DE1795671C3

DE1795671C3 - Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen

Info

Publication number: DE1795671C3
Application number: DE19661795671
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya; Nakao Masaru Osaka; Yamomoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-02-07
Filing date: 1966-04-15
Publication date: 1976-03-18

Description

in der R₁ eine unsubstituierte oder mit einer niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercaptogruppe oder eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R₅ eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R₆ eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, wobei die Summe (>?i + η + p) eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel

35 R₇

CO

R₁

N = C

(II)

R₈

40

in der R₁ und R₆ die vorstehende Bedeutung haben und R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, niederen Alkoxy-, niederen AIkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

R,C0CH, —

R₁
CH

CH

(III)
,-COR₅

45

50

55

in der R₂, R₃, R₅, in, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom, cine Carboxy-oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kündensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Acyl^-indolylcarbonsäurevcrbindungen. Unter den erlindungsgemüß herstellbaren Verbindungen befinden sich teils aus der USA.-Patentschrift 31 61 654 bekannte, teils neue Verbindungen.

Indolhomologe können nach E. F i s c h e r durch Erhitzen der Phenylhydrazcne von Aldehyder, oder Ketonen mit Zinkchiorid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid hergestellt werden; vgl. P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie. Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 10. Auflage. 1948, S. 823. Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer Obersichtsarbeit von W. C. S u m ρ t e r und F. M. Miller in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der Wärme zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindol. Der Acylresl in der I-Stellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden N,-Acylphenylhydrazonen nach Fischer herzustellen.

Aus der USA.-Patentschrift 27 Ol 250 ist es bekannt, Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

CH,-COOH

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, durch Umsetzen von Lävulinsäurc mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Säure verseift.

1 -Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3161 654 beschriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:

Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävulinsäureestcr oder -amid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewissäure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-Indolylessigsiiureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebcnzylester umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylesler entsteht. Hierauf wird der Benzylcster in der !-Stellung des Indols acylicrt und die Benzylgruppc durch katalytische Hydrierung abgespalten.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von I - Acyl -3-indolyles.sigsäureverbindimgen, die in der USA.-Patentschrift 31 61 654 beschrieben ist, besteht darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen mit Dicyclohexylcarbodiimid das entsprechende

Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3- Indolessigsäure-tert. -butylester zu verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei tiefen Temperaturen in das entsprechende s Natriumderivat zu verwandeln und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene 1 - Acyl - 3 - indolylessiasäuretert.-butylester durch Erhitzen auf 21O⁰C in Geuenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure zersetzt.

Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA. - Patentschrift 31 61 654 beschrieben ist, die ! - ρ - Chiorbenzoyi - 2 - methyl - 5 - melhoxy - 3 - indolylessigsäure (Indomethacin), wird, ausgehend von ρ - Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure,in einer Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:

CH₃O

CH,O

1. Dicyclohexylcarbodiimid

2. tert.-Butaiu->r

65%

C H, O

45%

CH₃O

CH₂-CH₂-COOH CO ~79%

NH-NH HCI⁺CH₃

CH₂-COO-ICrL-C₄H₁, CH₃O

37,5%

H CH₃

CH₁COOH

■N^/x\

CH₁

C = O

CH₁COOH

H CH₃

CH₂-COO --tert.-QH,

Cl

Su voio ν et ai.. .1. Gen. C'hcm. U.S.S.R., Bd. 28 (1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phcnylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des N₁ - Acylrestes aus dem intermediär gebildeten Ν,-Acylphenylhydrazon sei.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man I-Acylindole unmittelbar durch Erhitzen von Ν,-Acylpnenylhydrazoncn nut Kelocarbonsäureverbindunsien z. B. in Essiusäure erhält.

Aufgabe der Erfindung ist es. ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsiiurcvcrbindungen zur Verfügung zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-S-indolylcarbonsäureverbindungcn der allgemeinen Formel

CH J-(CH₂J_n-A CH ;_p—COR₅

CO

j R,

in der R, eine unsubstituicrtc oder mit einer niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkyrmcrcaptogruppe oder eine mit

einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte Furyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, R₂ und R₃ jeweils WasserstoiTatome oder niedere Alkylgruppen sind, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R₅ eine Alk- ^s oxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R₆ eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, wobei die Summe (m + η + ρ) ίο eine gauze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel

N-N = C

I \

co

(II)

, C OC H₁ —

J₁₁₁-

C¹H J₁₁₁-(CH₂)-

cn

(III)

- COR₅

in der R₂, R,. R₅. w. η und ρ die vorsiehende Bedeutung haben und Ri ein Wasserstoffatom, eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondcnsationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten N-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel II können durch Kondensation eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel

i CC)

R,

(V)

in der R₁ und R_n die vorstehende Bedeutung haben und R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

15

40

45

UV)

in der R₆ die vorstehende Bedeutung hat und R₇ und R₈ Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, n-.it einer Verbindunii der alluemeinen Formel

60

in der R₁ du: vorstehende Bedeutung hut und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, hergestellt werden.

Es können verschiedene N-Acylplienylhydra/.one der Formel II eingesetzt werden, z. B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton.

Das N-Acylphenylhydrazon des Acetaldehyds ist besonders bevorzugt.

Die Umsetzung der N-Acy!pheny!hydrazone(!I) mit den Ketocarbonsäureverbindungenflll) wird im allgemeinen unter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmitteis und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist meist quantitativ.

Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren werden als Lösungsmittel z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nichtpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation der Ketocarbonsäureester können außer den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole verwendet werden. Wenn bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, erhält man einen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureester.

Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 200" C und vorzugsweise zwischen 65 und 95"C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in 1 oder 2 Stunden, beendet. In manchen Fällen ist kein Kondcnsationsmittcl erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittcls gute Ergebnisse erzielt. Als Kondensationsmitiel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure: Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwcrmetallpulver, wie Kupferpulver: Grignardverbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Säuren sind in äquimolaren oder größeren Mengen erforderlich, während Kupferpulver in kleinen Mengen ausreicht.

Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5' C) stehengelassen, wobei die Kristalle des gewünschten Produktes im allgemeinen in großer Menge ausfallen.

Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, oder Wasser, Essigsäure -Wasser oder Petroläthcr werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt. Auf diese Weise können schöne Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther. Aceton, Aceton—Wasser. Alkohol, Alkohol—Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der crfindungsgemäß erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphic, und ihre Krislallform hängt von der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels und der Krislallisationsgeschwindigkcit ab. Die ausgefällten Krislalle werden abfiltriert, mit verdünnter Essigsäure, Alkohol—Wasser, Wasser oder Pctroläther gewaschen und getrocknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im Fall eines Esters ist er manchmal öliu.

Wenn R₄ in den Verbindungen der allgemeinen dung(I) Kohlendioxid abgespalten, wie die nuchstc-Formcllll eine Carboxylgruppe bedeutet, wird aus hendc Gleichung zeigt: der erhaltenen 1 -Acyl- 3-indolylcarbonsäureverbin-

R-,

N-N=C

CO

I R.

R,COCH-

CH

COOH

-HC CH ,;:- CH₁COOH

-CO,

COOH

R,

CO

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren 1-Acyl-3-indolylcarbonsäurevcrbindungen gibt es verschiedene Verbindungen, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung zeigen und nur eine äußerst geringe Toxizität aufweisen. Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

20

Verbindung	ED₅₀*)	LD,,,**)	Therapeuti scher Index
	(mg/k μ)	(mg kg)	LD₅₁, IiD₅₀
N-(p-Chlorbenz- oyl)-2-methyl- 5-methoxy-3-indo- lylessigsäure (Indo methacin)	7,5	21	2.8
Phenylbutazon	145	680	4.7
N-Nicolinovl-	80	> 1500	>18.8

> 14.3

2-methyl-5-meth-

oxy-3-indolyl-

cssigsäure

N-Isonicotinoyl- 105 > 1500

2-methyl-5-meth-

oxy-3-indolyl-

essigsäure

*) Hemmung des Carrageeninödems an der Rattenpfote nach oraler Verabfolgung.

·*) 50% tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mause fur 1 Woche.

Auch N-(p- Methylbenzoy 1) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3 - indolessigsäure und γ - [N - (ρ - Chlorbenzoyl)-2,5 - dimethyl - 3 - indolyl] - buttersäure haben eine geringe Toxizität und eine hohe antiphlogistische Wirkung.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße verfahren.

Beispiel 1

9,1 g Acetaldehyd -N₁-(P- chlorbenzoyl) - N₁-(p-methoxyphenyl)-hydrazon ^ibt man zu 50 g Lavulinsäure und leitet in das Gemisch unter Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann wird die Temperalur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 76° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, dann gibt man eine große Menge Wasser dazu, wodurch sich eine harzartige Substanz bildet. Das Produkt wird in Alkohol oder Chloroform gelöst. Man reinigt die Lösung, indem man sie durch eine Säure mit Aktivkohle oder Siliciumdioxyd leitet und dann aus Aceton—Wasser umkrislallisiert. Die N-(p-Chlorbenzoyl)-2-mcthyl-5 - methoxy - 3 - indoiylessigsüurc kristallisiert dann in Form von Nadeln vom Schmp. 142 bis 144 C aus.

Ausbeute 60% der Theorie. Nach einer weiteren Umkristallisation schmilzt das Produkt bei 150 bis 151 C.

In gleicher Weise werden die folgenden Vcrbindungen hergestellt:

N - Nicotinoy I - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure, Schmp. 184 bis 186 C, Ausbeute 74% der Theorie.

N - (2 - Furoyl) - 2.5 - dimethyl - 3 - indolylessigsäure, Schmp. 159 bis 161 C. Ausbeute 71% der Theorie.

;■ - [N - (2 - Thenoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolyl]-buttcrsäure. Schmp. HS bis 120^cC. Ausbeute 70% der Theorie.
N - Isonicotinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylcssigsäurc, Schmp. 163 bis 165 C, Ausbeute 72% der Theorie.

N - Nicotinoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäuremcthylester, Schmp. 128 bis 13O⁰C Ausbeute 70% der Theorie.
γ - [N - (ρ - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy· 3-indolyi]-buttersiiure. Sehmp. 106 bis 109 C Ausbeute 70% der Theorie.
N - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - fluor-3-indolylessigsäure. Schmp. 149 bis 15TC. Ausbeute 50% der Theorie.

N - Benzoyl - 2,5 - dimethyl - 3 - indolessigsäure Schmp. 163 bis 166° C. Ausbeute 58% der Theorie N - (p - Methylbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy 3-indolylessigsäure, Schmp. 154 bis 156° C, Aus beute 70% der Theorie.

N - (p - Methoxybenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy 3-indolylessigsäure, Schmp. 158 bis 160⁰C, Aus beute 66% der Theorie.

N - Benzoyl - 2 - methyl - 5 - chlor - 3 - indolylessig säure, Schmp. 165 bis 168° C, Ausbeute 57°/ der Theorie.

N - Benzoyl - 2 - methyl - 3 - indolessigsäure Schmp. 167 bis 168° C. Ausbeute 58% der Theorie N - (p - Brombenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy 3-indolylessigsäure, Schmp. 163 bis 164° C, Aus beute 75% der Theorie.

35

⁴°

45

60 609 612/9;

N - (ρ - Fhiorben/oyl) - 2 - methyl - 5 - melhoxy-3-indolylessigsäure. Schmp. 149 bis I .SO C. Ausbeute 79% der Theorie.

B e ι s ρ ι e I 2

4.6 ι: Acetaldehyd - N, - (ρ - metln-xyplienyl) - N₁-(p-chlorbenzoyll-hydrazon und 4.S g Acetonylmalonsiiure werden /u 10 ml Essigsäure /ugegeben, die 0.8 g trockenen Chlorwasserstoff enthält. Das Ciemisch wird unter Rühren i,5 Stunden auf XO bis K)OC erhitzt und nach der Zugabe zu kaltem Wasser genügend gerührt. Man erhält eine liar/art ige Substanz, die durch Säulenchromatographic abgetrennt und gereinigt und aus Aceton Wasser uinkristallisiert wird. Ausbeute 54% der Theorie N - (p - Chlorben/oyl) - 2 - melhyl- - methoxy - 3 - indolyl - essigsäure vom Schmp. 150 bis 152 C.

In gleicher Weise werden die folgenden Verbindüngen hergestellt.

N - Nicotinoyl■· 2-methyl - 5 - methoxy- 3- indolvlessigsäure. Schmp. 1 <S7 bis 189 C. Ausbeute 50% der Theorie.

N - (2 - Furoyl) - 2.5 - dimethyl - 3 - indolylessigsäure. Schmp. 158 bis 161 C, Ausbeute 40% der Theorie.

N-(p-Chlorbenzoyl)- 2.5 -dimethyl - 3 -indolylessiiisäure. Schmp. 202 bis 205 C. Ausbeute 49" „ der Theorie.

N - (ρ - Meihylbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure, Schmp. 154 bis 156 C, Ausbeule 56% der Theorie.

Die Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

12.0 g Acetaldehyd-Ν, -(p-methoxyphenyl)-hydra-/Dii. das in quantitativer Ausbeute aus p-Methoxyphenylhydrazin und Acetaldehyd erhalten wurde.

ίο wird in 30 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung werden g p-Chlorben/.oylchlorid in die erhaltene Lösung getropft. Das Reaklionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 g rohe Kristalle des Acetaldehyd - N₁ -(p - mcthoxyphenyl)-N₁-Ipchlorben/oyl) - hydrazons. Sie werden aus Alkohol Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 107 bis 108 C. Ausbeule 69% der Theorie.

In der gleichen Weise werden folgende Hydrazone hergestellt:

Acetaldehyd- N₁ -(p-melhylphenyl)- N₁ -(p-chlorben/oyU-hydrazon. Schmp. 124 bis 125 C.

Acetaldehyd - N₁ - nicotinoyl - N₁ - (p - methoxyphenyl)-hydrazon. Schmp. 100 bis 105 C.

Acetaldehyd-N₁ -isonicotinoyl-N, -(p-mcthoxyphenyl)-hydra/on. Schmp. 134 bis 136 C.

Acetaldehyd - N₁ - (2 - thenoyl) - N, - (p - lolyl)-hulra/.on, Schmp. 114 bis 116 C.
Acetaldehyd - N₁ - (2 - furoyl) - N₁ - (p - LoIyI)-hydrazon, Schmp. 80 bis 85 C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindunfen der allgemeinen Formel

CH J-(CH₂)-

(D

IO