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Verfahren zur Herstellung von neuen (X- (3-Indolyl) -essigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1X- (3-Indolyl) -essigs uren der allgemeinen Formel
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worin R einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, Ra ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Cycloalkyl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Nitro-, Dialkylamino-, Cyano-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid, Sulfamyl-,
Sulfoxyd- oder Benzylmercaptorest bedeuten, und von deren Salzen.
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(Het-C-),Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe (Ar) solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.
Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenyl, hio, veranschaulichten Art sein.
Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-od. dgl.-Substi-
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tuenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl- u. dgl. -Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy-oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in welchen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfon- amidorest enthält.
Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest und der funktionelle Substituent befindet sich in der p-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.
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ein Heteroacylsubstituentschen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.
Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.
Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als neun Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.
Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in a-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann Rg in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rs eine niedrige Alkyl-, niedrige
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Dialkylaminogruppe.wünschtenfalls Substituenten wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Dialkylaminomethyl, Carboxy und Carbalkoxy bedeuten.
Die Salze der neuen < x- (l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-in-dolyl) carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stickstoffatom aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Mono- und Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen : α-(1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure, α-(1 p-
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säure u. dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, in a-Stellung einen (1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl)-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen
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und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.
Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, in α-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-1Stellung des Indolkems mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, acyliert sind, hergestellt, indem man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, einen tert.-Butylesterrest einführt, indem man diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin A Halogen-Mg- oder Halogen bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und dabei, falls A Halogen bedeutet, in Gegenwart von Zink (Reformatsky-Reaktion) arbeitet,
die so erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
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worin R1#R3 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einer katalytischen Menge einer starken Säure auf eine Temperatur über 70 C erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Säure (I) in ein Salz überführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann beispielsweise das Indoxyl der all-
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starke Säure kann beispielsweise Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte Indoxyl der allgemeinen Formel II kann nach folgendem Schema erhalten werden :
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Bedeutungen : R1, R2 und Rs besitzen die oben angegebenen Bedeutungen ; 'Reagentien :
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R2-CH-COOHPyridin ; (C) = Essigsäureanhydrid und R2-CH2-COOH bei Rückfluss ; (D) = Erhitzen unter Rückfluss mit wässeriger Dioxanlösung von Sulfit (z. B. Na, S0,).
Beispiel 1 : a) Ein Gemisch von 31, 6 g (0, 1 Mol) N-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoxyl F. 133, 5-136, 5 C und 500 ml Benzol-Äther (1 : 1) wird unter Rühren 5 h unter Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit 23, 5 ml tert.-Butylbromacetat und in kleinen Anteilen, begleitet von kleinen Jodkristallen, 50 g granuliertes Zink zugegeben werden. Nach weiterem 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und 50 ml Methanol-Essigsäure (1 : 1) werden langsam zugegeben. Das Zink wird abfiltriert und mehrere Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden mit 400 ml Wasser und 200 ml Essigsäure geschüttelt. Die Schicht wird dreimal mit verdünntem Ammoniak (100 ml) und einmal mit Wasser (100 ml) gewaschen.
Nach Trocknen (MgSOJ und Entfernen der Lösungsmittel erhält man rohen l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-hydroxy-5-methoxyindol-3-essigsäure-tert.-butyl- ester. b) Das gemäss a) erhaltene Rohprodukt wird in 375 ml Toluol aufgenommen und mit 3 g p-Toluolsulfonsäure bei 95-100 C 1 h erhizt. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml heissem Wasser gewaschen. Beim Abkühlen der Toluollösung kristallisiert das Produkt, l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5methoxyindol-3-essigsäure. Das Produkt wird abfiltriert, aus tert.-Butanol umkristallisiert und dann im Vakuum bei 80 C getrocknet. Ausbeute 53%.
Beispiel 2 : Man gibt 31, 57 g (0, 1 Mol) l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl zu einer Aufschlämmung von 0, 11 Mol Chlormagnesium-t-butylacetat in 300 ml Petroläther. Man altert die Aufschlämmung bei 20#60 C 1#5 h unter gutem Rühren. Man erhält den Hydroxyester durch Zugabe von 200 mu 20% piger eiskalter Ammoniumchloridlösung zum Reaktionsgemisch.
Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum isoliert. Man gibt den rohen Hydroxyester zu einer Lösung von 3, 0 ml p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Toluol. Die Lösung erhitzt man unter Rückfluss. Das in der Umsetzung gebildete Wasser trennt man kontinuierlich mittels eines Dean-Stark-Abscheiders ab.
Man beobachtet die Bildung von 1950 ml Isobutylen. Nachdem die Umsetzung vollständig ist (2h), kühlt man die Toluollösung auf 80 C und wäscht sie dreimal mit warmem Wasser von 75 bis 80 C zur Entfernung der p-Toluolsulfonsäure. Dann trocknet man die noch heisse Toluollösung über MgSO4 und konz. sie im Vakuum auf 100 ml. Nach Abkühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert und aus siedendem t-Butanol umkristallisiert. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 158#159 C und ist in jeder Hinsicht identisch mit 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-(3)-essigsäure; Ausbeute 60%.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoxyl kann wie folgt erhalten werden :
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Nach Abkühlen wird das Produkt mit 50 ml Salzsäure ausgefällt und aus wässeriger Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt ist N- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-analin.
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b) Zu 150 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen zunächst 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und dann 23, 9 g (0,1 Mol) N-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-alanin zugegeben. Das Gemisch wird 4 h auf einem Dampfbad erhitzt und nach Abdestillieren des grössten Teils des Pyridins im Vakuum abgekühlt, langsam mit 500 ml Wasser verdünnt und mit HCl angesäuert. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen (MgSO) und Entfernung des grössten Teils des Lösungsmittels kristallisiert N-pChlorbenzoyl-N-(2-carboxy-4-methoxyphenyl)-alanin beim Abkühlen auf 5 C. c) Ein Gemisch von 37, 8 g N-p-Chlorbenzoyl-N-(2-carboxy-4-methoxyphenyl)-analin (0,1 Mol), 24, 6 g (0, 3 Mol) Natriumacetat und 125 ml E@sigsäureanhydrid wird 1 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt, auf 75 C abgekühlt und langsam mit 25 ml Wasser verdünnt. Die Lösungsmittel werden weitgehend im Vakuum entfernt und das Acetat wird durch Zugabe zu 250 ml Wasser ausgefällt. d) Das gemäss c) erhaltene Produkt wird in das Indoxyl durch Erhitzen unter Rückfluss über Nacht mit 200 ml Wasser, 125 ml Dioxan und 20 g Natriumsulfi übergeführt.
Nach Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser wird das Produkt l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoxyl, abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.
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