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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten oc- (3-Indolyl) -s ureamiden
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mit weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolringes, enthalten.
Solche Verbindungen sind zur Verabreichung zur Behebung und Linderung von Schmerzen und Entzündungen geeignet.
Diese Substanzen können als funktionell substituierte Indole angesehen werden. Alternativ und vorzugsweise werden sie als Amide von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren bezeichnet, die einen Aroyl- oder Heteroaroylrest in der 1-Stellung (d. h. am Stickstoffatom) des Indolkerns aufweisen.
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Wegen der erwähnten Empfindlichkeit der 1-Acylgruppe gegen Alkali können die freien Säuren nur schwer in Form ihrer Salze verwendet werden. Im Gegensatz hiezu sind die wasserlöslichen sekundären und tertiären Amide leicht herstellbar. In Anbetracht der stark verminderten therapeutischen Wirksamkeit der primären Amide ist die erhöhte Wirksamkeit der sekundären und tertiären Amide ausserordentlich überraschend, da die niedrige Wirksamkeit der primären Amide bei Fachkenntnissen von den sekundären und tertiären Amiden wegführt. Diese Vorteile treffen insbesondere für die sekundären und tertiären Amide zu, die von den komplizierten Aminstrukturen, wie beispielsweise Hydroxyalkylaminen, Polyhydroxyalkylaminen, Aminoalkylaminen, Dialkylaminoalkylaminen, heterocyclischen Verbindungen (z. B. Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin u. dgl. ) u. ähnl.
Verbindungen, abgeleitet sind.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren, durch einen Indolylrest substituierten aliphatischen Säureamide sind solche mit der Strukturformel I:
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worin R. i einen aromatischen Rest mit insbesondere weniger als drei kondensierten Ringen (Ar oder Het, worin Ar ein Aryl- oder substituierter Arylring ist und Het einen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt), R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere mit weniger als neun Kohlenstoff-
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atomen, bedeuten, R3 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl-, Halogenalkyl-, einen Aralkyl- oder einen niedrigen Alkenylrest bedeutet oder zusammen mit R'3 einen Teil einer Cyclopropylgruppe bildet,
R'3 ein Wasserstoffatom darstellt oder zusammen mit R3 einen Teil einer Cyclopropylgruppe bildet. R6 und R7 besitzen die nachstehend angegebenen Bedeutungen, R4 bedeutet einen Alkylrest, Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Dialkylamidocarboxyalkyl, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls alkoxy-oder halogensubstituierten Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, Alkoxyphenyl, Halogenphenyl, einen Aralkylrest, wie beispielsweise Benzyl, oder einen Cycloalkylrest, wie beispielsweise Cyclohexyl, und Rs kann ein Wasserstoffatom oder irgendeiner der gleichen Reste wie R4 sein ; zusätzlich können R4 und Rg zusammen einen Heteroring, wie beispielsweise Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin u. dgl., bilden.
Die Gruppe
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kann auch Teil von einem Aminozucker, wie beispielsweise D-Glycosamin, D-Galactosamin, andern Hexylaminen und Pentosaminen, deren 0-acylierten Derivaten und Glycosiden, sein.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind R6 und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Pseudohalogen-, wie beispielsweise CF3, CHF2 oder anderes Halogenalkyl, Acylamino-, Cyano-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-, Carboxy-, Carboalkoxy-, Halogenniedrigalkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, Nitro-, Amino-, niedrig-Alkylamino-, Di-niedrigalkylamino-, Cyano-, Aminomethyl-, niedrig-Alkylaminomethyl-, Di- (niedrig-alkyl)-aminomethyl-, Mercapto-, niedrig-Alkylthio-, Benzylthio-, Di- (niedrig-alkyl)-sul & namido- oder niedrig-Alkylsulfonamidoreste.
Ein kritisches Merkmal dieser Verbindungen ist das Vorhandensein eines in der N-1-Stellung des
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oder Heteroaroylrestes.Aroylsubstituenten sind Benzoyl- und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen auch einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise eine niedrige Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy, oder eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, beispielsweise Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.
Sie kann ferner ein Nitrorest, ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, oder eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt werden können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ferner kann dieser Substituent ein Mercaptorest oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, beispielsweise Benzyl-
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Trifluoracetylgruppen u. dgl. Acylgruppen, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten.
Zusätzlich umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in denen der Arylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält. Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niederen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. Bei den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-AroyIrest ein Benzoylrest, und der funktionelle Substituent befindet sich in p-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.
Alernativ kann die N-1-Gruppe ein Heteroacylsubstituent, insbesondere ein Heteroaroylsubstituent der Formel
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sein, worin Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, bedeutet. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.
Die in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren, von denen sich die erfindunggemäss erhältlichen Amide ableiten, sind vorzugsweise niedrige aliphatische Säuren, wie beispielsweise oe- (3- Indolyl) -derivate der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, ss-Halogenpropionsäure,
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Acrylsäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren. Diese Säuren werden gewöhnlich über ihre Ester oder ihre einfachen primären Amide hergestellt und dann erfindungsgemäss über das Säurehalogenid in die sekundären oder tertiären Amide übergeführt.
Die 2-Stellung des Indolrings (d. h. R2) kann unsubstituiert sein, doch ist in dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als neun Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedere Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind die zufriedenstellendsten, doch umfasst die Erfindung auch die Herstellung von 2-phenyl-und 2-benzylsubstituierten Indolen sowie Indolen, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest von der Art des Cyclohexyl aufweisen.
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für Verbindungen, die erfindungsgemäss erhältlich sind und nach der im folgenden erörterten Arbeitsweise hergestellt werden können :
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Die Ausgangsstoffe für die hier beschriebenen Amide von in oc-Stellung einen 1-Aroyl-oder 1-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren können entweder durch Acylierung eines primären Amids der in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säure mit den gewünschten Substituenten in der 2- und 5-Stellung des Ringes oder durch Acylierung der entsprechenden Säure oder eines Esters von dieser gewonnen werden. Vorzugsweise wird die Acylierung bei einem Ester- oder einem primären Amidderivat der niedrigen aliphatischen Säure vorgenommen.
Wird die Acylierung in Stellung 1 des Indolylkerns an einem Ester durchgeführt, so kann dieser unter geeigneten Reaktionsbedingungen in die freie Säure übergeführt werden, die dann erfindungsgemäss in das gewünschte
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normalerweise für die Verseifung eines Esters zur freien Säure angewendeten Bedingungen leicht hydrolysiert wird. Aus diesem Grunde muss bei Anwendung dieses Weges bei der Überführung der Ester der in oc-Stellung einen l-Aroyl- oder -Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren zu den entsprechenden freien Säuren vorsichtig vorgegangen werden. Es wurde gefunden, dass eine zweckmässige Methode zur Erzielung dieser Umwandlung die Acylierung des Benzylesters und die anschliessende hydrogenolytische Entfernung des Benzylrestes umfasst.
Alternativ können andere Ester, wie
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einer Arylsulfonsäure oder anderer Säuren, zugänglich sind, verwendet werden. Werden an Stelle eines Esters die primären Amide dieser Säuren hergestellt, so werden die freien Säuren durch Umsetzung dieser Amide mit einer stöchiometrischen Menge salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel gebildet.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem das von einer niedrigen aliphatischen Säure stammende α-(3-Indolyl)-säure-Ausgangsmaterial (entweder Ester oder primäres Amid) mit einem Alkalihydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, behandelt wird, um beispielsweise ein Natriumsalz zu bilden, und dieses Salz dann mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt gebracht wird. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Vorzugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten besonders zersetzung, empfindlich sind.
Eine alternative Methode zur Acylierung der l-Stellung besteht in der Verwendung eines phenolischen Esters der Acylierungssäure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters. Dieser letztere wird durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Alternativ kann auch das Anhydrid, das Azid oder ein thiophenolischer Ester der Acylierungssäure verwendet werden.
Unabhängig davon, welches spezielle Produkt verwendet wird, kann die Acylierung des von einer niedrigen aliphatischen Säure abgeleiteten ox- (3-Indolyl)-säure-Ausgangsmaterials durch Bildung eines Natriumsalzes des Materials mit Natriumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel und Zugabe des Nitrophenylesters erzielt werden.
Die Bildung der Amide wird erfindungsgemäss vorgenommen, indem das Säurehalogenid (z. B. das Chlorid) der acylierten aliphatischen Säure mit dem gewünschten Amin umgesetzt wird. Die in der l-Stellung acylierte Säure kann bequem durch Austausch mit einem anderen Säurehalogenid, beispielsweise einem Alkylchlorameisensäureester, in das Chlorid übergeführt werden.
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Zu den Aminen, die erfindungsgemäss zur Bildung der Amide verwendet werden können, gehören Alkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin u. dgl., und Dialkylamine, wie beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Methylbutylamin, Dibutylamin u. dgl. Die Hauptwirkung einer solchen Alkylsubstitution besteht darin, die schwache entzündungshemmende Wirksamkeit des einfachen primären Amids auf ein brauchbares Ausmass zu erhöhen. Es werden aber auch analgetische Eigenschaften entwickelt. Verwendbar sind auch hydroxylierte Alkylamine, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, Glucosamin, Glycosylamin, Glucosylamin u. dgl. Diese zeigen ebenfalls erhöhte entzündungshemmende Wirksamkeit sowie auch verstärkte analgetische Eigenschaften.
Die komplizierten Amine sind in höherem Masse erwünscht, da sie in ausgeprägter Weise noch viel stärker analgetisch als entzündungshemmend wirksam sind. Zu diesen gehören Amine wie beispielsweise Morpholin, N-Methylpiperazin, Piperazin, N-Phenylpiperazin, Piperidin, Benzylamin, Anilin, p-Äthoxyanilin, Cyclohexylamin, Pyrrolidin, N-Hydroxyäthylpiperazin, Carbobenzyloxymethylamin (aus welchem N-Carboxymethylamide gebildet werden), N, N-Dimethylcarboxamidomethylamin, N, N- Diäthylaminoäthylamin u. dgl. Die Erfindung umfasst zwar die Herstellung aller substituierten Amide allgemein, doch ist die bevorzugte Klasse aus den Aminen gebildet, die zumindest einen N-Substituenten besitzen, der komplizierter als eine einfache Alkylgruppe ist.
Die erhöhte Wasserlöslichkeit dieser substituierten Amide, insbesondere mit den komplizierteren Strukturen der bevorzugten Klasse, ermöglicht die Bildung von Lösungen für lokale Anwendung, einer Art der Verwendung dieser entzündungshemmenden Mittel, die mit den freien Säuren nur schwer erreichbar ist.
Die Amidverbindungen der in oc-Stellung einen 1-Aroyl-oder-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren der obigen Formel I besitzen hochgradige analgetische Wirksamkeit sowie gewisse entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie sind zur Verringerung von durch eine Entzündung oder eine andere Ursache hervorgerufenem Schmerz wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Grade. Ausserdem besitzen die erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen wertvollen Grad antipyretischer Wirksamkeit. Für diese verschiedenen Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis von der verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.
Die optimalen Mengen dieser erfindungsgemäss erhältlichen, in dieser Weise zu verwendenden Verbindungen hängt zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind, je nach der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten, Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 10 bis 2000 mg je Tag brauchbar. Die Verbindungen können auch lokal in wässeriger Lösung verabreicht werden.
Als Ausgangsmaterial bei der oben erörterten N-Acylierungsreaktion verwendbare, einen Indolylrest aufweisende aliphatische Säureverbindungen, die der Formel II
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entsprechen, worin R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen Hydrocarbonoxyrest mit weniger als neun Kohlenstoffatomen oder -NH2 darstellt, können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden.
Ist R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Aryl-oder Aralkylrest, so werden solche Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem ein geeignet substituiertes Phenylhydrazin (III) mit einer Verbindung der Formel IV unter Bildung eines Phenylhydrazon-Zwischenproduktes umgesetzt wird, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung V cyclisiert :
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In diesem Schema haben Rg, Rg und Y die oben angegebenen Bedeutungen und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest.
Die Reaktion wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Essigsäure, enthält, oder in wässeriger Mineralsäure, wie beispielsweise konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder anderen Lewis-Säuren, wie beispielsweise ZnCI2, BF3, SnCl4 u. dgl., durchgeführt. Die Säure dient als Katalysator bei den Kondensations-und Ringschlussreaktionen, die zu der Indolverbindung V führen. Ist die Verbindung IV ein Ester, so ist die Art des Esters nicht kritisch, doch wird vorzugsweise ein niedriger Alkylester, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylverbindung, verwendet.
Zur Vermeidung der Möglichkeit einer Umesterung ist der als Lösungsmittel-
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säuremethylester, zu verwenden. Ein Säureadditionssalz der Phenylhydrazinreaktionskomponente, beispielsweise das Hydrochlorid, ist normalerweise gegenüber der freien Base aus praktischen Gründen bevorzugt, von denen einer darin besteht, dass viele von diesen die Indolsynthese ergeben, ohne dass die Zugabe eines Katalysators erforderlich ist. Solche Salze und die Base sind anderweitig bei der Reaktion selbst äquivalent.
Die Bildung des primären Amids oder Esters der 1X- (3-indolyl) -substituierten aliphatischen Säure wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückflusskühlung für zumindest etwa 15 Minuten erzielt werden. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden. Man gewinnt die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch und reinigt sie nach Arbeitsweisen wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und bzw. oder Destillation. Da die Ester der Formel V niedrig schmelzende Festsubstanzen sind, werden sie zweckmässigerweise durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift.
Die als eines der Ausgangsmaterialien bei dieser Synthese verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das geeignet substituierte Anilin zu der Diazoverbindung zu diazotieren, diese letztere mit Stannochlorid zur Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin zu zersetzen.
Die Benzylester der einen in 1-Stellung unsubstituierten 3-Indolylrest aufweisenden Säuren können durch Bildung der freien, in x-Stellung einen in 1-Stellung unsubstituierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säure und Veresterung derselben mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel mit einem sauren Katalysator (Schwefelsäure, Arylsulfonsäure u. dgl. ) hergestellt werden. Alternativ wird das Benzylester-Zwischenprodukt direkt durch Verwendung des Benzylesters der geeigneten Laevulinsäure bei der ursprünglichen Synthese des Indolringes synthetisiert oder durch basenkatalysierte Umesterung aus andern Estern gebildet. Nach Acylierung des Indolstickstoffes dieser Benzylester-Zwischenprodukte kann die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse glatt entfernt werden, ein Verfahren, das die 1-Acylgruppe unbeeinflusst lässt.
Alternativ ist es möglich, zuerst ein Indol der Formel
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in der R2 und R5 die gleichen Bedeutungen besitzen, herzustellen und dann den Carbonsäurerest in die 3-Stellung einzuführen. Dies wird durch Behandlung des Indols der Formel VI unter Bedingungen der Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-Dialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins, anschliessende Umsetzung dieser letzteren Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niederen Alkanol und schliessliche Umsetzung mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erzielt.
Diese Methode der Einführung des aliphatischen Säurerestes in die 3-Stellung nach Bildung des Indolringes ist natürlich allgemein auf Verbindungen der oben angegebenen Struktur anwendbar, doch ist sie zur Gewinnung der entsprechenden Ausgangsprodukte für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen, für welche R2 einen andern Alkylrest als einen Methylrest bedeutet, beispielsweise der 2-Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allyl-u. dgl. Substanzen, besonders wertvoll. Die Verbindungen der Formel VI lassen sich leicht nach den in der Literatur angegebenen Verfahren herstellen. Verbindungen, für welche Rg Acyloxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder Hydrocarbonoxy bedeutet, werden nach der von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehenden Synthese hergestellt.
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Die Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolring einen 5-Substituenten aufweisen, der ein Stickstoffatom, gebunden an dem homocyclischen Ring des Indols, besitzt, basiert im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung. Diese wird in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung je nach dem Ausmass, zu welchem der gewünschte 5-Substituent diese Reaktionen stören kann, vorgenommen werden. Wenn eine solche Störung möglich ist, sollte die l-Acylierung mit dem 5-Nitroindol durchgeführt werden und der Nitrorest später in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden. Eine solche Umwandlung kann nach einer Reihe von Wegen durchgeführt werden. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen ergibt eine 5-Aminogruppe.
Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden liefert Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1, 4-Dibrombutan) ist, so wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidino) gebildet. In ähnlicher Weise ergibt bis- (ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung. Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. Die Acylierung kann in ähnlicher Weise bei den 5-Aminoverbindungen oder den 5-Nitroverbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) durchgeführt werden, um 5-Acylamidoverbindungen zu bilden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten unter Bildung von 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken : Beispiel 1 : I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetmorpholid.
0, 0077 Mol Chlorameisensäureisobutylester werden zu einer eisgekühlten, unter Stickstoff befindlichen Lösung von 0, 0075 Mol l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 0, 0075 Mol Triäthylamin in 40 ml wasserfreiem 1, 2-Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren in der Kälte wird das Gemisch filtriert und das I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetylchlorid enthaltende Filtrat wird sofort eisgekühlt und wieder unter eine Stickstoff atmosphäre gebracht.
0, 008 Mol Morpholin in 10 cm3 1, 2-Dimethoxyäthan werden dann zugegeben und das Gemisch wird in der Kälte über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Produkt mit einer kleinen Menge Lösungsmittel gespült. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man 1-p-Chlor-
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acetamid vom F 133 bis 134, 5 C.
Zur-ausserhalb der erfindungsgemässen Arbeitsweise liegenden-Umwandlung der zuletzt genannten Verbindung in N-Carboxymethyl-l-p-chiorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid kann man wie folgt verfahren : 0, 003 Mol N-Carbobenzyloxymethyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid werden in 25 ml wasserfreiem Methanol in Gegenwart von 1 g 5% iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2, 8 at reduziert. Das Gemisch wird filtriert und das Methanol im Vakuum entfernt. Man erhält ein Öl, das sich beim Verreiben mit Benzol verfestigt.
Durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Methanol-Petroläther-System erhält man N-Carboxymethyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolylacetamid vom F 152, 5 bis 154 C.
Beispiel 3 : Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle des
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Phenäthylamin, Dibenzylamin und D-Mannosamin. Die erhaltenen Produkte sind die entsprechenden Amide der I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure an Stelle der 5-Methoxyverbindung bei der obigen Arbeitsweise die entsprechenden Amide der obigen Amine (z. B. 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-fluor-3-indolylacetamorpholid vom F 168 bis 170 C).
Beispiel 4 : Man arbeitet nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle der dort verwendeten l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure eine äquivalente Menge von andern (x-l-Acyl-3-indolylessigsäuren, deren Herstellung nachstehend beschrieben ist ; man erhält so die entsprechenden Morpholide. In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung der andern in den Beispielen 2 und 3 verwendeten Amine die entsprechenden Amide dieser Säuren.
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Beispiele für die Gewinnung von 1X- (3-lndolyl) -carbonsäuren, die beim erfindungsgemässen Verfahren in Form ihrer Säurehalogenide eingesetzt werden können :
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Es findet eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Ammoniumchlorid statt. Der Reaktionskolben wird von dem Dampfbad entfernt und das Gemisch unter gelindem Rückfluss kochen gelassen, bis die anfängliche Reaktion nachlässt. Das Gemisch wird wieder auf einem Dampfbad unter Rückflusskühlung 30 Minuten erhitzt und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und zu einem dunkelbraunen Sirup eingedampft, der durch Chromatographieren an etwa 0, 45 kg mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57 mm unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Petroläther (Volumsverhältnisse 1 : 9 bis 1 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Der so erhaltene hellgelbe Sirup wird in einer
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wird der Schmelzpunkt nicht verändert.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C15H19O3N.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 36%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 60%. <SEP>
<tb>
Verwendet man bei der obigen Reaktion an Stelle des Athylesters den Methyl-, Propyl-, Isopropyloder Benzylester der < x-Methyllaevulinsäure, so erhält man α-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propion- säuremethylester, α-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäurepropylester, α-(2-Methyl-5-methoxy- 3-indolyl)-propionsäureisopropylester bzw. < x- (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester. Verwendet man einen Ester der Laevulinsäure als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren, so erhält
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hören der anfänglich exothermen Reaktion wird das Gemisch etwa eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt und dann im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. 400 ml Wasser werden zugegeben und die wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösungen und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeeingt und an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd (0, 45 kg Aluminiumoxyd in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 57 mm) chromatographiert.
Das Material wird mit Äther-Petroläther (Vol.-Verhältnisse 9 : 1 bis 1 : 1) eluiert und in einer Kurzwegdestillationsapparatur destilliert. Der α-(2,5-Dimethyl-3-indolyl)-propionsäureäthylester destilliert bei 150-170 C (Badtemperatur)/l mm und krist. beim Verreiben mit Petroläther ; F = 88-88, 5 C.
Verwendet man einen niedrigen Laevulinsäurealkylester oder Laevulinsäurebenzylester an Stelle von
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(2, 5-Dimethyl-3-indolyl)-essigsäure. c) (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäurebenzylester.
Eine Lösung von 15 g (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester und 0, 2 g Natrium in 60 ml Benzylalkohol wird langsam während 4, 5 Stunden durch eine Vigreux-Kolonne fraktioniert, um Methanol zu entfernen. Dann wird überschüssiger Benzylalkohol durch Destillation bei 60 0 C (2, 5 mm) entfernt, was einen Rückstand von 18, 6 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung ergibt. d) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester. dl) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureanhydrid.
10 g (0, 049 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Lösung von 22 g (0, 10 Mol) 2-Methyl-5methoxy-3-indolylessigsäure in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden stehen gelassen. Der ausgefallene Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat
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25 ml tert.-Butylalkohol und 0, 3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu dem gemäss di erhaltenen Anhydrid zugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und überschüssiger Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, einge dampft und mehrere Male mit Petroläther (Siedebereich 60-68 C) zur vollständigen Entfernung von Alkohol gespült.
Der zurückbleibende ölige Ester (18 g, 93%) wird ohne Reinigung verwendet.
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e) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-oc-propionsäure-tert.-butylester. el) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-oc-propionsäureanhydrid.
9 g (0, 044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in einer Lösung von 21 g (0, 09 Mol) 2-Methyl-5- methoxy-3-indolyl-x-propionsäure und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden stehen gelassen. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im
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Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und überschüssiger Alkohol im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird in Äther gelöst und mehrere Male mit gesättigtem Bicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und mehrere Male mit Petroläther (Siedebereich 60-68 C) gespült, um den Alkohol vollständig zu entfernen. Der zurückbleibende ölige Ester (14 g) wird ohne Reinigung für die nachfolgende 1-Acylierung verwendet. f) (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
Eine Lösung von 40 g Laevulinsäure in 300 ml heissem Wasser wird zu einer Lösung von 65 g p-Nitrophenylhydrazinhydrochlorid in 700 ml heissem Wasser unter Rühren zugegeben. Nach etwa einer halben Stunde wird das Hydrazonderivat in einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 1100 C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 84 g ; F = 175-179 C.
42 g des obigen Hydrazons werden zu einer Lösung von 120 g geschmolzenem Zinkchlorid in 100 ml absolutem Äthanol gegeben und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in verdünnte Salzsäure unter Rühren gegossen und das abgeschiedene unlösliche schmierige Material wird mit heissem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, der wieder in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird mit 10%igem Natriumcarbonat mehrere Male extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Lösung erhält man ein Rohprodukt, das aus Chloroform umkristallisiert wird und so (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäure vom F 238 C liefert.
Die obige Säure wird mit einem Gemisch von 3 g Schwefelsäure und 40 ml Methanol bei der Rückflusstemperatur sechs Stunden behandelt. Der Methylester wird in Form eines gelben kristallinen Produktes vom F = 132-140 C nach Umkristallisieren aus Benzol erhalten.
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<tb> (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl) <SEP> -propionsäuremethylesterMikroanalyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66. <SEP> 03% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 47% <SEP> N <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 84%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 96% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 29% <SEP> N <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 56%. <SEP>
<tb>
h) [2-Methyl-5- (I'-pyrrolidino) -3-indolyl]-essigs uremethylester.
In einen 125 ml-Kolben werden 80 ml Äthanol eingebracht. Hiezu werden 1, 0 g (2-Methyl-5-amino- 3-indolyl)-essigsäuremethylester, 0, 99 g 1, 4-Dibrombutan und 0, 975 g wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wird bei Rückflusstemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Diese Lösung wird dann zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird an 6 g Silikagel absorbiert. Dann wird das Produkt an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel (Volumen je Volumen) Äther-Petroläther im Volumsverhältnis 3 : 1 bis zu reinem Äther verwendet wird. Das eluierte Material wird vereinigt und aus Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-68'C) kristallisiert ; F = 117 bis 118 C.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 29%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 70, <SEP> 77% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 00%. <SEP>
<tb>
Wird Athylendibromid an Stelle von Dibrombutan verwendet, so erhält man als Produkt die 5- (1Azacyclopropyl)-indolylverbindung. i) (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl) -essigsäurebenzylester.
In einen trockenen 250 ml-Kolben werden 80 ml trockenes Benzol und 20 ml Benzylalkohol eingebracht.
Hiezu werden 3, 0 g 2-Methyl-5-nitro-3-indolylessigsäure und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Diese Aufschlämmung (die beim Erhitzen klar wird) wird unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird in einem Stark-Dean-Rohr gesammelt. Die Reaktion wird abgebrochen, wenn das Destillat klar ist (nach etwa 2 Stunden). Der überschüssige Benzylalkohol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol gelöst, mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird an 15 g mit Säure ge-
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waschenem Aluminiumoxyd absorbiert und über 75 g mit Säure gewaschenen Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Produkt wird mit Äther-Benzol (Vol.-Verhältnis l : l bis 3 : 1) eluiert.
Das Eluat wird eingedampft und das vereinigte Produkt wird aus Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-680 C) kristallisiert ; F. = 147-148 C.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 64%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 66, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> =4, <SEP> 77% <SEP> N=8, <SEP> 52%. <SEP>
<tb>
j) 2-Methyl-5-cyano-3-indolylessigsäuremethylester.
Eine Lösung von 0, 1 Mol p-Cyanophenylhydrazin und 0, 1 Mol Laevulinsäure in 200 ml konz. Salzsäure wird 20 min bei 90 C erhitzt und dann mit 400 ml Eiswasser verdünnt. Das abgeschiedene Rohprodukt wird mit Äther extrahiert und an einer Silicagelsäule chromatographiert. Man erhält so 2-Methyl- 5-cyano-3-indolylessigsäure unter Verwendung von Gemischen aus Äther und Petroläther mit Volumsanteilen Äther von 20 bis 50% als Eluierungsmittel.
Der Methylester wird durch Behandlung mit Diazomethan in Äther bis zur bleibenden gelben Farbe des Diazomethans und Eindampfen des Gemisches hergestellt. k) (2-Phenyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
Ein Gemisch von 0, 145 Mol wasserfreiem Natriumacetat und 0, 183 Mol p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid in 150 ml Methanol wird unter Stickstoff i Stunde gerührt. 0, 142 Mol 3-Benzoyl-propionsäure in 80 ml Methanol werden zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. 0, 50 Mol wasserfreier Chlorwasserstoff in 125 ml Methanol werden innerhalb 20 min zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Benzol aufgenommen, mit 150 ml 2, 5n-Salzsäure, dann mit 150 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und schliesslich mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen der Benzollösung und Chromatographie des Rohprodukts an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (20-50 Vol.-% Äther) als Eluierungsmittel erhält man (2-Phenyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester vom F. = 120-120, 50 C.
Der obige Ester liefert bei der Behandlung nach der Arbeitsweise gemäss B b) an Stelle des entsprechenden 2-Methylindols (l-p-Chlorbenzoyl-2-phenyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethyIester.
B. Herstellung von 1-substituierten oc- (3-Indolyl) -carbonsäureestern. a) K- (l-p-Methylthio-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäureäthylester.
Eine Suspension von 2, 3 g (0, 046 Mol) 50%igem Natriumhydrid-Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid wird 20 min unter Stickstoff und unter Eiskühlung gerührt. Dann werden 8, 64 g (0, 035 Mol) oc- (2-Methyl- -5-methoxy-3-indolyl)-propionsäureäthylester zugegeben; das Gemisch wird 20 min gerührt. 8, 6 g (0, 046 Mol) p-Methylthio-benzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid werden tropfenweise innerhalb 30 min zugesetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad 5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird es in eine Mischung von 500 ml Äther, 5 ml Essigsäure und 11 Eiswasser gegossen. Die organischen Produkte werden dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit einer grossen Menge Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wird filtriert und fast zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird auf eine Säule von 300 g Aluminiumoxyd gebracht. Der α-(1-p-Methylthio-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäureäthylester wird mit 10% Äther in Petroläther eluiert. Er wird in Form eines gelben Öls durch Einengen des Eluats zur Trockne erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Methylthio-benzoylchlorid wird durch l-stündiges Erhitzen eines Gemisches von 27 g (0, 15 Mol) p-Methylthio-benzoesäure und 21, 4 g (0, 18 Mol) Thionylchlorid auf einem Dampfbad erhalten. Etwa 20 ml Benzol werden dann zugegeben und abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird zentrifugiert und mit Petroläther verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich das Säurechlorid ab ; F = 40-44 C.
Verwendet man als Ausgangsmaterial bei obiger Verfahrensweise (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)essigsäuremethylester, so erhält man (l-p-Methylthio-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure- methylester. b) α-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ssigsäuremethylester.
Zu 3, 9 g (0, 078 Mol) 51% igem Natriumhydrid-Mineralöl, das in 150 ml destilliertem Dimethylformamid suspendiert ist, gibt man in einem 11-Dreihalskolben unter Rühren bei 00 C 9, 5 g (0, 040 Mol) (2-Methyl- 5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester in 150 ml Dimethylformamid zu. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann werden 9, 1 g (0, 052 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei 0 C gerührt und dann 12 Stunden in der Kälte stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend filtriert und die Festbestandteile werden mit Äther gewaschen.
Der Äther wird zu dem Filtrat zugegeben, das dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats werden etwa 75 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd zu der ätherischen Lösung zugegeben und dieses Gemisch wird zur Trockne eingeengt.
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Diese letzteren Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man praktisch reinen α-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-essigsäuremethylester vom F. = 99-100 C.
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man die oben angegebenepropionsäureäthylester und 1,2 g (0,025 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl (50%igue Dispersion) wird in einem Eisbad unter Stickstoff l Stunde gerührt.
Eine Lösung von 4, 0 g (0, 02 Mol) 2-Methyl-4-methylthio-benzoylchlorid (hergestellt aus der Säure, F. = 159-162 C, und Thionylchlorid) und 25 ml Dimethylformamid wird dann während 0, 5 Stunden zugegeben und das Rühren wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird in 350 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert ; die Äther- lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Petroläther (Siedebereich 60-70 C) gelöst und an 253 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Der oc- [l- (o-Methylp-methylthio-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäureäthylester wird mit 15% Äther in Petroläther eluiert und in Form eines Öls isoliert.
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= 5, 77methylformamid wird eine Suspension von 1, 2 g einer 51% igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineral- öl in 40 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 2, 88 ml Benzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt, um eine milde exotherme Reaktion unter Ausfällung von Natriumchlorid in Gang zu setzen. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wird auf etwa 200 g Eis gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Filtrieren wird die Lösung zu einem Sirup eingedampft und an einer Säule von 100 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Gemischen von Benzol- Petr0läther (Volunnverhältnisse 2 : 1 bis 3 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Es werden insgesamt 1, 06 g α-(1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäureäthylester in Form eines dicken gelben Öls erhalten. Das Infrarotspektrum zeigt keine N-H-Absorption in der Nähe des 2, 8-3 ! 1--Bereiches,
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8benzoylchlorid in 50 ml Dimethylformamid langsam innerhalb 40 min zugesetzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Anschliessend wird es in ein Gemisch von Äther, Essigsäure und Wasser wie unter B a) beschrieben gegossen.
Nach der Aufarbeitung unter Verwendung einer 200 g Aluminiumoxydsäule für die Chromatographiestufe und Eluierung mit einem Gemisch von
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(l : l)hydrid-Minsralöl-Em. ulsion in 260 ml Dimethylformamid nach der Arbeitsweise gemäss B a) zugegeben. Dieses Gemisch wird wie unter B a) mit 7, 7 ml p-Chlorbenzoylchlorid behandelt und das Reaktionsgemisch wird nach der oben beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung einer Chromatographiesäule von 340 g Aluminiumoxyd und Eluierung mit 20-30% Äther in Petroläther aufgearbeitet. Aus diesen Eluaten erhält man den (1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäurebenzylester vom F. = 91-92 C.
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(2-M : thyl-5-m ? thoxy-3-indolyl)-propionsäureäthylesterFührt man die obige Arbeitsweise durch Reaktion des Natriumsalzes von α-(2-Methyl-5-methoxy-3- indolyl)-propionsäuremethylester mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid durch, so erhält man oc- (l-p-Trifluormethylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -propionsäuremethylester. h) Die entsprechenden N-1-Aroyl-oder-Heteroaroylderivate von α-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)- propionsäurebenzylester und (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäurebenzylester erhält man, indem
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man nach der Arbeitsweise gemäss B b) äquimolare Mengen der Natriumsalze dieser Eester und eine der folgenden Verbindungen umsetzt ;
3, 4, 5- Trimethoxybenzoylchlorid, p- Phenoxybenzoylchlorid, p- Trifluor-
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N, N - Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3- Furoylchlorid, 1- Methylimidazol-5-car-60-68 C) gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt, von etwas schmierigem Material abdekantiert, mit Aktivkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und kristallisieren gelassen. Das so erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält so 4, 5 g analysenreines Material vom F. 103 bis 104 C. j) l-p-Methylthio-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-K-propionsäure-tert.-butylester.
Eine Lösung von 20 g (0, 69 Mol) des gemäss A e2) erhaltenen Esters in 450 ml trockenem Dimethylformamid wird auf 4 C in einem Eisbad abgekühlt, und 5, 2 g [0, 10 Mol) (50%ige Suspension) Natriumhydrid werden in Anteilen zugegeben. Nach 10minütigem Rühren des Gemisches werden 17 g (0, 091 Mol) p-Methylthio-benzoylchlorid (F. = 51 0 C) in Anteilen während 10 min zugegeben und das Gemisch wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur ohne Erneuerung des Eisbades gerührt. Man giesst dann das Gemisch in 1 1 5%ige Essigsäure, extrahiert mit Äther, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat und gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft im Vakuum zu einem Rückstand (33 g) ein.
Dieser Rückstand wird in Äther gelöst, mit 100 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd vermischt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird oben auf eine Säule von 300 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd in Petroläther (Siedebereich 60-68 C) aufgebracht. Nach Waschen mit Petroläther (Siedebereich 60-68 C) wird das Produkt mit 5% Äther-Petroläther
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in 270 ml Dimethylformamid werden 7, 0 g (0, 14 Mol) von 51% Natriumhydrid in Mineralöl unter Stickstoff in kleinen Anteilen unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach 15 min werden 17, 5 g (0, 10 Mol) p-Chlor-benzoy1chlorid tropfenweise zugesetzt, wobei sich ein weisser Niederschlag fast augenblicklich abscheidet.
Das Gemisch wird bei 0 C 2 Stunden gerührt und dann im Kälteraum über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Morgen wird das Gemisch abfiltriert und mit Äther verdünnt. Die Hälfte der Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, der an 400 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Nach Eluierung von Mineralöl und Verunreinigungsspuren mit Petroläther und 5% Äther in Petroläther wird das gewünschte Produkt durch Eluierung mit 10% Äther in Petroläther in Form eines gelben Öls erhalten. Die andere Hälfte wird in gleicher Weise behandelt.
1) (1-Isonicotinyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
11) In einen 500 ml-Rundkolben (alle Vorrichtungen sind flammgetrocknet) werden 13, 9 g p-Nitrophenol und 12, 3 g Isonicotinsäure in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran eingebracht. Durch einen Tropftrichter werden innerhalb 30 min 20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben.
Man lässt die Reaktion über Nacht unter Rühren ablaufen. Der während der Reaktion gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Die Festsubstanz wird in Benzol aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das feste p-Nitrophenylisonicotinat wird dann aus Benzol umkristallisiert ; F. = 126-1270 C.
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ester eingebracht. Hiezu werden 2, 5 g eines 50%igen Natriumhydrid-Mineralöl-Gemisches zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren des Gemisches wird innerhalb 15 min eine Lösung von 11 g p-Nitrophenylisonicotinat in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C unter Stickstoff und anschliessend unter Stickstoff bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Eiswasser-Äther-Lösung, die einige ml Essigsäure enthält, gegossen und die Schichten werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen und die Ätherextrakte werden vereinigt. Zu den Ätherschichten wird eine gesättigte Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in trockenem Äther zugegeben. Der Äther wird abdekantiert, wobei ein dickes Öl zurückbleibt.
Das Öl wird mit Äther gewaschen, wonach wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben wird. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird aus trockenem Äther kristallisiert ; F. = 114-1150 C.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 67, <SEP> 45% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 28%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 67, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 50% <SEP> N= <SEP> 8, <SEP> 14%. <SEP>
<tb>
m) [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- (l-pyrrohdmo)-3-mdolyl]-essigsäuremethylester.
In einen trockenen 125 ml-Kolben werden 1, 2 g [2-Methyl-5- (l'-pyrrolidino)-3-indolyl]-essigsäure- methylester in 60 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf 0 C abgekühlten Lösung werden 0, 23 g einer 50%igen Natriumhydridaufschlämmung in Mineralöl zugegeben. Dieses Gemisch wird30mingerührt. DannwirdeineLösungvon0,8gp-Chlorbenzoylchlorid,verdünntmit5mltrockenem Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Els-Wasser-Äther-Mischung, die einige ml Essigsäure enthält, gegeben.
Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherschichten werden einmal mit Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Produkt wird an 10 g Silicagel absorbiert und mit 60 g Silicagel chromatographiert. Das Produkt wird unter Verwendung von Äther-Petroläther (Vol.-Verhältnis l : 3 bis 1 : 1) gesammelt. Das vereinigte Material wird aus Äther kristallisiert ; F. = 62-64'C. n) (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
In einen trockenen 250 ml-Kolben werden 3, 9 g (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäuremethylester in 125 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf 00 C abgekühlten Lösung werden 0, 8 g 50% iges Natriumhydrid-Mineralöl gegeben. Dann wird 30 mi nunter Stickstoff gerührt. Anschliessend werden tropfenweise 2, 75 g p-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid innerhalb 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 0 C unter Stickstoff und dann über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird es in eine Eiswasser-Benzol-Lösung, die einige ml Essigsäure enthält, gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Benzol gewaschen.
Die vereinigten Benzolschichten werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird aus Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-680 C) kristallisiert ; F. = 170-171 0 C.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 59, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 24%. <SEP>
<tb>
Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 39%. <SEP>
<tb>
Der entsprechende Propionsäureester wird hergestellt, indem eine äquivalente Menge des gemäss B 1) hergestellten entsprechenden oc- (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionsäuremethylesters als Ausgangsmaterial verwendet wird.
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Zu einer Lösung von 0, 387 g α-(1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäuremethylester in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan werden 1, 5 ml Eisessig und 0, 5 ml einer 37%igen wässerigen Formaldehydlösung zugegeben. Dieses Gemisch wird mit Raneynickel bei 2, 8 at (40 psi) und Zimmertemperatur reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff reagiert hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 65, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 50% <SEP> N= <SEP> 7, <SEP> 28%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 65, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 91% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 46%. <SEP>
<tb>
p) (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-acetamino-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
Zu 0, 388 g (1-p-CWorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) -essigsäuremethylester in 30 ml wasserfreiem Äthylacetat werden 0, 306 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird mit Raneynickel bei Zimmertemperatur und 2, 8 at (40 psi) reduziert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert 1st, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und in ein Eiswasser-Äther-Gemisch gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonat
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und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird aus Benzol und Äther kristallisiert ; F. = 176-177 C.
Mikroanalyse :
EMI13.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 63, <SEP> 25% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 02%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 63, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 89%. <SEP>
<tb>
q) (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäurebenzylester.
In einen trockenen 125 ml-Kolben werden 3, 0 g (2-Methyl-5-nitro-3-indolyl)-essigsäurebenzylester in 60 ml trockenem Dimethylformamid eingebracht. Zu dieser auf 0 C abgekühlten, unter einer Stickstoff- atmosphäre befindlichen Lösung werden 0, 475 g 50% Natriumhydrid-Mineralöl zugegeben. Das Reak- tionsgemisch wird 30 min gerührt. Dann werden 1, 65 g p-Chlorbenzoylchlorid in 10 ml trockenem Di- nethylformamid tropfenweise innerhalb 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre und dann bei Zimmertemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt.
Dann wird es in ein Eiswasser-Benzol-Gemisch gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird aus Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-680 C) kristallisiert ; F. = 166 bis 1670 C.
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<tb>
<tb>
Mikroanalyse <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 64, <SEP> 86% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 05% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 64, <SEP> 78% <SEP> H <SEP> =4, <SEP> 22% <SEP> N=5, <SEP> 91% <SEP>
<tb>
r) < x- (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-ammo-3-mdolyl)-propionsauremethylester.
0, 025 Mol ox- (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl)-propionsäuremethylester werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 120 mg 10%igem Palladiumkohle-Katalysator bei 2, 8 at bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem 0, 075 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Hydrierung abgebrochen und die
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Methyljodid zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Durch Eindampfen der Ätherlösung und Chromatographie des zurückbleibenden Öls an einer Aluminiumoxydsäule unter Verwendung von 15 bis 25 Vol.-% Äther in Petroläther als Eluierungsmittel erhält man [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- (N-methylacetamido) -3-
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(ss-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-essigsäuremethylester.piperazinyl)-3-indolyl]-essigsäuremethylester. v) [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(4'-morpholinyl)-3-indolyl]essigsäuremethylester.
Eine Lösung von 0, 1 Mol Tosylchlorid in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 1 Mol α-[1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amino-3-indolyl]-essigsäure- methylester und 0, 3 Mol Pyridin in 300 m1 Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft.
Die Chromatographie des Sirups an einer Aluminiumoxyd-
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(4'-morpholinyl)-3-indolyl]-essigsäuremethylester.Katalysators und Eindampfen des Reaktionsgemisches (1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-aminomethyl-3indolyl)-essigsäuremethylester, der aus wässerigem Äthanol umkristallisiert werden kann.
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y) (1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-3-indolyl)-essigsäuremethylester.
Man behandelt das obige < x-Aminoäthylindol mit 2 Mol Methyljodid und erhält so das 5-Dimethylaminomethylderivat.
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zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird in Benzol aufgeschlämmt und auf eine 200 g Säule von aktiviertem Aluminiumoxyd aufgebracht. Der α-(2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acrylsäureäthylester wird
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durch Verdampfen entfernt.
Dann verfährt man nach der Arbeitsweise gemäss B 12) unter Verwendung von p-Nitrophenylbenzoat in äquivalenten Mengen an Stelle des p-Nitrophenylisonicotinats und erhält so (Z- (I-Benzoyl-2-methyl-5-
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wird das Reakdonsgemisch filtriert, das Filtrat wird zu Eiswasser gegeben und das Ganze wird dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Sirup wird auf eine 60 g Aluminiumoxydsäule in Form einer Aufschlämmung in Benzol gegossen. a- (I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl)-cyclopropylcarbonsäureäthylester wird aus der Säule durch Eluierung mit 60% Äther-Petrol- äther gewonnen.
Zb) Die entsprechenden N-1-Aroyl-oder-Heteroaroyiderivate von a- (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl) - propionsäurebenzylester, (2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäurebenzylester und (2-Methyl-5-nitro- 3-indolyl)-essigsäurebenzylester werden durch Umsetzung äquivalenter Mengen, dieser Ester nach der Arbeitsweise gemäss B 12) mit den p-Nitrophenylestern der folgenden Säuren erhalten, wobei die p-Nitrophenylester aus den Säuren nach der Arbeitsweise gemäss B 11) unter Verwendung von jeweils der äquivalenten Menge der gewählten Säure an Stelle der gemäss B 11) verwendeten Isonicotinsäure erhalten wurden :
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weise gemäss C a) oder B k), wie im nachfolgenden angegeben, übergeführt.
Wird die Arbeitsweise gemäss C d) angewendet, so erfolgt die l-Acylierung nach der Arbeitsweise gemäss B k). Die bei diesen Versuchen
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: (l-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essig-zoyloxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester vom F. 116-118 C, (1-p-Hydroxy- benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyi)-essigsäuremethyiester vom F.
155-158 C (hergestellt aus der
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p-Benzyloxybenzoylverbindung durch katalytische Hydrierung über Palladium), (l-o-Benzyloxybenzoyl-2- methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester (nicht isoliert, zur Herstellung der nächsten Verbindung durch katalytische Hydrierung über Palladium verwendet), (1-0-Hydroxybenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-essigsäuremethylester (Öl), (l-o-Fluorbenzoyl-2-methyI-5-methoxy-3-indolyl)-essig-
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C. Herstellung von 1-substituierten α-(3-Indolyl)-carbonsäuren. a) (l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure.
1, 5 g (I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -essigsäurebenzylester werden zu 20 ml Äthylacetat, das einen Tropfen Essigsäure enthält, zugegeben und katalytisch bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladiumkohle-Katalysator reduziert. Nach beendeter Reduktion wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man (l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure vom F. 172-173 C erhält. Alternativ kann der bei der Entfernung des Reaktionslösungsmittels erhaltene Rückstand durch Auflösen in Chloroform und Ausfüllen durch Zugabe von Petroläther zu der Chloroformlösung gereinigt werden.
Jedes der Produkte, wie sie gemäss den unter B a) bis B h) sowie B 1) bis B zc) angegebenen Verfahrensweisen erhalten werden, ergibt bei einer Behandlung entsprechend der vorstehenden Arbeitsweise die entsprechende freie Säure. b) l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
Ein Gemisch von 1 g I-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert. -butylester und 0, 1 g eines gepulverten porösen Tontellers wird in einem Ölbad bei 210 C unter mechanischem Rühren unter Stickstoffatmosphäre etwa 2 Stunden erhitzt. Während dieser Zeitspanne tritt keine Vertiefung der Farbe (blassgelb) auf. Nach Abkühlen unter Stickstoff wird das Produkt in Benzol und Äther gelöst, filtriert und mit Bicarbonat extrahiert. Die wässerige Lösung wird zur Entfernung des Äthers abgesaugt, mit Essigsäure neutralisiert und dann mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert.
Das Rohprodukt (0, 4 g ; 47%) wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 650 C getrocknet ; F. = 151 0 C. c) 1-p-Methylthio-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-α-propionsäure.
Die Pyrolyse des gemäss B j) erhaltenen tert.-Butylesters wird in der gleichen Weise wie bei 1-p-Chlor- benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester (unter C b) durchgeführt. Das Produkt wird aus wässerigem Äthanol oder Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-68 C) umkristallisiert; F = 175-1760 C. d) l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-oc-propionsäure.
1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-α-propionsäure-tert.-butylester (erhalten gemäss B k)
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in Äther gelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Der Bicarbonatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die Ausfällung wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert.
Man erhält so die gewüschte Säure vom F. = 87-88 C.
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Setzt man bei den obigen Arbeitsweisen p-Propoxy-und p-Butoxyphenylhydrazin ein, so erhält man die entsprechend 5-substituierten Indolylsäuren.
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tierung des entsprechenden p-substituierten Anilins und Reduktion der Diazoverbindung erhältlich ist) und acyliert den erhaltenen Indolylester nach der Arbeitsweise gemäss B b) und behandelt weiter nach der Arbeitsweise gemäss C a), so erhält man die entsprechenden 5-substituierten Indolylester und-säuren.
Verfährt man nach der Arbeitsweise gemäss A a), B b) und C a), geht jedoch von Phenylhydrazin aus, so erhält man die entsprechenden 5-unsubstituierten Indolylester und-säuren. g) l-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure.
Zu einer Suspension von 1, 0 g 50% igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol werden 4, 4 g 2-Methyl-5- methoxy-3-indolylacetamid unter Rühren zugegeben. Dann werden 20 ml Dimethylformamid und anschliessend 20 min später 2, 8 g Benzoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Die Ausfällung wird auf einem Filter gesammelt ; F. = 215-218 C. Das Rohprodukt wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert ; F. = 219-220 C.
Das UV-Absorptionsspektrum in Äthanol des erhaltenen I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl- acetamids zeigt Maxima bei Xmax. = 2675 A, El % 406 und Amax. = 3160 A, El % 188. Dies ist für N-Benzoylindoi-Chromophor charakteristisch.
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<tb>
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Mikroanalyse <SEP> : <SEP> LieHigN <SEP> Og <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 71, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 03%. <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 71, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> =5, <SEP> 35%. <SEP>
<tb>
Zu einer Lösung von 3, 2 g I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid in 50 ml Dimethoxy- äthan mit einem Gehalt von 1 ml 12n-Salzsäure von 0 C werden 0, 7 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und die Ausfällung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Lösung mit 2n-Salzsäure fällt die gewünschte Säure aus, die durch Umkristallisation aus Benzol und aus Äthylacetat-Petroläther (Siedebereich 60-68 C) gereinigt wird. h) Man verfährt nach der Arbeitsweise gemäss A a), verwendet jedoch eine äquivalente Menge von jedem
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Wird der erhaltene Indolylsäureester nach der Arbeitsweise gemäss B c) acyliert, so werden die entsprechenden l-Chlorbenzoylindolylsäureester erhalten. Diese Ester ergeben nach Behandlung gemäss C a) die entsprechenden Säuren. i) l-p-Chlorbenzoyl-2-benzyl-3-indolylessigsäure.
Die Methode von Stoll und Mitarbeiter [Helv. Chim. Acta 38, S. 1452 (1955)] wird bei 2-Benzylindol zur Herstellung der 2-Benzyl-3-indolylessigsäure angewendet. Zu einer Lösung von 0, 1 Mol dieser Säure in 200 ml Tetrahydrofuran werden 0, 049 Mol Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, entfernt dann den ausgefallenen Harnstoff durch Filtrieren und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand (rohes Anhydrid der Säure) wird mit Petrol- äther gespült und als solcher in der nächsten Stufe verwendet.
25 ml tert.-Butylalkohol und 3 g geschmolzenes Zinkchlorid werden zu dem rohen Anhydrid gegeben und der überschüssige Alkohol wird im Vakuum entfernt, nachdem das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt ist. Der Rückstand wird in Äther gelöst, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und eingedampft und der Rückstand wird mit Petroläther gespült, um den Alkohol vollständig zu entfernen. Der zurückbleibede tert.-Butylester wird ohne Reinigung verwendet.
Eine Lösung von 20, 9 g des obigen Esters in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf 4 C abgekühlt und 4, 9 g Natriumhydrid werden in Form einer 50%igen Suspension in Tetrahydrofuran in kleinen Anteilen zugegeben. Nach 15 min gibt man 15 g p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise innerhalb 10 min zu.
Man rührt das Gemisch 9 Stunden, während man es auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Dann wird es in 115%ige Essigsäure gegossen und mit einem Äther-Benzol-Gemisch tel: 1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und wässeriger und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt wird an 630 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung eines Gemisches von Äther-Petroläther (10-50 Vol.-% Äther) als Eluierungsmittel chromatographien.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des so hergestellten l-p-Chlorbenzoyl-2-benzyl-3-indolylessigsäure-tert.- butylesters und 1 Teil porösem Tonteller wird auf 210 C mittels eines äusseren Ölbades unter Stickstoff 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff abgekühlt und das Produkt in Benzol und Äther (l : l) gelöst. Die Lösung wird mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert. Der Extrakt wird vermindertem Druck ausgesetzt, um Äther zu entfernen und dann mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert.
Die rohe l-p-Chlorbenzoyl-2-benzyl-3-indolylessigsäure wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet.