CH514567A

CH514567A - Verfahren zur Herstellung von neuen (3,2-c)-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe

Info

Publication number: CH514567A
Application number: CH515565A
Authority: CH
Inventors: Franz Hirschmann Ralph; Joseph Kent Gerald
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-03-19
Filing date: 1965-04-13
Publication date: 1971-10-31
Also published as: GB1095021A; FR1584958A; GB1093894A; US3257385A; NL6503507A; BR6567972D0; US3296253A; BR6568460D0; NL6503513A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen [3,2-c]-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   17cc,21-Dihydroxy-20-oxo-4-      -pregnano-[3,2-c]-pyrazolen    der Formel  (I)
EMI1.1     
 oder dessen A6-Derivat, worin R2 Wasserstoff,   Fluor    oder   &alpha;-Methyl,    R3 H;H,   &alpha;-Methyl;H,    H;ss-Methyl oder Methylen, R5 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl (z.B. Aralkyl), Cycloalkyl, Aryl oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Kern und X Wasserstoff oder Halogen ist.



   Die oben definierten, erfindungsgemäss erzeugten   [3,2- c] -Pyrazol-Verbindungen    besitzen eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit und sind insbesondere für die Behandlung von Arthritis und verwandten Leiden nützlich, da sie wegen ihrer cortison-ähnlichen Wirkung in niedriger Dosierung verabreicht werden können, wobei unerwünschte Nebenwirkungen aufs niedrigste herabgesetzt werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben definierter Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ein   #6-Derivat    derselben, worin R7 ein Niederalkylradikal, X Wasserstoff oder Halogen und BMD die   17&alpha;20,20,21-Bismethylendioxy-äthylgruppe   ist, mit einer Verbindung der Formel    R5-NH-NH2    umsetzt und das Reaktionsprodukt der Formel    (IIp   
EMI1.3     
 oder das   A6-Derivat    davon in einem Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid reagieren lässt und die so erhaltene Verbindung der Formel  
EMI2.1     
 oder das   A-Derivat    davon mit einer verdünnten organischen Säure behandelt.



   Erfindungsgemäss geht man somit von einer   17&alpha;,-    20,20,21-Bismethylendioxy-2-alkoxalyl-4-pregnen- (oder 4,6-pregnadien)-3-on-Verbindung aus, die mit dem Hydrazin, mit Vorteil in einer inerten Atmosphäre, zur Reaktion gebracht wird, wobei das entsprechende   17&alpha;,-    20,20,21-Bismethylendioxy-5'-alkoxycarbonyl-4-pregne   no-    (oder 4,6-pregnadieno)-[3,2-c]-pyrazol III erhalten wird.



   Nach Behandlung des   17&alpha;,20,20,21-Bismethylendioxy-    -2-alkoxalyl-steroids mit einem monosubstituierten Hydrazin werden die entsprechenden N-substituierten-4 Pregneno- (oder 4,6-Pregnadieno)-[3,2-c]pyrazol-Verbindungen erhalten.



   Als monosubstituierte Hydrazine können erwähnt werden Alkylhydrazine, wie Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Propylhydrazin, Butylhydrazin, p-Hydroxyäthylhydrazin, Cycloalkylhydrazin; Arylhydrazine, z.B. Phenylhydrazin und die substituierten Phenylhydrazine, wie   o-,    m- und p-Halogenphenylhydrazine,   o-,    m- und p   Tolylhydrazine,      o-,    m- und p-Alkoxyphenylhydrazine, o-, m- und p-Nitrophenylhydrazine, 1-Hydrazinonaphthalen, 2-Hydrazinopyridin, 3-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazinopyridinoxyd, und 2-Hydrazinopyrimidin;   Aralkylhydrazine,    wie Benzylhydrazin und Phenyläthylenhydrazin.



   Auf diese Weise werden die entsprechenden N-substituierten-4-Pregneno- (oder 4,6-Pregnadieno)-[3,2-c]pyrazole, erzeugt, wobei R5 N-Alkyl, wie N-Methyl, N-Äthyl, N-Butyl, N-Propyl, N-(ss-Hydroxyäthyl), N Cycloalkyl, N-Aryl, die von jedem aromatischen Kern abgeleitet werden können, einschliesslich N-Phenyl oder o-, m- und p-Halogenphenyl;   o-,    m- und p-Tolyl-;   o-,    m- und p-Alkoxyphenyl-, o-, m- und p-Nitrophenyl; N -(1"-Naphthyl)-, N-(2"-Pyridyl)-, N-(3"-Pyridyl)-, N-(4" -Pyridyl)-, N-(4"-Pyridyloxyd)-, N-(2"-Pyrimidyl)-; N -Aralkyl-, wie n-Benzyl- und N-Phenyläthenyl ist. In einer hier nicht beschriebenen anderen Verfahrensweise können die N-Alkyl-[3,2-c]-pyrazole auch durch direkte Alkylierung der N-unsubstituierten-[3,2-c]-Pyrazole erhalten werden.



   Die nach der Umsetzung mit dem Hydrazin erhaltene Verbindung (III), z.B. das   5'-Alkoxycarbonyl-Derivat,    wird mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, indem man zweckmässig erhitzt, wobei das entsprechende   17&alpha;,20,20,21-Bismethy-    lendioxy-5'-hydroxymethyl-11ss-hydroxy-4-pregneno- (od.



  4,6-pregnadieno)-[3,2-c]-pyrazol (V) erhalten wird.



   Nach Behandlung der erhaltenen, oben beschriebenen   17!7s,20,20,21-Bismethylendioxy-Verbindungen    mit einer verdünnten organischen Säure, z.B. einer 60%igen wässrigen Ameisensäure-Lösung, wird die   17,z,20,20,21-    Bismethylendioxy-Schutzgruppe entfernt, und man erhält die entsprechenden gewünschten   17&alpha;,-21-Dihydroxy-    -20-oxo-4-pregneno- (oder 4,6-pregnadieno)-[3,2-c]pyrazole.



   Als Beispiele einiger erfindungsgemäss erzeugter Verbindungen können die folgenden genannt werden: die 5'-Carboxy-, 5'-Alkoxycarbonyl-, 5'-Hydroxymethylund 5'-Methyl-Derivate von   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-    pyrazol,   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-16&alpha;-methyl-20-oxo-4-pregneno  -[3,2-c]pyrazol, 11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-16ss-methyl-20-oxo-4-pregneno-     -[3,2-c]pyrazol,   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-16-methylen-20-oxo-4-pregneno-     -[3,2-c]pyrazol,   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-16&alpha;-methyl-20-oxo-4-pregneno-     -[3,2-c]pyrazol,   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-6&alpha;,16&alpha;-dimethyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   11ss,17&alpha;,21-Trihydroxy-6&alpha;

  ;,16ss-dimethyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   l l ,17x,21-Trihydroxy-6x-methyl-16-methylen-20-oXo-4-  -pregneno-[3 ,2-c]pyrazol, 6&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-     -[3,2-c]pyrazol,   6&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   6&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-methyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   6&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-methylen-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-     -[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16&alpha;-methyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;

  ;,21-trihydroxy-16ss-methyl-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-methylen-20-oxo-4-     -pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-6&alpha;-methyl-20-oxo-4  -pregneno-[3 ,2-c]pyrazol, 9a-FIuor- 11,17x,21-trihydroxy-6zi,16a-dimethyl-20-     -oxo-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-6&alpha;,16ss-dimethyl-20-     -oxo-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,   9&alpha;-Fluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-6&alpha;-methyl-16-methylen-     -20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,   Szi,9a-Difluor-11p,17x,21 -trihydroxy-20-oxo-4-pregneno-  -[3,2-c]pyrazol, 6a,95c-Difluor-11P, 17x,21-trihydroxy-l 6a-methyl-20-     -oxo-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,   6&alpha;,9&alpha; 

  ;-Difluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16ss-methyl-20-oxo-     -4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,   6&alpha;,9&alpha;-Difluor-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-16-methylen-20  -oxo-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol,    und die   A6-Analoge    sämtlicher oben angeführter Verbindungen.



   Im nachfolgenden wird die Herstellung einer Ausgangsverbindung beschrieben.



   Herstellung der Ausgangsverbindung
Zu einer Suspension von 25,0g von   11ss,17&alpha;,21-Tri-      hydroxy-16&alpha;-methyl-4-pregnen-3,20-dion    in 1,5 Liter, in einem Eisbad auf etwa 5 C gekühltem, alkoholfreiem Chloroform werden unter ständigem Rühren 750 ml kalte, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 750 ml   Formalin, mit niedrigem Methanolgehalt, zugesetzt. Das Gemisch wird aus dem Eisbad entfernt und bei Zimmertemperatur während 7 Stunden gerührt. Die Schichten werden abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dann zweimal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene unter vermindertem Druck abgedampft.

  Der Rückstand wird dann mit Methanol zerrieben, wobei ein kristalliner Feststoff erhalten wird. Dieses Material enthält mit Hilfe der Papierstreifen-Chromatographie nicht nachweisbare Mengen des Ausgangsmaterials, enthält aber 2 Ultraviolett Absorptionsmaxima in der Nähe des Lösungsmittelsspektrums (Methanol-Formamid 2:1 und Benzol-n-Hexan   1:1).      2,425 g    dieses Materials werden 3 X aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan umkristallisiert und ergeben   17a,20,20,21-BismethylendiOxy-l1,8-      hydroxy-16&alpha;-methyl-4-pregnen-3-on,    das in der nachfolgenden Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung verwendet wird.



   3,7 g Natriummethoxyd, hergestellt durch Erhitzen von Natrium und Methanol bei 1700C während 3 Stunden, und 150 ml destilliertes Diäthyloxalat werden unter Stickstoff während etwa 15 Minuten gerührt. Dann werden 4g   17&alpha;,20,20,21-Bismethylendioxy-11ss-hydroxy-16&alpha;-    -methyl-4-pregnen-3-on zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoff bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Produkt wird dann in 100 ml kaltes Wasser geschüttet, mit einer gesättigten wässrigen Natrium-di   hydrogenphosphat-Lösung    angesäuert und 3 X mit 100ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden dann 2 X mit 2%iger Natriumhydroxydlösung und dann 2 X mit 50-ml-Portionen Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

  Dann wird der Äther unter Vakuum auf dem Dampfbad entfernt und das zurückgebliebene Diäthyloxalat wird durch Vakuumdestillation unter Stickstoff, unter Verwendung eines   ölbades    bei   100-1 lO0C    abdestilliert. Das dunkle öl wird mit 1,0 ml Äthanol zerrieben. Das kristalline Produkt wird dann filtriert, mit kaltem Äthanol und n-Hexan gewaschen und dann in einer Abderhalden-Vorrichtung getrocknet. wobei   17&alpha;,20,20,-      21-Bismethylendioxy-3-äthoxalyl-11ss-äthoxalyloxy-16&alpha;-    -methyl-4-pregnen-3-on erhalten wird.



   Beispiel I
200 mg, das sind 0,33 Millimole,   177,20,20,21-Bis-    methylendioxy -2-äthoxalyl- 11   -äthoxalyloxy- 16z-methyl-    -4-pregnen-3-on werden mit 6,0ml Äthanol, und dann mit   1,0 ml    einer Lösung von 0,365 ml   Phenylhydrazin    in 10 ml Äthanol, behandelt. Das Gemisch wird bei Rückflusstemperatur unter Stickstoff während einer Stunde erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Erhitzen auf dem Dampfbad ergibt sich ein gelber gummiartiger Stoff, der mit 8,0ml Wasser gerührt, filtriert und 3 X mit 3-ml-Portionen Wasser gewaschen wird.



   Das Produkt wird dann in einer Abderhalden-Vorrich tung während 2 Stunden bei Siedetemperatur des Ace tons getrocknet und ergibt ein Gemisch, dessen Hauptkomponente aus   2'-Phenyl- 17.20,20.21 -bismethylendi-    oxy - 11ss - äthoxalyloxy - 5'-   äthoxycarbo nyl-16-methyl-4-       -pregneno-[3,2-c]pyrazol    besteht.



   Gemäss obiger Verfahrensweise, aber nach Umset zung mit Hydrazin, statt mit Phenylhydrazin, erhält man als Produkt das   17&alpha;,20,20,21-Bismethylendioxy-11ss-      -äthoxalyloxy-5'-äthoxycarbonyl-16&alpha;-methyl-4-pregneno -[3,2-c}pyrazol.   



   Nach Durchführung der oben beschriebenen Verfahrensweise, aber unter Umsetzung mit den oben erwähnten monosubstituierten Hydrazinen, erhält man die entsprechenden 1'- und/oder   2'-substituierten- 177,20,20,-       21 - Bismethylendioxy- l 1S - äthoxalyloxy-5'-äthoxycarbo- nyl-l Ga-methyl-4-pregneno-[3.2-c]pyrazole.   



   500 mg von   17a,20,20,21-Bismethylendioxy-11      -äthox-      alyloxy-5'-äthoxycarbonyl-16&alpha;-methyl-2'-phenyl-4-preg-    neno-[3,2-c]pyrazol werden in 30 ml, über Natrium destilliertem, Dioxan gelöst und mit 285 mg Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wird dann bei Rückflusstemperatur während 3 Stunden und 45 Minuten erhitzt. Das Produkt wird dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in Eis gekühlt. Zwecks Zersetzung des Lithiumaluminiumhydrid-Überschusses wird Äthylacetat zugesetzt. Dann wird eine gesättigte Salzlösung zugefügt, bis sich ein körniger Salzniederschlag bildet, worauf das unlösliche Salz abfiltriert wird.



  Die Lösung wird mit 10 ml Äther versetzt und die Äther- schicht wird abgetrennt und mit einer 5-ml-Portion einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird dann in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird auf dem Dampfbad entfernt und das Produkt in einer Abderhalden-Apparatur beim Siedepunkt des Acetons getrocknet; man erhält   177,20,20,21 -Bismethylen-      dioxy-11ss-hydroxy-5'-hydroxymethyl-2'-phenyl-16&alpha;-me-    thyl-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol.



   100 mg   17&alpha;,20,20,21-Bismethylendioxy-1      l -llydroxy-    -5'   - hydroxymethyl- 16a-methyl-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol    werden mit 5,0 ml 60%iger Ameisensäure behandelt und auf dem Dampfbad unter Stickstoff während 40 Minuten erhitzt. Es scheidet sich ein schwach unlösliches Produkt aus und wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird dann auf dem Dampfbad im Vakuum, zwecks Entfernung des Säureüberschusses, erhitzt. Es werden 5 ml Wasser zugefügt und das sich abgeschiedene Produkt wird filtriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in einer Abderhalden-Apparatur bei der Siedetemperatur des Acetons während 2 Stunden getrocknet und ergibt 66,4 mg an rohem Produkt, das in etwa 10 ml Äther gelöst und zu welchem dann eine kleine Methanolmenge zugefügt wurde. 

  Dieses Gemisch wurde dann mit 60 mg einer Entfärbungskohle der Handelsmarke    < (Darco      G-60     versetzt und das Gemisch bei   Zimmertemperatur    während 2 Stunden gerührt und durch eine Schicht von Kieselgur der Handelsmarke    Super-Cel > y    filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1   11p,17,a,21-Tri-      hydroxy-5'-hydroxymethyl-16&alpha;-methyl-20-oxo-2'-phenyl  -4-pregneno[3 ,2-c]pyrazol.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 oder deren A3-Analoge, worin R Wasserstoff, a-Fluor oder a-Methyls R3 H;H, aa-Methyl;H, H;p-Methyl oder Methylen, R5 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Kern und X Wasserstoff oder Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 oder ein A5-Derivat derselben, worin R7 ein Niederalkylradikal und BMD die 17ia,20;

;20,21-Bismethylendioxy- -äthylgruppe ist, mit einem Hydrazin der Formel R5 -NH-NH2 umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel EMI4.3 oder das As-Derivat, dieser Verbindung in einem Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid zur Reaktion brinat und die gebildete Verbindung der Formel EMI4.4 oder das A6-Derivat davon mit einer verdünnten organischen Säure behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit dem genannten Hydrazin in einer inerten Atmosphäre durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine für R5 stehende substituierte Alkylgruppe eine Aralkylgruppe ist.