DE1795671A1 - Verfahren zur herstellung von l-acyl3-indolylcarbonsaeureverbindungen - Google Patents

Description

u.Z.: B 969 C Dlv III (Vo/ger)

POS-27591

SUMITOMO GHEMICAL COMPANY,
Osaka, Japan

¹¹ Verehren zur Herstellung von 1~Acyl~3-indolylearbonsäure~

verbindungen .."

Priorität: 7. Februar 1966/ Japan, Nr. 7276 und 7277/66

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von m 1~Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen. Unter den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen befinden sich teils aus der · USA.-Patentschrift 3 161 654 bekannte, teils neue Verbindungen.

Indolhoinologe können nach E. Fischer durch Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(l)-ch).orl.d oder Kujjfer(l)-bromid hergestellt v/erden; vergl.

P. Y.nn-i'r, J.uhrbuch dcf Oj-ga/j i.ßclicn Choni.e, Georg 'J'liieme-Vo J-J;./;, Slulttffirt;, 10. Auflage, 1'MiJ₁ ÜaiXo »23. Mc Hers·; toilun-', von Acy !derivaten des Indols ist in einer D be rs j ehU;ar~ beil von W. (J. Sum]) tor und F. M. MiJ. Ler in dem Buch "Heterocyclic

BAD ORIGINAL

309816/1153

Compounds with Indole and Carbazole System, Interscience .Publishers, Inc., Hew York, 1954, Seiten 44 bis 47 beschrieben. ■-1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der'Wärme zu Indol

verseift. Aus 1,3-Diacetylindöl entsteht beim Rachen" mit Was— ■: ser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindoi. lter Acyl rest in. der ■■· 1-S.tellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, däß es als unmöglich angesehen.wurde,■ 1-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden N* r-JLcy !phenyl'-:: hydrazonen nach Fischer herzustellen. ·' ' .

Aus der USA.-Patentschrift 2 701 250 ist es bekannt, Indolyl-· essigsäureverbindungen der allgemeinen Poriael · · .'

CH₂-COOH

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, .und Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenyl— · 'gruppe- bedeutet, durch Umsetzefr von Iiävulinsäure mit dem ent-- · sprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochloric in eineitr niederen aliphatischen Alkohol al's Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung Wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der KUiiäcbTst entstandene Indolylossigsäureester v.'ird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Säure verseift. ^:

i-Aeyl-J-indolyleBüigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschriebenen Verfahren fulgender-

BADORiGiNAU 3 098157 f ί·β^]1 ^ ^ ' ^a

mo Ben hergestellt werden:

Zunächst wird ein Phenylhydrazin z.B. nn t einem Lävulintüiureester oder -amid in einem niederpn aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure.oder Lewis-Säure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-Indolylessigsäureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebenzylester umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verv/endung von Lävulinsäurebenzylester entsteht. Hierauf wird der Benzylester in der 1-Stellung des Indols acyliert und die Benzylgruppe durch katalytisch^ Hydrierung abgespalten.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3 161 beschrieben ist, besteht darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen mit Dicyclohexylcarbodiimid das entsprechende Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolylessigsäure-tert.-butylester zu verestern, diesen mit . Katriumhydrid in Dimethy!formamid bei tiefen Temperaturen in das entsprechende Natriumderivat zu verwandeln und anschliessend mit einem Carbonsäurehal ogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene 1~Acyl-3-indolylcssigsäure-tert.-butylester durch Er}rit:-:en auf 210⁰C in Gegenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure zersetzt.

Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA.-Patent-BAD OHIGINAt. 309815/115 3

schrift 5 101 654 beschrieben ist, die i-p-Chlorbenzoyl-2-methyl~5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indomethacin), wird ausgehend von p-Methdxyphenylhydrazin und. Lävulinsäure in einer Gesamtausbeute von etwa 9 i° der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten: ' "~"

CH₂-CH₂-COOH
CO

ίϊΗ-NH.HCl

CH₂COOH'

1) Dicyclohexylcarbodiimid

_CH

P-CH₂COOH

3 2) tert.-Butanol 65 Io '

CH₂-COO-tert.-C.H_g

CfI · · . '. Suvorov et al., J. Gen. Chem. U'.S.S.R., Bd. 28 (1958,), Seite 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhyd'rid die Abspaltung des N^-Acylrestes aus dem intermediär gebildeten IL-Acy!phenylhydrazon sei.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund,· daß man 1-Acylindole unmittelbar durch Erhitzen von JL-Acyl-

Ketocarbonsäure .,'..'

phenylhydrazo η en mi t erhält. .

verbindungen z.B. in Essigsäure

BAD ORIGINAL

•5 η Q ft ι ς /11 ς

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylca-rbonsäurevcrbindungen zur Verfugung zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann, Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ■t-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

(I)

in der R₁ einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-. Alkoxy-, Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituierten aromatischen Ring oder einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, R₂ und R, jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, R. ein Wasserstoffatom \ oder eine Carboxy— oder Alkoxycarbonylgruppe, R,- eine Alkoxygruppe mit . ι bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R^ eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellen, m und ρ = 0 oder 1 und η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

1791671

~" 6 —

N-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel

(III

in der R. und R_g die vorstehende Bedeutung haben und R- tiiiü &* Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder ifiit einem öä&t Halogenatomen; Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- öder fhönyl* gruppen substituierte Alky!gruppen bedeuten, rait mittat Köfcöearböft säureverbindung der si!gemeinen Formel

VZ (JVCyCOR (III)

in der Rp, R^, R., Rj-, m, η und p die vorstehende Bedeutung .haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmitteis und gegebenenfalls in Gegenwart* eines !»ösungsmittels umsetzt.

: Die verfahr en sgemäß eingesetzten N-AcylphenylhydraZone der allgemeinen Formel II können durch Kondensation eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel

(IV)

BAD

309815/1153

in dor Rr die vorstehende Bedeutung hat und R,-, und R₀ Wasserstoffatorae oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

I (ν"Γ

co

^R1

in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, hergestellt werden.

BAD ORiQINAl.

*■> Λ Λ O 1 Γ 1 Λ

Die Umsetzung'zwischen den Verbindungen'(IV) und (V)' wird in· Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt. Als . Halogenwasserstoffacceptor wird im allgemeinen ein tertiäres Amin,' z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet. Diese Halogenwasserstoffacceptoren. können selbst als Lösungsmittel dienen. Es können auch inerte Lösungsmittel, wie Äther,. Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist eine äquimolare oder größere Menge des Halogenwasserstoffacceptors erforderlich. Die Verbindung der Formel. (V )' enthält als Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom; das Chloratom ist bevorzugt. In vielen Fällen kann bei Raumtemperatur gearbeitet werden, die Umsetzung verläuft jedoch auch, je nach der. Art des~ verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter 0 C, Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb eines Augenblicks oder jmeh- ■ rerer Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene llalogenwasserstoffsalz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, oder das Reak^tionsgeniisch wird in V/asser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet worden ist. Man erhält daß entsprechende N-Acylphenylhydrazon leioht kristallin oder in öliger Form. Die Verbindung kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol-Wasser, gereinigt werden. *

BAD ORIGINAL 3 09815/1153 jpymfO CA«

Beispiele für verfahr en sgemäß einsetzbare -N-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel II sind:

Acetaldehyd«·!^ ~(p- ehlorphenyl )"H^(p-chlor benzoyl )-hydraaon .

Acetaldehyd«^,-(p^mettoy !phenyl )■*·$·<-· (p-ehiorbensoyl )«-hydraaori

Bensialdehyd-Ii-j|-- (p-me thylphonyl) -Ii₁--

AcetBldehyd-ii^'-p-Biethoxyphenyl-H-,-» ( x>"we thoxy bens oyl) «hydraz on

Ac G tald e.Uy d-Ii^~ (p-ia e th ox,ypheny 1) -Ii-,-( ß-naphth.oyl) -hydraz on

Aoe taldehyd-Bj - {p~me thoxyphenyl )-!U ~ (p- chlorbenisoy 1 }* hydrazoii

(m~chlorbenJ5oyl )~hydrazon Acetaldehyd-H^-- (p-hydroxyphenyl )-1ί,-benzoy^lhydrazon

L· (B~chlorphenYl)-hydrazon

Acetaldehyd-^-(5-thiazoyl)-N₁-(p-ohl orphanyl )-hydrafion

aldelayd-N- - (p-chiorbensoyi )-l'₁-

BensaldeJiyd-N -(2-fhloptienyl)-Mf^- ( p-rnothoxyph&.nyl )-hyö.rasson

Chlora2.~N ''-(N-J -raethy'lhexahydroiiicotinoyl 5 -JI₁-

( p~Rie thoxypheiiv X) -Jxy dralon Acetol-N ~(2~furoyl)-N.-(p-methoxyphenyl)-hydrazon,

BAD ORIQlNAl, 309815/1153

- ίο -

Es können verschiedene N-Acylpheny!hydrazone der lprrnel .{It) eingesetzt werden, ζ.13. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, Äcetessigsäureäthylester und Methoxyaceton,

Das N-Acylphenylhydrazcm des Acetaldehyds ist besonders bevorzugt. · ■ < '

Die Umsetzung der N-Acylphenylhydraz&nö (II) mit den Ketocarbonsäureverbindungen (III) '.

im allgemeinen

' · wirdAinter Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines KondensationsmittelB und'gegöbenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt» Die Ausbeute

meist quantitativ. · · '

Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung' eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Bei der Kondensation der freien Ketocarbon-« säuren werden als Lösungsmittel z.B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, · Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nicht-polare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation der Ketocarbonsäureester können außer den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole verwendet -werden. Wenn bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, erhält man einen .l*-ÄcyI-3-indolyl

BAD ORiaiNAL 309 815/115 3iAW^ O a .

carbonsäureester.

Im allgemeinen sind Reaktions temperaturen zwischen 50 und 200⁰C und vorzugsweise zwischen 65 und 95 C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in ein oder zwei Stunden, beendet. In manchen Fällen ist kein Kondensationsnittel •erforderlich, im allgemeinen v/erden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt. Als Kondensat'ionsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver, wie Kupferpulver; Grignardverbindungen, Borfluoride, rolyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Säuren sind in äquimolaren oder größeren Mengen erforder-

BAD ORIGINAL 309815/1153

während Kupferpulver in kleinen Mengen ausreichte

Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von der Art de3 verwendeten Lösungsmittels ab· Meistens wird das ßeaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5⁰C) stehen gelassen, wobei die Kristalle des gewünschten Produktes im allgemeinen in grosser Menge ausfallen. ' ^

Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck eingeengt,oder Wasser, Essigsäure-Walser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzte Auf diese Weise können schöne Kristalle erhalten· werden. Als Lösungsmittel.zum Umkristallisieren der -erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton-Wasser, Alkohol,Alkohol-Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphic, und ihre Kristallform hängt von der

zur verwendeten

Art des/Umkristallisation/Iiösungsmittels und der Kristall!-

eationageschu'indigkeit ab« Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert,"mit verdünnter Essigsäure, Alkohol-Wasser, V/asser oder Petroläther gewaschen, und getroaknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im " Falle eines Esters ist er manchmal ölig. ' ·

BAD ORIGINAL

30981B/1153

Π95Β71

Wenn R. in den Verbindungen der allgemeinen

■.", /Formel (III) eine Carboxylgruppe bedeutet,

wird aus der erhaltenen i-Acyl-i-indolylcarbonsäureverbindung (I) Kohlendioxid abgespalten, wie die nachstehende Gleichung zeigt:

R3

R₉COCH-(CH) ^m

COOH

/(CH)-CH₉COOH

ι 2

CO

BAD ORIGINAL

30 98 15/1 153

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren 1~Aeyl~3~inöolylcarbonßäureverbindungen gibt es verschiedene Verbindungen, die eine ausgezeichnete entziiri.iungsKeinmeneic Virkimg zeigen und nur eine äußerst geringe '/oxizität aufweisen. Die Ergebnisse pharinakologischer Verbuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung	E%* (rag/kg)	TT) ** (rag/kg)	Therapeutischer Index
N~(p-Chlorbenzoyl)-2- methyl-5-methoxy-;;- indolylessigsäure (Ind oine t hac in)	7,5	21	-:.-■■ ■ 2, 8 .. ;
Butazolidin	.145	680 -	4,7
Η-Nicotinoyl-2-methyl- 5-methoxy-3-indolyl- essigsäure	80	>150Ö	>18,8
N-Isonicotinoyl-2- methyl-5-methoxy-3- indolylessigsäure	105	>1500	>14,3

Hemmung des Cari^ageeninödems an der Rattenpfote oraler Verabi'olgung

nach

50 /ί tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäuse für eino Woche. · ■

Auch l\'-(p-Heth;ylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy^3-indolylessigsäure ujid ^-/ll-(p-Chlorbenzoyl)-2,5~dimethyl-3-indolylJ-but-

BAD ORiQfNAl, 309815/11^3

tersäure haben eine geringe Toxizität und eine hohe antiphlogi5tische Wirkung.

Die Beispiele erläutern das -erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

9i 1 g Acetaldehyd-!^~(p«chlorbenzoyi )~Ν·|~{p-methoxyphenyl)-hydrazon gibt man zu 50 g Lävulinsäure uiH leitet in das Gemisch unter Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann wird die Temperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1,5 Stunde?! auf 76⁰C erhitzt. Dae ßeaktionsgemiöch bleibt über Kacht stehen, dann gibt man eine grosse Menge Wasser dazu_P wodurch sich eine harzartige Substanz bildet» Das Produkt v/ird in Alkohol oder Chloroform gelöste Man reinigt dis Lösung, indem man sie durch eine Säur« mit Aktivkohle (der Siliciumdioxid leitet und dann aus LG&zoiiA'a.DseT? unJ::.is^allisierto DiG N-{p~Ch!erbenzoyl)~ 2-PiOthyl"5'-ⁱraütiiOxy-3--indalylesöigaäura kri stallisiert dann in Form von Hadeln vcia Szi-g, 142 --« 144°CJ aus. iiach einer

BAD ORIGINAL.
309815/1153

Umlrriotallination schmilzt dan Produkt l)öi 150 -

In ßlcidior VJeiro worden dim folgenden Verbindungen hergeet-ellt;

HrIii ο ο ΐ inoyl- 2· mc thyl-5-me t.hoxy-3-ind olyle s sigsäur e, Smp. 184 - ICG⁰C*

Smpc Ib3 - 161⁰C,

butte?.-Häure Smp, 3Iij - 1

Snip, 103

iaethyl ector, Smp. 120 -

H~(p"Ghlorbenzoyl)-2""methyl-3-indolylesBigsäure Smp. 124 - 127⁰C

( p-Oiilorbeiizoyl )-*2^ buttersäure,
Smp. 106 - 109°C.

Smp. 149 - 151°C.

K-Benzoyl-2,5~diraethyl-3-indolyleßsigsäure, Smp. 163 - 166⁰C.

N-(p-Methylbenaoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig ßäure,

Smp. 154 - 156⁰C.

N-( p-Mö thoxybenaoyl )-2-methyl-5~iQethoxy-3~indolylesGigöäure,

Smp. 158 - 160⁰C.

BAD ORIGINAL 309815/1153

1795.971

- 18 -

Snip« 165 - 160°ü

Siap_o 167 - 168⁰C

säure,

Smp. 163 - 164°C„

säure ,
Smp, 149

4* 6 g Acetaldehyd«H^(ρ-me^ hydrason und 4_e8 g Aöetonylmalonßäure wordön au 10 ial Bssigßäure siugegeten, die 0,8 g trockenen Chlorwasrmrstoff mithält. Das Gemiorih v/ird unteir Rülirsn 1,5 Stunden auf 80 - 10O⁰C erhitzt und naoh dor 2ugabe üu kaltem Waeaer g©- ntigmid ßfjrührt» I-ian erhält eine harzartig© Substanz» die durch fiüulcnchroiniilioisrophie abgetrennt und gereinigt und aus Aceton--Waaner urlcriütalliaiort wird. Man erhält dabei

aäure vom Smp. 150 -

309615/H53 badowcbnal

In gleicher Av'siso warden die f. ölsand en Verbindungen her-

Srap. 187

N-CS'-Puroyl) -2, S Smp. 158 - 161°C.

IT- (p-ClilorbcT.Koyl) ■?_£ 5--3iincthyl-3~indolyles-sigsäure / Srap. 202 - 2O5°C.

K«(p-Hethylbenzoyl)-2-methyl"5-metboxy-3-indolyleBBig·

säure,

Smp. 154 - 1!5&°C.

BAD ORIGINAL

Die Ausgangsverbindungen werden folgenderraasaen hergestelltt

1-2,0 β Acetaldoliyd-lL-(p-methoxyphonyl)-hydrazon, das in quantitavor Ausbeute aus p-Methoxyphenylhydrazin und Acetaldehyd
erhalten wurde, wird in 30 ml Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung werden 1ii g p-Chlorbenzoylchlorid in die erhaltene Lösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 β rohe Kristalle des Acetaldehyd-N^-CpHiethoxy·- phenyl)-Ii.j-(p-chlorberizoyl)-hydrazons. Sie werden aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 107
bis 108⁰C. Ausbeute 69 $> der'Theorie.

In der gleichen Weise · . werden folgende" Hydra-

hergestellt:

Acetaldehyd-N₁-(p-methylphenyl)-lL-(p-chlorbenzoyl5-hydra2on

'Smp. 124 bis 125⁰C

Acetaldehyd-li^-nie ot inoyl~N.-(p-methoxy phenyl 5~hy dralon

o.

Smp. 100 biß 105 C.

BAD ^ _

hytlrasson , 134

AcGtaldohyö-'W₁-( 2-th iophenyl) -Ίί-^- (p-to Smp» 114 « 116⁰C.

Acetaldöhyd-H^-( 2-»i"u3:*oyl) -H^ - (p-tolyl) -hy drazon Smp. 00 ~ 85⁰Co

BAD ORiQlNAL 309815/1 153

Claims (1)

1. P a t ο η t a η f; ρ r u c h

   Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der al.lgeiiie.Lnen Formol

   - <°v„ -

   (D

   in der 11. einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest oder einem Ilalogenatom substituierten aromatischen Ring oder einen unsubistituierten oder mit einem Ilalogenatom oder Alkylrest substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Hing bedeutet, R_? und R, jeweils Wasserstoffatome odor niedere Alkylgruppen sind, R. ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, R^ eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und Rr eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Kitrogruppe oder ein Ilalogcnatora in der 4-, 5~ oder 6-Stellung darstellen, m und ρ - 0 oder 1 und η -.0 oder eine ganze Zahl von I bin 3 sind, dadurch g e k e η n-

   ein
   zeichnet ,. daß maiy N-Acylphenylhydraaon der-all.jemeinen

   309315/1153

   Formel

   Xj* J J * J i -■■ ^v

   R₆^=/ CO - ]_ifi

   ^!i1

   in der R₁ und R,- die vorstehende Bedeutung haben und R_ und R₀ WaGser£ätoff atome oder unsubst ituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen,·Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

   - (CH₂)_n -\CJj/_p - COR₅ (III)

   in der Rp» Γί-,, R,, K_r, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsütat.

   BAD ORIGINAL 309815/1153