AT257849B

AT257849B - Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Oxo-21-hydroxy-16, 21-methano-Δ<21>-steroiden

Info

Publication number: AT257849B
Application number: AT133764A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-04-01
Filing date: 1964-02-18
Publication date: 1967-10-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Es wurde   gefunden, dass 16-Methylen-17a, 21-dihydroxy-20-ketosteroide derPregnanreihe   unter der Einwirkung von Säuren eine Umlagerung erfahren, bei der Reaktionsprodukte erhalten werden, die sich in ihrer Bruttoformel um den Mindergehalt eines Moleküls Wasser von den Ausgangssteroiden unterscheiden. Ferner wurde gefunden, dass man die entsprechenden 21-Ester ebenfalls als Ausgangsstoffe einsetzen kann. An Stelle der Säuren kann man auch Lewis-Säuren verwenden. Die neuen Steroide können in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert werden. 



   Den neuen Steroiden wird auf Grund ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften die Konstitution von   20-Oxo-21-hydroxy-16,21-methano-#21-steroiden   der Formel 
 EMI1.2 
 zugeschrieben, worin St den Steroidrest bedeutet. Für diese Konstitution sprechen insbesondere die Infrarot-, die Ultraviolett-und die kernmagnetischen   Resonanzspektren.   



   Die Infrarotspektren zeigen für den Bereich des neu gebildeten Ringes E folgende charakteristischen Banden : In CDCls bei 3480 (OH-Gruppe mit starker Chelatbildung) und 3069 cm-l (Wasserstoff an stark polarisierter Doppelbindung) ; in   KBrbei 1690-1700   (konjugiertes 5-Ring-Keton) und   1610-1620cm-l     (OH-substituierte C=C-Doppelbindung).    
 EMI1.3 
 gruppierung im Ring E), die bei Anwesenheit eines chromophoren Systems im Ring A infolge Überlagerung nur durch eine Verschiebung dessen Absorptionsmaximums sichtbar wird. 



   In den Kernresonanzspektren (KR-Spektren) findet sich bei 6, 4-6, 5 ppm ein Dublett mit I = 3, 5 (H-Atom in 16, 21-Methano des Ringes E) und ferner ein breites Signal bei 3, 1 ppm   (H- Atom   in 16-Stellung des   Steroidgerüstes).   Auch die Löslichkeit in Alkalien, die Bildung von Estern und Äthern sowie die Tatsache, dass bei der katalytischen Hydrierung der neuen Steroide Diole entstehen, sprechen für die vorstehend angegebene Struktur. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Oxo-21 - hydroxy -   - 16, 21-methano- L). 21-steroiden   sowie ihren Enolestern und Enoläthern, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man ein   20-Oxo-16-methylen-17&alpha;,21-dihydroxy-steroid   oder einen   21-Estereinessol-   chen Steroids mit einer Säure oder mit einer Lewis-Säure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 

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 zur Siedetemperatur in einem inerten Lösungsmittel während einiger Minuten bis zu einigenTagen, wobei die Reaktionszeiten den angewendeten Reaktionstemperaturen umgekehrt proportional sind, behandelt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise mit   veresterd   oder ver- äthernd wirkenden Mitteln behandelt. 



   Entscheidend für die Verwendbarkeit der Ausgangssteroide ist das Vorhandensein einer exocyclischen Methylengruppe in 16-Stellung, einer Hydroxylgruppe in   17 a-Stellung,   einer Ketogruppe in 20-Stellung sowie einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe in 21-Stellung. Geeignete Ester sind beispielsweise 
 EMI2.1 
 nenfalls substituierten organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können ferner an den verschiedensten   Stellen substituiert und/oder   ungesättigt sein. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 



   Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann beispielsweise nach den in Tetrahedron-Letters, No. 16 [1960], S. 21-32 angegebenen Verfahren erfolgen. In 6-Stellung substituierte Ausgangsstoffe können z. B. erhalten werden nach dem in der südafrikanischen Patentschrift Nr. 264/61 beschriebenen Verfahren, anschliessende Verseifung der 17a-Acetoxygruppe und Einführung einer   21-OH-oder 21-0-   -Acylgruppe nach einer der in Fieser & Fieser, Steroids, Reinhold Publishing Corporation, New   York ruz   S. 623 - 625 angegebenen Methoden. 



   Bei Verwendung der 21-Ester ist es wahrscheinlich, dass als erste Stufe der Reaktion eine Verseifung zu den 21-Alkoholen stattfindet ; es ist aber auch denkbar, dass die Reaktion nach einem andern Mechanismus abläuft, wobei die freien Alkohole nicht als Zwischenprodukte auftreten. 



   Für die Umlagerungsreaktion können vorzugsweise alle starken Säuren verwendet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluoridessigsäure usw. 



   Man kann auch solche Verbindungen verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen Säure bilden. 



  Beispielsweise spalten Säurechloride, wie Acetylchlorid oder Chloracetylchlorid, in feuchten Lösungsmitteln Chlorwasserstoff ab, der dann die Reaktion bewirkt. An Stelle von Säuren können auch LewisSäuren, wie Bortrifluoridätherat, verwendet werden. 



   Als inerte Lösungsmittel sind z. B. Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Benzol geeignet. 



   Die Reaktionsprodukte werden nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Kristallisation und/oder Chromatographie. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können ganz allgemein Verbindungen der Formel I erhalten werden. Der Steroidrest   St   unterliegt keinen Einschränkungen. Er kann an den verschiedensten Stellen substituiert und/oder ungesättigt sein. Es kann auch der Rest eines 19-nor-Steroids vorliegen. Ins- 

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 besondere sind erfindungsgemäss Verbindungen der folgenden Formel 
 EMI3.1 
 worin   R,     R, Rg und R die   angegebene Bedeutung haben und in 5-Stellung oder in 1- und/oder 4und/oder 6-Stellung eine oder mehrere weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, erhältlich sowie deren Enolester und Enoläther. 



   Die erhaltenen Umlagerungsprodukte können verestert oder veräthert werden. 



   Als Veresterungsmittel sind die üblichen Säuren bzw. der zur Veresterung geeignete Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säurenoder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-,   Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren   wie   Phenylessig-oderPhe-   nylpropionsäure sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. 



   Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen : Succinate oder die Säureadditionssalze   vonAminocarbon-   säureestern, wie z. B. Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide und Anhydride sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. Sofern sich im Molekül noch weitere Hydroxylgruppen befinden, können diese bei der Veresterung ebenfalls verestert werden. 



   Als Verätherungsmittel können die folgenden verwendet werden : Diazoalkane, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, gegebenenfalls in Gegenwart von z. B. Bortrifluorid in Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem andern für Alkylierungen mit Diazoalkanen geeigneten   Lösungsmittel ;   Alkohole wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart einer starken Säure wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure ; Alkylhalogenide wie Methyljodid, Äthylbromid   oder-jodid, oder Dialkylsulfate wie Dimethyl-oder   Di- äthylsulfat, wobei man das erfindungsgemäss erhaltene Steroid zunächst durch Behandeln mit z. B. einem Alkalihydroxyd oder-alkoholat in sein Alkaliderivat umwandelt, welches anschliessend mit dem Alkylhalogenid bzw. Dialkylsulfat umgesetzt wird. 



   Die neuen Steroide sowie ihre Enolester   und Enoläther zeigen diuretische und/oder Anti-Aldosteron-   wirksamkeit und können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroiden Verwendung finden. Sie können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Va-   seline,   Cholesterin usw. 



   Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln   oder Salzenzur Beeinflus-   sung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 5 und 100 mg verabfolgt. 



    Beispiel 1 : 5 g 16-Methylen-4, 6-pregnadien-llss, 17 < x, 21-triol-3, 20-dion werdenin 150ml    feuchtem Dioxan gelöst und mit 1, 27 g Pyridin und 2, 27 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach zwei- 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> IBerechnet: <SEP> 74,55% <SEP> C; <SEP> 7,39% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74,3 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 7,5 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 
Beispiel 2 :

   Wenn man 5 g   16-Methylen-prednisolon   wie in Beispiel 1 behandelt, erhält man 16, 21-Methano-l, 4,   21-pregnatrien-llss,   21-diol-3,20-dion in Form von Kristallen vom F. 320 - 325 C; 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 100 <SEP> (in <SEP> Tetrahydrofuran). <SEP> XaBerechnet: <SEP> 74,55% <SEP> C; <SEP> 7,39% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74,4 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 7,4 <SEP> % <SEP> H
<tb> 74, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 7,6 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 
2 g dieses Produktes werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2 tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser eingerührt, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonumkristallisiert.

   Das reine   16, 21-Methano-l, 4, 21-pregnatrien-llss, 21-diol-3, 20-dion-21- (p-toluolsulfonat)   schmilzt bei   22 1 % 248 - 2490C [cx]D + 2, 5 (mChloroform). À 232 mu, E,'581 (in Äthanol). KR (in CDCl) : max 1 cm 3   0,86 ;1,46;2,11;2,29;2,39;2,48;3,28(b);4,43(b);6,08;6,23;6,41;7,23;7,33;7,40;7,42;   7, 45 ; 7, 47 ; 7, 86 ; 7, 99   ppm (von TMS).

   Die Gruppe von 7, 23 bis 7, 47 ppm enthält 4 Protonen. 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> SBerechnet: <SEP> 68,49% <SEP> C; <SEP> 6,34% <SEP> H; <SEP> 6,29% <SEP> S
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68,7 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 6,3 <SEP> % <SEP> H; <SEP> 6,3 <SEP> % <SEP> S
<tb> 68, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 6,4 <SEP> % <SEP> H; <SEP> 6,4 <SEP> % <SEP> S
<tb> 
 
Beispiel 3 : 10 g 16-Methylen-prednisolon-21-acetat werden in 300 ml Dioxan gelöst und mit 100 ml Salzsäure (d = 1, 19) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min unter Rückfluss gekocht, kurz abgekühlt und in 2, 5 1 Eiswasser eingerührt. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 320 - 325 C und ist identisch mit dem Verfahrensprodukt aus Beispiel 2. 



   4 g dieser Substanz werden in 40 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 12 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 20 stündiger Aufbewahrung bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in 400 ml tige Salzsäure eingerührt, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 
 EMI4.7 
 (von TMS). 



    Analyse : C H 0 24 28 5   
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 717oC <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 12% <SEP> H <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> C <SEP> ! <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 240-241 <SEP> mp,Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 61 < <SEP> C <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 29% <SEP> H
<tb> Gefunden: <SEP> 77,4 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 8,5 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 
Beispiel 5 : 5 g 16-Methylen-Reichsteins Substanz S werden wie in Beispiel 1 verarbeitet. Es wird das gleiche Produkt vom F.   257 - 2590C   wie in Beispiel 4 erhalten. 



   Beispiel 6 : Eine Lösung von 4, 8   9&alpha;-Fluor-16-methylen-prednisolon   in 640   cams   feuchtem Dioxan wird unter Kühlung mit 2,64 ems Pyridin und einer Lösung von 3,02 g Chloracetylchlorid in 40 cm3 Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach   3 tägigem   Stehen bei Raumtemperatur unter Rühren in   7 I   Wasser eingetropft. Die Fällung wird isoliert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die wässerige Mutterlauge wird mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, eingeengt und im Vakuum abgezogen.

   Es hinterbleibt ein kristallisierter Rückstand, der gemeinsam mit der isolierten Fällung aus Methanol umkristallisiert 
 EMI5.3 
   21-methano-l, 4, 21-pregnatrien-llss, 21-diol-3, 20-dion,Analyse : C H FO 22 25 4   
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70,95% <SEP> C; <SEP> 6,77% <SEP> H; <SEP> 5,10% <SEP> F
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71,3 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> H; <SEP> 5,3 <SEP> % <SEP> F
<tb> 
 
 EMI5.5 
 
3fluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in   2, 5 I   Eiswasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Das Rohprodukt wird in üblicher Weise mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur verestert und das resultierende Acetat aus Aceton umkri- 
 EMI5.6 
 
21-Methano-l, 4, 21-pregnatrien-21-01-3, l1, 20-trion-21-acetat.1617 ; 1655 ; 1698 ; 1720 ; 1777 cm-l. 



   Analyse. C   H 0  
24 26 5 
 EMI5.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 08% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 64% <SEP> H
<tb> Gefunden: <SEP> 73,2 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
   Beispiel 8: 10 g 16-Methylen-5-pregen-3ss,17&alpha;,21-triol-20-on-21-acetat werden in 300 ml   Dioxan gelöst und nach Zusatz von 100 cm3 48%iger Bromwasserstoffsäure 5   minam Rückfluss gekocht.   

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 Das Reaktionsgemisch wird in 2,5   l   Eiswasser eingerührt, die entstandene Fällung abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Aceton umkristallisiert.

   Man erhält 16, 21-Methano- 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 5, <SEP> 21-pregnadien-3ss, <SEP> 21-diol-3, <SEP> 20-dion.Berechnet: <SEP> 77,16% <SEP> C; <SEP> 8,83% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76,7 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 9,0 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 beispiel 9: Zu einer Lösung von   1,        g Natrium in   öuu   ml Athanol werden 10 g des nach Beispiel 2 gewonnenen Verfahrensproduktes gegeben. In die zum Sieden erhitzte Lösung werden 6, 76 g Äthylbromid unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum abgezogen.

   Nach mehrfachem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther schmilzt der Enoläthyläther 21-Äthoxy-16, 21-methano- 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 1, <SEP> 4,Berechnet <SEP> : <SEP> 75,36% <SEP> C; <SEP> 7,91% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,2 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 8,3 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 
 EMI6.5 
 
Aus dem Verfahrensprodukt nach Beispiel 8 mit Äthylbromid der entsprechende Äthylenoläther 21-Äthoxy-16,21-methano-5,21-pregnadien-3ss-ol-20-on, F. 202-2030C (aus Äther)   ; [ct] -111, 7      (in Chloroform), # 259 - 260 m , E1 168 (in Äthanol). max 1 cm  
Beispiel 10: 5,6 g 16-Methylen-hydrocortison-21-acetat werden in 168 ml Dioxan gelöstund mit 56 ml Salzsäure (D 1, 19) versetzt. Das Gemisch wird 5 min am Rückfluss gekocht, kurz abgekühlt und in   1,     5 I   Eiswasser eingerührt.

   Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, zunächst aus 
 EMI6.6 
 (Äthanol).    



  Analyse : C H 0 22 28 4   
 EMI6.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 13% <SEP> C <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 92% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73,8 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 8,1 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 Durch Umsetzung mit Äthylbromid in Natriumäthylatlösung wird   der entsprechende Äthylenoläther   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  21-methano-4, <SEP> 21-pregnadien-llB-ol-3, <SEP> 20-dionBerechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 97% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 39% <SEP> H
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,1 <SEP> % <SEP> C; <SEP> 8,7 <SEP> % <SEP> H
<tb> 
 
 EMI7.3 
 von 330 ml Salzsäure (D 1, 19) 5 min unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird kurz abgekühlt und in 101 Eiswasser eingerührt.

   Die isolierte Fällung wird mit Wasser gewaschen,getrocknet und aus Ace- 
 EMI7.4 
   21-methano-4, 21-pregnadien - 21 - ol - 3, 20 - dion,Analyse : C H 0 23 so 3    
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77,93% <SEP> C; <SEP> 8,53% <SEP> H
<tb> Gefundene <SEP> 77,7 <SEP> % <SEP> C <SEP> ; <SEP> 8,6 <SEP> % <SEP> H
<tb> 78, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> C <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 70/0H <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 12 : Analog Beispiel 11 erhält man aus   16-Methylen-1,4-pregnadien-17&alpha;,21- diol-   -3,20-dion-21-acetat das 16,21-Methano-1,4,21-pregnatrien-21-ol-3,20-dion vom F. 257 - 259 C; 
 EMI7.6 
 (in Chloroform). 



   Beispiel 14 : Analog Beispiel 11 erhält man aus   9&alpha;-Fluor-16-methylen-hydrocortison-21-ace-   
 EMI7.7 
 b) mit   Önanthsäurechlorid   in Pyridin das entsprechende 21-Önanthat vom F. 139 - 140  C   (aus Äther); [&alpha;]D20 + 5,5  (in Chloroform); # 240 - 241 nm, E1% 482 (in Äthanol). 



  D max 1 cm PATENTANSPRÜCHE :    
21
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   20-Oxo-21-hydroxy-16,21-methano-# -steroiden   sowie ihren Enolestern und Enoläthern, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 20-Oxo-16-methy-   len-17&alpha;,21-dihydroxy-steroid   oder einen 21-Ester eines solchen Steroids mit einer Säure oder mit einer Lewis-Säure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur in einem inerten Lösungsmittel während einiger Minuten bis zu einigen Tagen, wobei die Reaktionszeiten den angewendeten Reaktionstemperaturen umgekehrt proportional sind, behandelt, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise mit veresternd oder veräthernd wirkenden Mitteln behandelt. 
 EMI7.8 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin Rl H, OH oder =0, Rz H oder F, Ra H, H ; H, OH oder =0 und R4 H, F, Cl oder CHB bedeuten, und die in 5-Stellung oder in l-und bzw. oder 4-und bzw. oder 6-Stellung eine oder mehrere weitere Doppelbindungen enthalten können, als Ausgangsverbindungen verwendet.