AT268268B

AT268268B - Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäuren und ihren Salzen

Info

Publication number: AT268268B
Application number: AT369667A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1969-02-10

Description

EMI1.1

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen iX- (3-Indolyl) - carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin R einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamino-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeuten,

und von deren Salzen
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und Naphthoyigruppen. Die aromatischen Ringe (Ar) solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.

Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein.

Der N-1-AroyIrest kann gewünschtenfalls

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halogenalkyliert,Phenylacetyl-, Trifluoracetyl-u. dgl.-Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxyoder Halogenalkyltb. iosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in welchen der Arylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido-oder Dialkylsulfonamidorest enthält. Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, einHydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten.

In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest
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aromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.

Die saure Hälfte der erfindungsgem. äss erhältlichen, in IX-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann Rg in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rs eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Dialkylamino-oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl.

Reste. Beispiele für die dialkylsubstituierten Aminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl. ableiten, z. B. der Dimethylaminorest.

Die Salze der neuen (x- (l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl) -carbansäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze, oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stickstoffatom aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindunggemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen : &alpha;-(1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure,
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Die erfindungsgemäss erhältlichen, in oc-Stellung einen (l-Aroyl- oder I-Heteroaroyl) -3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von

ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, in x-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-l-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, hergestellt, indem man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R1, R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ra-CH (COOH),, (III) worin Rg die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer organischen Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R1-R3 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt,

diese Verbindung durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers dehydratisiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz überführt.

Als organische Base kann beim erfindungsgemässen Verfahren beispielsweise Pyridin benützt werden.
Die vorliegende Erfindung hat auch ein Einstufenverfahren zum Gegenstand, bei dem von einer Hydroxysäure der allgemeinen Formel IV ausgegangen wird. Dieses Einstufenverfahren besteht im Erhitzen dieser Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung des dabei infolge Dehydratisierung gebildeten Wassers.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte Indoxyl der allgemeinen Formel II kann nach folgendem Schema erhalten werden :
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Bedeutungen: R1, R2 und Rg besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.

Reagentien :
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Mittels, wie eines Carbonats ; (B) = Acylierung mittels eines Säurehalogenids von R1COOH in einer organischen Base, wie Pyridin ; (C) = Essigsäureanhydrid und -Natriumacetat bei Rückfluss ; (D) = Erhitzen unter Rückfluss mit wässeriger Dioxanlösung von Sulfit (z. B. NaSOg).

Beispiel : 10, 4 g Malonsäure, 29, 9 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoyl (F. = 133, 5-136, 5 C) und 25 ml Pyridin werden vermischt und auf 40 C erwärmt, bis die Säure gelöst ist. Dann werden 0, 8 ml Piperidin zugegeben und die Temperatur des Reaktionsgemisches wird für 3 h auf 80 C erhöht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit 5n-Salzsäure auf einen p-HWertvon 2 bis 2, 5 angesäuert. Die Kristalle werden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Säure (30, 5 g) wird in 200 ml Benzol mit einem Gehalt von 2, 5 g p-Toluolsulfonsäure gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Wasser wird mittels eines Dean-Stark-Abscheiders abgetrennt.

Nachdem keine Wasserbildung mehr beobachtet wird (2 h) wird die heisse Benzollösung dreimal mit heissem (75 C) Wasser gewaschen, getrocknet, auf 100 ml eingeengt und auf 10 C abgekühlt.

Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus tert.-Butanol umkristallisiert : F. = 158-160 C; Ausbeute : 40%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Indoxyl kann wie folgt hergestellt werden :
A. Ein Gemisch von 16, 7 g (0, 1 Mol) 5-Methoxyanthranilsäure, 11, 9 g (0, 11 Mol) < x-Chlorpropion- säure, 45, 6 g (0, 43 Mol) Natriumcarbonat und 75 ml Wasser wird 12 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von weiteren 11, 9 g < x-Chlorpropionsäure und 20 ml Wasser wird die Reaktion weitere 12 h fortgesetzt.

Nach Abkühlen wird das Produkt mit 50 ml Salzsäure ausgefällt ; dann aus wässeriger Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt ist N- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl) -alanin.

B. Zu 150 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen zunächst 35 g (0, 2 Mol) p-Chlorbenzoyl- chlorid und dann 23, 9 g (0, 1 Mol) N- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl) -alanin zugegeben. Das Gemisch wird 4 h auf einem Dampfbad erhitzt und nach Abdestillieren des grössten Teils des Pyridins im Vakuum abgekühlt, langsam mit 500 ml Wasser verdünnt und mit HCI angesäuert. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Nach Trocknen (MgS04) und Entfernung des grössten Teils des Lösungsmittels kristallisiert N-p-Chlorbenzoyl-N-(2-carboxy-4-methoxyphenyl)-alanin beim Abkühlen auf 5 C.

C. Ein Gemisch von 37, 8 g N-p-Chlorbenzoyl-N- (2-carboxy-4-methoxyphenyl)-alanin (0, 1 Mol), 24, 6 g (0, 3 Mol) Natriumacetat und 125 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt, auf 75 C abgekühlt und langsam mit 25 ml Wasser verdünnt. Die Lösungsmittel werden weitgehend im Vakuum entfernt und das Acetat wird durch Zugabe zu 250 ml Wasser ausgefällt.

D. Das gemäss C erhaltene Produkt wird in das Indoxyl durch Erhitzen unter Rückfluss über Nacht mit 200 ml Wasser, 125 m1 Dioxan und 20 g Natriumsulfit übergeführt. Nach Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser wird das Produkt, l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoxyl, abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen < x- (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Ri einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedtigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamino-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 R,-CH (COOH)" (iii)

worin R ;, die obzn genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer organischen Base unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin RI-Ra und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt, diese Verbindung durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers dehydratisiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure a) falls sie in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweist, in die entsprechende 5-Dialkylamino-Verbindung umwandelt, und/oder b) in ein Salz überführt. EMI5.4

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (III) Malonsäure einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylaminoindoxyl einsetzt.

5. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von neuen aliphatischen α-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), worin RI-Ra und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxysäure der allgemeinen Formel (IV), worin RI-Ra und R5 die angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Säure unter azeotroper Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Wassers erhitzt und dabei dehydratisiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure a) falls sie in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweist, in die entsprechende 5-Dialkylaminoverbindung umwandelt, und/oder b) in ein Salz überführt.