AT267760B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4'-Monoestern von Cymarol - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 4'-Monoestern von Cymarol 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von   neuen Steroiden, die Derivate des 5ss-Card-20 (22)-enolid-   systems, dessen Struktur nachstehend gezeigt ist : 
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Diese Struktur kommt in den Herzglykosiden vor, wie sie aus Strophanthus spp. und Digitalis spp. erhalten werden, von denen einige in der Medizin Anwendung finden und im allgemeinen peroral verabreicht werden. 
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 suffizienz gefunden und man nimmt an, dass es auf die Myocardfaser wirkt. Die stattfindenden feststellbaren Veränderungen sind eine Steigerung der Kraft der systolischen Kontraktion, eine Abnahme der Herzfrequenz, eine Abnahme der diastolischen Grösse und eine gesteigerte cardiale Leistung.

   Der Effekt der Droge auf das Herz zeigt sich durch die Veränderungen des im Elektrokardiogramm gezeigten Wellenbildes : Bradykardie, Steigerung des QRS-Potentials und Abnahme des ST-Segmentes. Obwohl Digoxin sehr stark ist, ist es auch ziemlich toxisch, und in einigen Fällen eines vorgeschrittenen kongestiven Herzversagens ist beispielsweise die zur Therapie erforderliche Dosis sehr nahe der toxischen Dosis. In toxischen Dosen verursacht Digoxin Erbrechen und gegebenenfalls Tod infolge Herzblock. 



   Andere Herzglykoside haben ähnliche Effekte auf das Herz und ihre Stärke läuft häufig mit ihrer Toxizität parallel. Eines von diesen ist Cymarol,   3ss-D-Cymarosyloxy-5, 14-19-trihydroxy-5ss-card-   - 20 (22)-enolid, welches auf das kranke Herz die gleiche Wirkung wie Digoxin hat, jedoch im Gegensatz zu letzterem bei peroraler Verabreichung eine geringe Wirkung zeigt und in der klinischen Medizin wenig Verwendung gefunden hat. Cymarol kann aus Strophanthus spp. (beispielsweise S. kombe, 

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S. nicholsonii und S. ledienii) entweder unmittelbar oder durch Reduktion des entsprechenden Aldehyds
Cymarin   3ss-D-Cymarosyloxy-5, 14-dihydroxy-19-oxo-58-card-20 (22) -enolid,   welches häufig in grö- sseren Mengen vorkommt, gewonnen werden. 



   Es wurde nun gefunden, dass ein 4'-Monoester des Cymarols der Formel I eine Wiederherstellung des kranken Herzens mit einem geringeren Anteil der oralen letalen Dosis bewirkt als im Falle des 
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 lung von Diester von Cymarol verwendet werden. 
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 Cymarin unter Verwendung eines Reduktionsmittels, welches zur selektiven Reduktion der C19 - Aldehydgruppe des Cymarinderivates fähig ist. Das Reduktionsmittel muss die C (19)-Aldehydgruppe reduzieren können, ohne dabei auch einen andern Teil des Cymarin-Moleküls zu reduzieren. Geeignete derartige Reduktionsmittel sind bekannt ; es sind dies beispielsweise Natriumborhydrid, das in wässerigem Lösungsmittel verwendet werden kann.

   Weiterhin kann die Reduktion beispielsweise unter Verwendung eines Natrium- oder Aluminiumamalgams in einem wasserhaltigen Lösungsmittel durchgeführt werden. 



  Spezifisch für die Reduktion von Carbonylgruppen ist die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf-Verley, nach welcher Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol verwendet wird. Die 41-Monoester von Cymarin können durch Veresterung von Cymarin mit einem Reagens der Formel R2. CO. X (worin X ein protonenaufnehmender Rest ist und   R2   die obige Bedeutung hat hergestellt werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Rf-Werte wurden, soferne nichts anderes 
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 amid in Aceton, enthält. In diesem Chromatographiesystem hat Cymarol einen Rf-Wert von 0,33 und Cymarin einen Rf-Wert von 0,6. 



     Beispiel l :   10 g Cymarin wurden in 66 ml Pyridin gelöst und 60 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Stickstoff wurde die Mischung auf zerkleinertes Eis gegossen ; der Rückstand wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt Kristalle von 3ss-4'-0-Acetyl- 
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   ss-D-cymarosyloxy-5, 14-dihydroxy-19-oxo-5ss-card-20 (22)-enolid (Synonym : 4'-Monoace-nol).   



   2,5 g 4'-Monoacetylcymarin wurden in 20 ml   8obigem   wässerigem Dioxan gelöst und es wurden 0,37 g Natriumborhydrid in 25 ml 75% igem wässerigem Dioxan während eines Zeitraums von 1 h unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 1 h wurde die Mischung mit 2n-Schwefelsäure gegen Kongorot angesäuert und das Dioxan durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der wässerige Rückstand wurde 3 mal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde auf chromatographischem Wege über Aluminiumoxyd (deaktiviert mit Essigsäure) unter Verwendung von Chloroform/Benzol   (l : l,   V/V) als entwickelndes Lösungsmittel gereinigt.

   Das chromatographisch reine Produkt wurde 2 mal aus wässerigem Methanol umkristallisiert und ergab 3ss-4'-O-Acetyl-ss-D-cymarosyloxy-5, 124,19-trihydroxy-5ss-card-20()22)-enolid (Synonym: 
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 (c = 0,5 in   Methanol).   



     Beispiel 2 :   In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Cymarin mit Propionsäureanhydrid 
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    5, 14-Dihydroxy-19-oxo-3ss-41-0-propionyl-ss-D-eymarosyloxy-5ss-card-20 (22)-eno-Beispiel 4 : Zu   einer heissen Lösung von 3,65 g vorher über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknetem   41- Monoacetylcymarin   in einer Mischung von 25 ml trockenem Isopropanol und 75 ml trockenem Benzol wurden 44 ml einer   looien   Lösung von Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol zugesetzt. Die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluss gekocht und es wurden während dieser Zeit 170 ml Lösungsmittel abdestilliert. Das Volumen der Reaktionsmischung wurde durch graduellen Zusatz einer Isopropanol-Benzolmischung konstant gehalten. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen. 



   Dann wurden 45 ml Methanol und 5 ml Wasser zugesetzt, das Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei rohes   41- Monoacetylcymarol   er- 

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 chen Wasserzusätzen (5 x l ml) drei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. 



   Das Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und die alkoholische Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus wässerigem Methanol ergab eine Mischung von   4'-Monoacetylcymarin   und 4'-Monoacetylcymarol, die durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd getrennt wurde. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   4'-Monoestern   von Cymarol der Formel 
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 worin   R'eine Alkylgruppe   mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass ein 4'-Monoester von Cymarin der Formel 
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Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mittels Natriumborhydrid in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass ls Lösungsmitel wässeri ges Dioxan verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Na- <Desc/Clms Page number 5> trium-oder vorzugsweise Aluminiumamalgam verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass die Reduktion durch Aluminiumisopropoxyd als Aluminiumalkoxyd in Isopropanol durchgeführt wird. EMI5.1 dass 4'-Monoacetylcymarin reduziert wird.

   7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 41-Monopropionylcymarin reduziert wird.

   8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass 41-Monobutyrylcymarin reduziert wird.