durch einen Halogenalkoxy- oder einen Halogenalkylthiorest substituiert sein. Weitere Substituenten von Ri können Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan, Sulfonamid-oder Dialkylsulfonamidgruppen sein, ferner Carboxy-oder Carboxyderivatgruppen, z.
B. ein Alkalimetallsalz oder ein niedriger Alkylester des Carbonsäurerestes, ferner ein Aldehyd, Azid, Amid, Hydrazid oder ein Aldehydderivat, wie z. B. ein Acetal oder Thioacetal. In den bevorzugten Verbindungen ist Rt ein Benzolrest und der funktionelle Substituent nimmt die p-Stellung darin ein.
Als heterocyclischer Rest kann Ri z. B. ein 5oder 6-gliedriger heterocyclischer einkerniger oder aus zwei Kernen verschmolzener Ring sein. Beispiele solcher Reste sind der Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylring.
Der niederaliphatische Säurerest der a- (3-Indolyl)- niederaliphatischen-säure ist vorzugsweise ein Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Acryl-oder 4-Pentensäurerest.
Die erfindungsgemäss hergestellten a- (1-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-säuren können gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln der Säuren mit Basen unter milden Bedingungen. Auf diese Weise kann man z. B. die entsprechenden Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium-, Barium-oder Calciumsalze erhalten. Man kann auch Salze von organischen Basen erhalten, z. B. solche von Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin.
In der oben angegebenen Formel kann Ri insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppe darstellen, z. B. entsprechend der a- (1-p-Chlorbenzoyl- 2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure.
Die als Ausgangsstoff zu verwendenden a- (1-AroyIoder Heteroaroyl-3-indolyl)-niederaliphatischen-t-butyl- ester können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Man kann sie z. B. durch Umsetzung eines geeignet substituierten Phenylhydrazins mit einer Verbindung der Formel R2COCHoCR3HCOY, in welcher Y den t-Butyloxyrest bedeutet, unter Ringschluss erhalten. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in (säure- haltigem) t-Butanol durchgeführt, um eine Umesterung auszuschalten. Wenn Ra Wasserstoff bedeutet, so ist es zweckmässig den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. methyl-y,, ^. -dimethoxybutyrat, zu verwenden. Das Phenylhydrazin seinerseits verwendet man mit Vorteil als Säureadditionssalz.
Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere durch Erhitzen zum Rückfluss während mindestens 15 Minuten. Da diese Ester einen niedrigen Schmelzpunkt haben, lassen sie sich leicht durch Destillation unter vermindertem Druck reinigen.
Zur Synthese des Indolylsäure-Ausgangsstoffes kann man ferner zuerst ein Indol herstellen und hierauf den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen, z. B. mittels der Mannich-Reaktion, mit Formaldehyddialkylamin zur Bildung des substituierten Gramins und Behandeln des letzteren mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkanol, gefolgt von einer Hydrolyse mit einer starken Base.
Die Acylierung des N-1-Indolylesters kann z. B. wie folgt durchgeführt werden : Man behandelt den a- (3-Indolyl)-niederaliphatischen-t-butylester mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, zur Bildung des N-1-Alkalimetallsalzes, welches unmittelbar hierauf z. B. mit einem Aroyl-oder Heteroaroylsäurehalid in einem wasserfreien Lösungsmittel umgesetzt wird. Als solche Lösungsmittel eignen sich besonders Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol-Gemische, Benzol, Toluol oder Xylol.
Diese Acylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder bei tieferen Temperaturen, wenn man dabei leicht zersetzliche Komponenten verwendet.
Zur Acylierung in 1-Stellung kann man auch einen Phenolester, z. B. den p-Nitrophenylester der Aroylbzw. Heteroaroylsäure verwenden, welchen man z. B. durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsames Zusetzen von Dicyclo hexylcarbodiimid, ebenfalls in diesem Lösungsmittel, zu der Mischung, erhalten kann. Den gebildeten Dicyc- lohexylharnstoff filtriert man ab und gewinnt den Nitrophenylester aus dem Filtrat. Für diese Acylierung kann man ferner das Anhydrid, Azid oder den Thiophenolester der Acylierungssäure verwenden.
Die als Ausgangsstoff zu verwendenden Amide können vorteilhaft synthetisiert werden, indem man zuerst das Amid einer a- (3-Indolyl)-niederaliphati- schen-säure, welche in der 1-Stellung unsubstituiert ist, herstellt, und dann die erhaltene Verbindung nach dem weiter unten angegebenen Verfahren acyliert. Solche Amide stellt man mit Vorteil her durch Reaktion der freien Säure mit Harnstoff oder durch Behandlung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak, oder einem Alkylamid, wobei eine N-Alkylamid gebildet wird.
Das Wasserstoffatom in der 2-Stellung des Indolringkernes (Ra) ist vorzugsweise durch einen Kohlen- wasserstoffrest mit weniger als 9 C-Atomen substituiert, z. B. durch eine Methyl-, Athyl-, Propyl-oder Butylgruppe.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Säureamide der Formel
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in welcher R2, Rs und R, die angegebene Bedeutung haben, kann man im besonderen wie folgt gewinnen :
Man bringt ein geeignet substituiertes Phenylhydra- zin der Formel III mit einer Verbindung der Forme ! IV zur Reaktion, worauf sich unter den Reaktionsbe- dingungen unter Ringschluss die entsprechende Indolverbindung bildet :
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In den Formeln IV und V bat Y die Bedeutung eines Hydrocarbonoxyrestes oder von N-I.
Diese Reaktion wird normalerweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol durchgeführt, welches eine Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure enthält, oder in einer konzentrierten wässri- gen Säure der genannten Art oder in einer Lewis SÏure, wie z. B. ZnCl2, BFg, SnCl4 usw.
Die Säure dient als Katalysator bei der Kondensation und Ringschliessung. Wenn R2 Wasserstoff ist, dann ist es zweckmässig, das Aldehyd in Form eines Acetals zu verwenden, z. B. Methyl-γ, y-dimethoxybutyrat. Die Verwendung eines Säure-Additionssalzes des Phenylhydrazin-Reagens, z. B. das Hydrochlorid, wird normalerweise gegenüber der frein Base aus praktischen Gründen bevorzugt.
Die Bildung des Esters der a- (3-Indolyl)-aliphati- schen-säure wird normalerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. mit Erfolg durch Erhitzen des Reaktionsgemisches während mindestens 15 Minuten bei Rückflusstemperatur. Die gewünschte Verbindung wird dann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und z. B. durch Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation gereinigt. Da die Ester der Formel V einen niedrigen Schmelzpunkt haben, können sie zweckmässig durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt werden. Hierauf werden sie durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd verseift.
Die Säure kann dann in das entsprechende Amid durch Umsetzung mit Harnstoff oder zuerst durch Herstellung des Säurechlorides und anschliessender Behandlung mit Ammoniak übergeführt werden. Hierauf wird das Amid zur N-1-Acylindolylverbindung acyliert und, z. B. anschliessend, erfindungsgemäss mit nitroser Säure in die gewünschte 2-SÏure übergeführt. Wenn Y in der Verbindung IV NH2 bedeutet, so erhält man unmittelbar den Ausgangsstoff.
Andererseits ist es möglich, vorerst ein Indol der Formel VI
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zu bilden, worauf man in 3-Stellung den Carboxylsäu- rerest einführt, und zwar durch Behandlung des Indols VI unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-dialkylamin, zur Bildung des substituierten Gramins, worauf diese Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid in einem niedrigen Alkohol umgesetzt und schliesslich mit einer starken Base, wie Naoder K-hydroxyd, hydrolysiert wird.
Den Amid-Ausgangsstoff kann man aus der so erhaltenen Säure oder dessen Salz durch Umsetzung mit Harns, toff oder Umwandlung in das entsprechende SÏurechlorid und anschliessender Behandlung mit Ammonialc erhalten.
Während diese Methode zur Einführung des aliphatischen Säurerestes in der 3-Stellung, nach Bildung des Indolringes selbstverständlich allgemein auf Verbindungen der angegebenen Formel angewandt werden kann, ist sie besonders nützlich, um erfindungsgemässe Verbindungen herzustellen, in dessen Rq ein anderer Alkylrest ist als Methyl, z. B. 2-¯thyl, 2-Propyl, usw.
Verbindungen, in denen R, die angegebene Bedeutung hat, können durch eine von einem substituierten 2-Nitro-benzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehende Synthese erhalten werden.
Verbindungen, welche am Indolring-System einen 5-Substituenten haben, welcher ein Stickstoffatom an den homocyclischen Ring des Indols angegliedert hat, können generell auf der Basis einer 5-Nitroverbindung aufgebaut werden. Diese Nitrogruppe kann dann in den gewünschten 5-Substituenten umgewandelt werden.
Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung stattfinden, was davon abhängt, wie sich der gewünschte 5-Substituent bei der Acylierung möglich ist, dann muss die ¯berf hrung der Nitrogruppe in 5-Stellung in den gewünschten Substituenten nach der 1-Acylierung am 5-Nitroindol durchgeführt werden. Eine solche Umwandlung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Z. B. ergibt die Reduktion der 5-Nitrogruppe die 5-Aminogruppe.
Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhaliden führt ferner zu Mono-und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B.
1, 4-Dibrombutan) ist, wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidinring) gebildet,. Ahnlich wird bis (ss-Chloräthyl)-äther ein N-Morpholinring ergeben. Die Alkylierung kann auch simultan mit der Reduktion durchgeführt werden, so z. B. mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff. Zur Bildung der 5-Acylamido-Verbindungen kann die Acylierung Ïhnlich an den 5-Amino-oder an den 5-Nitro-verbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) durchgeführt werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten zur Bildung von 5-Ureido-Verbindungen umgesetzt werden. Falls die funkticnelle Gruppe die Nitrosierung stören könnte, z. B. eine Aminogruppe, so benützt man die Nitrogruppe, die nach Bildung der Säure in die Aminogruppe übergeführt wird.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können insbesondere folgende Verbindungen erhalten werden : a., (1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsÏure, a-(1-p-Chlorbenzoyl-2, 5Wdimethyl-3-indolyl)-essigsäure, α-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy
3-indolyl)-essigsäure, a-(1-p-Chlorbenzoyl-2-msethyl-5-methoxy-3-indoly1)- propionsäure, a- (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsÏure, α
-(1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsÏure, a- [l- (2, 4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl]-propionsäure, cy-[1- (2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]- essigsÏure, [1- (4'-Thiazolyl)-2-äthyl-5-methyl-3-indolyl]-propion- säure, N- [l- (2'-Furoyl)-2, 5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure, a- [l- (Nicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]- essigsäure, a-[1-(Naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]- essigsäure, a-[1-(4'-Thiazolyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]- propiortsäure, usw.
Beispiel
1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsÏure
Zu 1 g einer Suspension von 50% Natriumhydrid in 80 ml Benzol gibt man unter Rühren 4, 4 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid. Dann werden 20 ml Dimethylformamid zugesetzt und 20 Minuten später 2, 8 g Benzoylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert ; Smp. 215-218¯C. Das Rohprodukt wird zweimal aus Äthylacetat umkristalli- siert, Smp. 219-220 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Produktes in Athanol zeigt Maxima bei ? max. 2675 A, Et /, 406 und ? max. 3160 ¯, Et / , 188.
Diese sind charakteristisch für die chromophore N-Benzoylindolgruppe. Mikroanalyse, berechnet für CtsHieN. Og : C = 71, 24, H = 5, 03. Gefunden : C =71, 00, H= 5, 35.
Zu einer Lösung von 3, 2 g 1-Benzoyl-2-methyl5-methoxy-3-indolylacetamid in 50 ml Dimethoxy Ïthan, die 1 ml 12n Chlorwasserstoffsäure enthält, gibt man bei 0 C 0, 7 g Natriumnitrit unter Ruhren. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und der Nieder- schlag mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen- chloridlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Ansäuern der wässrigen L¯sung mit 2n Salzsäure fällt die gewünschte SÏure, die durch Umkristallisieren aus Benzol und ¯thylacetat-?Skellysolve B? gereinigt wird.
Wenn die Verbindungen 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-Phenoxybenzaylchlorid, p-Trifluoracetylben- zoyl-chlorid, p-N, N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3-Furoylchlorid, 1-Methylimidazol-5-carboxylsäurechlorid, 1, 3-Dimethyl-2, 3-dihydro-2-oxoimidazol- 4-carboxylsäurechlorid, 1-Methyl-benzimidazol-2-car- boxychlorid, 5-Fluor-2-thenoylchlorid, 3-Thenoylchlo- rid, 5-Nitro-2-furoylchlorid, 1-Methylindazol-3-carbo- xychlorid, 1-Methyl-6-nitroindazol-3-carboxychlorid, Oxazol-4-carboxychlorid, Benzoxazol-2-carboxychlo- rid, Thiazol-4-carboxychlorid, Thiazol-2-carboxychlorid,
2-Phenylthiazol-4-carboxychlorid, 2-Benzylmer captothiazol-4-carboxychlorid, p-Acetylbenzoylchlorid, N, N-Dimethyl-p-carboxamido-benzoylchlorid, p-Cyan- benzoylchlorid, p-Carbomethoxybenzoylchlorid, p-For mylbenzoylchlorid, p-Trifluormethylthiobenzoylchlorid, N, N-Dimethyl-p-sulfonamidobenzoylchlorid, p-Methyl- sulfinylbenzoylchlorid, p-Methylsulfonylbenzoylchlorid, p-Benzoylthiobenzoylchlorid, p-Mercaptobenzoylchlo- rid, p-Nitrobenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchlorid, p-Acetaminobenzoylchlorid, o-Fluor-p-chlorbenzoylchlorid, o-Methoxy-p-chlorbenzoylchlorid, o Hydroxy-p-chlorbenzoylchlorid oder 2, 4,
5-Trichlorbenzoylchlorid anstelle vom Benzoylchlorid verwendet werden, so erhält man die entsprechenden N-1-Aroylbzw. Heteroaroyl-indolylsäuren.