DE1795613A1 - Indolylessigsaeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate - Google Patents

Indolylessigsaeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate

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DE1795613A1 DE19661795613 DE1795613A DE1795613A1 DE 1795613 A1 DE1795613 A1 DE 1795613A1 DE 19661795613 DE19661795613 DE 19661795613 DE 1795613 A DE1795613 A DE 1795613A DE 1795613 A1 DE1795613 A1 DE 1795613A1
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Description

SUMITOMO CHEI-IICAL COMPANY, LIMITüD Osaka, Japan
"Indolylessigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"
Prioritäten: 29. Dezember 1965, Japan, Nr. 81 794/65
29. Dezember 1965, Japan, Nr. 81 795/65
29. Dezember 1965, Japan, Nr. 81 796/65
7. Februar 1966, Japan, Nr. 7 276/66
7. Februar 1966, Japan, Nr. 7 277/66
Aus der USA.-Patentschrift 3 161 654 sind Indolylcarbonsäuren bekannt, unter denen sich Verbindungen mit antiphlogistischen und anfcipyreticchen Eigenschaften befindan. Die wertvollste Verbindung ist die N-(p-Chlorbenzoyl)-2-2aethyl-5-ffiethoxy"5>indolylessigsäure.
209814/1776
Die Erfindung betrifft neue Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I
CH,0
CH2COOH
C=O
r\
(D
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahr-en zur Herstellung der Indolylessigsauren der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder (a) ein N-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
(ii)
oder
(b) ein N-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III
(III)
2098U/1776
in der R^ und I?2 Vasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylreste bedeuten,
mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsaure bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden;
HN = C
(IV)
CO-Y
(V)
-N = c:
(III)
(II)
20981 Ul177S
E1- und Ep haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Y ist ein Halogenatom oder ein Esterrest.
Wenn bei der Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IV und der Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V das freie Phenylhydrazon eingesetzt wird, ohne daß die Aminogruppe mit Ketonen oder Aldehyden geschützt ist, kann das gewünschte Produkt nicht erhalten werden. Es findet dann statt dessen eine Umsetzung gemäß folgender Gleichung statt:
' V- NH - NH. + Γ "ft—C°-
^N^
> CH^O—V ^-NH-NH-OC
d. h. es wird nur eine symmetrische Hydrazinverbindung gebildet.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen IV und V wird nach bekannten Methoden in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt. , ·· . ■
Manchmal ergibt die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IV und der Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V direkt das N-acylierte Phenylhydraζin der allgemeinen Formel II, und zwar dann, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung mit einer vergleichsweise schwachen -H=C<^Bindung durch- ' geführt wird oder unter zu scharfen Eeaktionsbedingungen er- . '
2098 1 A/1775
folgt.
Zur Herstellung des N-acylierten Phenylhydrazins der allgemeinen Formel II wird das N-acylierte Phenylhydrazon der allgemeinen !Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst. In die Lösung wird dann mehr als die äquimolare Menge trockenen Chlorwasserstoffs eingeleitet. Das Hydrochlorid des N-acylierten Phenylhydrazins der allgemeinen Formel II kristallisiert in guter Ausbeute aus. Statt Chlorwasserstoff kann z. B. auch Schwefplsäi'f- -verwendet werden. Bei Verwendung von Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel sollen diese Lösungsmittel eine geringe Menge Alkohol enthalten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 - 250C, sie kann Jedoch auch unter 0 C liegen. Es können die verschiedensten N-acylierten Phenylhydrazone der allgemeinen Formel III eingesetzt werden, z. B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Aceton, Acetessigsaureathylester und Methoxyaceton.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist sehr hoch. Die Umsetzung verläuft glatt auch ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Als Lösungsmittel werden z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nicht-polare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylforma-
2098U/1776'
-6- Ί795613
mid, verwendet.
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 2000C und vorzugsweise zwischen 65 und 950C geeignet. Die fieaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in ein oder zwei Stunden, beendet. In manchen !fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt. Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver, wie Kupferpulver; Grignard-Verbindungen, Borfluorid, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Mineralsäuren sind in äquimolaren oder größeren Mengen erforderlich, während Kupferpulver _ in kleinen Mengen ausreicht.
Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5°0) stehengelassen, wobei sie die Indolylessigsäure in kristalliner Form abscheidet.
Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch Unter vermindertem Druck eingeengt, oder Wasser, Essigsäure-Wasser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt. Auf diese Weise können schöne Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren der erfindungsgemäß er-
209814/1775
haltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton-Wasser, Alkohol, Alkohol-Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphie, und ihre Kristall-
zur verwendeten
form hängt von der Art des/Umkristallisation/ Lösungsmittels und der Kristallisationsgeschwindigkeit ab. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit verdünnter Essigsäure, Alkohol-Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und getrocknet.
Bei Verwendung von Acetonylmalonsäure im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Malonsäurerest decarboxyliert. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Heaktionsschema:
-NH2 + Ch3COCH2-CH(COOH)2
- CO,
2098U/1776
CH2-COOH
Ferner können die Indolylessigsauren der allgemeinen Formel I ..auch direkt aus dem N-acylierten Hydrazon der allgemeinen Formel III durch. Umsetzung mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsäure durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel erhalten werden.
Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Indolverbindungen wird zunächst ein Indolring gebildet und dieser dann acyliert, indem die durch Umsetzung des Indols mit NaH, NaN^ o^2*1 KNHo hergestellten Metallsalze in den meisten Fällen mit einem Säurehalogenid nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:
RCOCl
Dieses Verfahren ist sehr kompliziert und die Ausbeute gewöhnlich sehr gering; vgl. USA.-Patentschrift 5 161 654. Wenn ferner für diese Umsetzung eine in der 3-Stellung mit einer freien Carbonsäure substituierte Indolverbindung verwendet wird, so muß die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Wenn aber der gewöhnliche Methyl- oder Äthylester hergestellt und der Ester nach der Acylierung verseift wird, so wird die Amidbindung gleichzeitig nach folgendem Reaktionsschema gespalten:
2098U/1775
Deshalb muß ein spezieller Ester gebildet werden, z. B. der tert.-Butylester. Diese Veresterung ist sehr schwierig. Wie nachstehend gezeigt wird, wird beispiel^weire "/mächst ein In-
essig
dolyysäureanhydrid hergestellt und das erhaltene Anhydrid mit
tert.-Butylalkohol verestert.
Ferner müssen bei der Verseifung nach der Acylierung sehr genaue Bedingungen eingehalten werden. Die Ausbeute jeder Verfahrensstufe ist außerdem sehr gering. Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:
t-BuQH
CH2COOt-Bu
209814/1776
> U CO
NaH
S Tf
^CH2COOt-Bu
VCH3
^CH2COOt-Bu
Cl
CH2COOH
DCCD » Dicyclohexylcarbodiimid t-BuOH = tert.-Butanol Die Indolylessigsauren der Erfindung haben eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung bei sehr geringer Toxizität. Dies geht aus der folgenden Tabelle hervor:
2098U/177E
Verbindung
Q Q** Therapeutischer (mg/kg) (mg/kg) Index
N- (p-Chlorb enzoy1) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indomethacin) USA.-Patentschrift 5 161
9,2
<60
<6,5
Butazolidin
680
4,7
N-Nicotinoyl-2-methyl-
5-methoxy-3-indolylessigsäure
80
>1500
>18,8
N-Isonicotinoyl-2-methyl-^-methoxy-J indolylessigsäure
* Hemmung des Carrageeninödems am Hinterbein der Ratte nach oraler Verabfolgung.
*♦ 50 % tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Muse für eine Woche.
Indomethacin ist ein sehr wirksames Antiphlogistikum, seine Wirksamkeit ist jedoch mit einer hohen Toxizität verbunden. Es wurde festgestellt, daß bei oraler Verabfolgung von 100 mg/kg Indomethacin okkulte Blutungen bei Ratten auftreten. Auch bei oraler Verabfolgung von weniger als 15 mg/kg wurden okkulte Blutungen beobachtet. Ferner zeigt sich häufig eine verzögerte Toxizität und auch in den Eingeweiden von Mäusen wurden BIutun-
2098U/1775
gen festgestellt.
Butazolidin ist gleichfalls ein typisches Antiphlogistikum, das bei hoher akuter Toxizität Jedoch eine verhältnismäßig geringe Wirkung besitzt.
Andererseits zeigen sich bei der N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-J-indolylessigsäure keine toxischen Symptome an Ratten, auch wenn mehr als 10"? mg/kg oral verabfolgt werden.
Okkulte Blutungen wurden
nicht beobachtet. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen ist beträchtlich höher als die von Butazolidin oder Oxyphenbutazon und ihre therapeutischen Indices sind weit größer.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
12,0 g Acetaldehyd-N/1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon der Formel
CH3
CH3O (/ y NH-N=C ^
löst man in 30 ml Pyridin und tropft unter Eiskühlung 15 g Nicotinoylchlorid in die erhaltene Lösung. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält das Acetaldehyd-N^·
20981 A/1775
nicotinoyl--N/--(p-mettioxyphenyl)-hydrazon vom Smp. 100 -
In gleicher Weise wird das Acetaldehyd-N^-isonicotinoyl-N^- (p-methoxyphenyl)-hydrazon vom Smp. 134- - 136°C hergestellt.
Beispiel 2
In eine Lösung von 9»5 B Acetaldehyd-N^-nicotinoyl-N,--(p-methoxyphenyl )-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem die Lösung nahezu mit HCl gesättigt ist, bleibt sie einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert, mit Ither gewaschen und getrocknet werden. Man erhält N^-Nicotinoyl-N^-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Produktes vom Smp. 200 - 2010C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 wird das N^-Isonicotinoyl-N,,-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 148°C (Zers.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther schmilzt das Produkt bei 14-9,50C (Zers.).
2098U/ 1775
17956Ϊ3'
Beispiel 4
4,9 6 N-.-Nicotinoyl-iL- (p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 17,6 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehenjelassen und dann in 50 ml kaltes Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-iaethoxy-3-indolylessigsäure vom Sap. 17I - 180°C» Nach dem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 187 - 1890C.
Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, Aj^g*j° (cbT^): I710, 1670.
Beispiel 5
9 g N/1-Isonicotinoyl-H>|-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 4 g Lävulinsäure werden zu 25 al Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 75°G erhitzt. Man läßt es bei Baumtemperatur stehen und gibt dann 100 ml Wasser dazu. Die sich bildende fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,3 g H~Isonicotinoyl-2-aetoyl-5-i&etb~ oxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle von Saap. 146 1490C. Nach dem Umkristallisieren aua Aceton schmilzt die Verbindung bei 163 - 164,5°C.
Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, λ i^01 (cm~1)j 1710, 1670.
2098U/1775
Venn Cyclohexan, Ameisensäure, η-Hexan, Dioxan oder Buttersäure anstelle von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden, wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen Jeweils die gewünschte 5-Indolylessigsäure in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
2,4 g N/--Nicotinoyl-N^-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 2,0 g Acetonylmalonsäure werden unter Rühren in 10 ml Essigsäure 3 Stunden auf 850C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt, die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,1 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 188 '1890C schmelzen.
Das gewünschte Produkt wird auch erhalten, wenn die Ausgangsprodukte ohne Lösungsmittel zusammengeschmolzen werden.
In ähnlicher Weise wird durch 3- bis 4-stündiges Rühren in Essigsäure aus dem entsprechenden Hydrazin die N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Smp. 145 - 147°C erhalten.
Beispiel 7
9,1 g Acetaldehyd-N^-nicotinoyl-Ny,-(p-methoxyphenyl)-hydrazon gibt man zu 50 g Lävulinsäure und leitet in das Gemisch unter
2098U/1775
Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann wird die Temperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1,5 Stunden · I
auf 76°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, !
dann gibt man eine große Menge Wasser dazu, wodurch sich eine ? harzartige Substanz bildet. Das Produkt wird in Alkohol oder
Chloroform gelöst. Man reinigt die Lösung, indem man sie durch ; eine Säure mit Aktivkohle oder Silikagel leitet und dann
aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Die N-Nicotinoyl-2-methyl- )
5-methoxy-3-indolylessigsäure schmilzt bei 184 - 186°C. '
In gleicher Weise wird N-Isonicotinoyl^-methyl^-methoxy-J- j indolylessigsäure vom Smp. 163 - 165°C hergestellt.
Beispiel 8 \
j 4,6 g Acetaldehyd-N/.-nicotinoyl-N/,-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon ].
und 4,8 g Acetonylmalonsaure werden zu 10 ml Essigsäure züge- j geben, die 0,8 g trockenen Chlorwasserstoff enthält. Das Ge- '",-misch wird unter Rühren 1,5 Stunden auf 80 - 100°C erhitzt und
nach der Zugabe zu kaltem Wasser genügend gerührt. Man erhält
eine harzartige Substanz, die durch Säulenchromatographie an
Silikagel gereinigt und auö Aceton-Wasser umkristallisiert
wird. Man erhält dabei N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl essigäure vom Smp. 18? - 189 C·
Patentansprüche:
20981 4/1775

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Indolylessigaäuren der allgemeinen Formel I
    CH2COOH
    C=O
    II
    (D
    2. N-Nicotinoyl-2-methyl~5-methoxy-3-indolylessigsäure.
    5·
    essigsäure
    4. Verfahren zur Herstellung der Indolylessigsauren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    (a) ein N-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
    CII,
    (ID
    oder
    'b) ein N-acyliertes Ihonylhydrazon der· allgemeinen Formel III
    2 0 9 8 U / I 7 7 5
    BAD ORIGINAL
    (III)
    in der FL und Rp V/anserstoffatome oder unsubsLituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsäure bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls ^ines Lösungsmittels umsetzt.
    i?. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 50 - 2000C durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Chlorwasserstoff verwendet.
    7. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Indolylessigsäure nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln.
    2098U/1775
    BAD ORIGINAL
DE1795613A 1965-04-19 1966-04-15 Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358 Expired DE1795613C3 (de)

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JP727666 1966-02-07
JP727766 1966-02-07
US54196766A 1966-04-12 1966-04-12
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FR58162A FR6727M (de) 1965-04-19 1966-04-19
US83803769A 1969-06-23 1969-06-23
NL7300281.A NL157904B (nl) 1965-04-19 1973-01-09 Werkwijze voor het bereiden van n-acyl-3-indolylcarboxylverbindingen, voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, dat de aldus bereide verbindingen bevat en het gevormde therapeutische preparaat.

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DE1795613B2 DE1795613B2 (de) 1973-03-22
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