DE1618980C3 - In 17-Stellung substituierte 11, 13beta-Dialkylgon-4-en-3,17beta-diole und deren Ester - Google Patents
In 17-Stellung substituierte 11, 13beta-Dialkylgon-4-en-3,17beta-diole und deren EsterInfo
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Description
(D
15
in welcher R und R' jeweils einen Methylrest oder einen Äthylrest, X einen Äthinylrest, einen Propinylrest oder einen Vinylrest und Y und Z Wasserstoff,
einen Acetylrest oder einen Propionylrest bedeuten und die Wellenlinie die alternative stereochemische
et- oder /{-Konfiguration andeutet
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R'
ein Methylrest ist
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
H3C
in welcher R und R' Jeweils einen Methylrest oder einen Äthylrest, X einen Äthinylrest, einen Propinylrest oder
einen Vinylrest und Y und Z Wasserstoff, einen Acetylrest oder einen Propionylrest bedeuten und die
Wellenlinie die alternative stereochemische et- oder
^-Konfiguration andeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in welcher X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet daß Y und Z Wasserstoffatome
sind.
5.17«-Äthinyl-1 lp-methylöstr-^-en-Sftnp-diol.
6. 17<x-Äthinyl-l 10-methylöstr-4-en-30,170-dioI-3,17-diacetat
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R', Y und X die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt welches befähigt ist eine Carbonylfunktion in eine Carbinolfuktion umzuwandeln,
ohne ungesättigte Bindungen zu beeinflussen, und gegebenenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt verestert
111 (H)
35
worin X, Y, R und R' die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt, das in der Lage ist eine Carbonylfunktion in eine Carbinolfunktion umzuwandeln, ohne
ungesättigte Bindungen zu beeinflussen, und gegebenenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt verestert
Zu den geeigneten Reduktionsmitteln gehören Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-
borhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumtri(tertiär.butoxy)aluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid.
Diese Umsetzung wird typischerweise bei Raumtemperatur durchgeführt vorzugsweise in Gegenwart eines
geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie
Wenn Y in Formel (II) Wasserstoff ist dann ist das Produkt der vorstehend beschriebenen Reduktion das
3,17-Diol von Formel (I). Die Veresterung dieser
Substanz durch Umsetzung mit dem Essigsäure- oder
Propionsäureanhydrid -halogenid bei Raumtemperatur,
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z. B. Pyridin, liefert das entsprechende 3-Monoalkanoat der Formel (I), in welchem Z einen Acetyl-
oder einen Propionylrest und Y ein Wasserstoffatom ist.
(I) gebildet in denen Y und Z jeweils einen Acetyl- oder
einen Propionylrest darstellen.
Acetyl- oder einen Propionylrest darstellt die Reduktion nach dem oben beschriebenen Verfahren die
entsprechenden 17-Monoalkanoate der Formel (I).
Deren Veresterung bei Raumtemperatur ergibt die
3,17-Bisalkanoate, d.h. cue Verbindungen von Formel
^, wobei Y und Z Acetyl- oder Propionylreste darstellen
Die Verbindungen von Formel (J), in denen X einen
Vinylrest bedeutet, können auf eine andere Weise hergestellt werden, indem man die entsprechende
Verbindung der Formel OX in welcher X ein Athinylrest
darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle in Berührung bringt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen, bei denen R' einen Äthylrest bedeutet, werden als dl-Gemische
erhalten. Die Auftreimung dieser dl-Verbindungen zu
den individuellen d- l-enantiomorphen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise durch Veresterung der
Hydroxygruppe mit einem dibasischen Anhydrid, wie Succin- oder Phthalanhydrid unter Bildung der entsprechenden Säureester, welche mit Hilfe eines optisch
aktiven Amins, wie Brucin, Morphin, Chinin, Chinidin,
Strychnin usw. aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sehr
brauchbar. Sie sind insbesondere hormonale Mittel mit starker progrestationaler (die unmittelbar vor den
Menses auftretenden Vorgänge beeinflussender) und deciduogener (die Abstoßung der Uterusschleimhaut
beeinflussender) Wirksamkeit
Zur Bestimmung der wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfmdungsgemäßen Verbindungen
der Formel 1, z. B. bei der Proliferation des Uterusendometriums und der decidogenen Eigenschaften, wurden
erfindungsgemäße Verbindungen, ebenso wie
17«-Äthinyl-19-norandrost-4-en3/J,
170-diol-3,l 7-diacetat 40,50-Epoxy-
17<x-äthinyl- 19-norandrostan-
30,170-dioI-hemihydrat,
40,50-Epoxy-17«-äthinyl-19-norandrostan-
30,170-diol-3-acetat und
4«,5<x-Epoxy-17a-äthinyl-19-norandrostan-
3jM7/i-diol-3-acetat
die aus der US-PS 3170 013 bekannt sind, den
nachfolgenden Test unterworfen.
Unreife weibliche Kaninchen wurden 6 Tage mit 5 meg östr-13£(10)-trien-3,17/J-diol vorbereitet (Clauberg-Probe). Beginnend am Tag nach der letzten
Injektion des Ostrogens wurde den Tieren 5 Tage lang täglich die Testverbindung verabreicht Die tägliche
Dosis war in jedem Fall in 0,1 ml Maisöl enthalten und wurde entweder subkutan oder buccal verabreicht Die
Tiere wurden an dem Tag, der auf die letzte Injektion folgte, getötet und ein Segment des Uterus wurde
entfernt fixiert und für die histologische Prüfung präpariert
Die Wirksamkeit wurde durch Messen des Grades der Verkümmerung des luminalen Epithels des Uterus
am Ende der fünftätigen Behandlung bestimmt Die Werte der progestationalen Wirksamkeit wurden aus
den Dosis-Reaktions-Kurven der Testverbindung im Vergleich mit denen der Standardverbindung, d. h.
subkutan verabreichtem Progesteron, erhalten.
Die Untersuchungen ergaben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich bessere Wirksamkeit aufweisen als die Vergleichsverbindungen. 17a-Äthinyl-l 10-methylöstr-4-en-30,l 70-diol-3,l 7-diacetat
ist bei einer Dosis von 0,005 mg wirksam und webt eine Wirksamkeit von 25iOO% der des Progesterons nach
subkutaner Verabreichung auf. dl-17a-Äthinyl-130-äthyl-110-methylgon-4-en-30,17£-diol und dI-17«-Äthinyl-13/?-äthyl-l lß-methylgon-4-en-3ß,17ß-diol-3,17-di-
acetat sind bei Dosen von 0,020 mg wirksam. dl-17a-Äthinyl-13ß-äthyl-l 10-methylgon-4-en-30,170-diol_ weist
eine Wirksamkeit von etwa 1000% und dl-17<x-ÄthinyI-
\3ß-^thyl-\lß'methylgon-i-en-3ß,i7ß'diol-3,n-d\suxtat
ίο eine solche von etwa 750% der des Progesterons nach
subkutaner Verabreichung auf.
Von den Vergleichsverbindungen ist 17<x-ÄthinyI-19-norandrost-4-en-3/M 70-diol-3,l 7-diacetat demgegenüber bei einer Dosis von 0,5 mg wirksam und weist eine
Wirksamkeit von 100% der des Progesterons nach subkutaner Verabreichung auf, während
4jJ,50-Epoxy-17ix-äthinyl-19-norandrostan-30,1 7 0-diol-hemihydrat
40ijS-Epoxy-17a-äthinyl-19-norandrostan-3JJ.170-diol-3-acetat und
4(xJ5k- Epoxy-17a-äthinyl-19-norandrostan-30,170-diol-3-acetat
selbst bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 1,0 mg unwirksam sind.
Gruppen von unreifen weiblichen Kaninchen wurden 6 Tage mit östr-13,5(lO)-trien-3,170-diol vorbereitet
Beginnend von dem Tag, der auf die letzte Injektion des östrogens folgte, wurde den Tieren 8 Tage lang die
Testverbindung in ausgewählten Dosen täglich subkutan verabreicht Die Kaninchen wurden anschließend an
dem Tag, der auf die letzte Injektion folgte, getötet, und
der Uterus wurde histologisch auf morphologische Veränderungen, die im Drüsenepithel, Stroma und
Myometrium auftreten können, untersucht Diese Veränderungen wurden anschließend mit denen verglichen, die bei Kaninchen während der normalen
das Erscheinen der Deciduazellen im Uterus verursacht.
diol-3,17-diacetat in dem vorstehend beschriebenen
Test bei Dosen von lediglich 1 mg/ml bei subkutaner Verabreichung wirksam ist
Für die Vergleichsverbindung, 17«-Äthinyl-19-norandrost-4-en-3/i,17/?-diol-3,17-diacetat wurde gefun-
den, daß sie in dem vorstehenden Test ebenfalls bei
einer Dosis von 1 mg/ml bei subkutaner Verabreichung wirksam ist
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind, wenn nicht
anders angegeben ist die Temperaturen in Celsiusgraden und die Mateirialmengen in Gewichtsteilen angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und
Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
11 /?-methyl-östr-4-en-3-on in 27 Teilen Tetrahydrofuran
wurden 4 Teile Lithiumtri(tert.butoxy)aluminiumhydrid
zugesetzt, und' die entstandene Reaktionsmischung
wurde etwa 2 Stunden beim Raumtemperatur gerührt
Das Gemisch wurde dann unter Rühren in eine wäßrige Mischung geschüttet, die 40 Teile Wasser, 20 Teile Eis
und 10,5 Teile Essigsäure enthielt Die Extraktion mit Chloroform ergab eine organische Lösung, welche
nacheinander mit wäßrigem Natriumchlorid und wäßrigem Natriumbicarbonat gew eschen, danach über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert wurde. Das
erhaltene Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Äther/Hexan gereinigt, wobei 17ti-Äthinyl-llj9-methylöstr-4-en-3jS,17/J-diol
mit einem Schmelzpunkt voii etwa 175—1800C erhalten wurde. Diese Verbindung,
in einer Kaliumbromidtablette, zeigte Infrarotabsorptionsmaxima
bei etwa 2,82; 2,90,3,06,7,21,934,9,67,
938 Mikron und kernmagnetische Resonanzmaxima bei
etwa 58,67,154,250 und 325 Zyklen/Sek.
Durch Verwendung einer moläquivalenten Menge jedes der unten angegebenen Reagentien anstelle der in
der oben angegebenen Reduktion verwendeten Steroid-Ausgangsverbindungen
wurden jach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die folgenden Produkte
erhalten:
Die Verwendung von dl-17a-Äthinyl-13-j3-äthyl-170-hydroxy-llj3-methylgon-4-en-3-on
ergab dl-17a-Äthinyl-13j?-äthyl-l l)3-methylgon-4-en-3jS,17/3-diol, welches
durch Infrarotrnaxima in Kalumbromid bei etwa 2,82, 2,92 und 3,06 Mikron gekennzeichnet ist
Die Reduktion von 1 l)3-Äthyl-17a-äthinyl-17/J-hydroxyöstr-4-en-3-on
gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergab 1 lj8-Äthy!-17a-äthinylöstr-4-en-3)J,17j8-diol,
welches durch Infrarotmaxima in kaliumbromid bei etwa 2,83,2,93 und 3,05 Mikron gekennzeichnet ist.
In ähnlicher Weise wurde bei Verwendung von 17 jj-Hydroxy-1 l/?-methyl-17a-vinylöstr-4-en-3-on die
Verbindung 1 lj3-Methyl-17a-vinylöstr-4-en-3j9,17j3-diol
erhalten, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2$ und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Verwendung von 17j8-Hydroxy-ll)?-methyl-17«-
propinylöstr-4-en-3-on ergab 1lj?-Methyl-17a-propinylöstr-4-en-30,17j3-diol,
welches durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,73, 6,00 und 6,18 Mikron
gekennzeichnet ist
In ähnlicher Weise führte die Verwendung von 17/3-Hydroxy-11 α-methyl-17a-vinylöstr-4-en-3-on in
dem vorstehend beschriebenen Verfahren zu 11 «-Methyl-17a-vinylöstr-4-en-3^,17j3-diol,
welches durch In frarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,9 und 6,0
Mikron gekennzeichnet ist
Die Reduktion von 17«-Äthinyl-17j3-hydroxy-llamethylöstr-4-en-3-on
nach diesem Verfahren ergab 17a-Äthinyl-l la-methylöstr-4-en-3)J,17^-diol, das durch
Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,82,2,92 und 3,05 Mikron gekennzeichnet ist
Bei Verwendung von 170-Acetoxy-17«-äthinyl-llamethylöstr-4-en-3-on
erhielt man durch die beschriebene Reduktion 17«-Äthinyl-1 la-methylöstr-4-en-3j3-,170-diol-17-acetat
das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 2,72, 3,05 und 5,73 Mikron
gekennzeichnet ist.
Ein Gemisch aus 11 Teil 17«-Äthinyl-llj?-methylöstr-4-en-3j3,17j3-diol,
5 Teile Acetanhydrid und 10 Teilen Pyridin wurde auf dem Dampfbad etwa 18 Stunden
erwärmt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende
Feststoff wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung
wurde mehrere Male mit gesäi;igtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, danach über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Durch Umkristallisieren
aus Methanol erhielt man reines 17a-Äthinyl-l 1/J-methylöstr-4-en-30,170-diol-3,17-diacetat
mit einem Schmelzpunkt bei etwa 148° C.
Durch Verwendung einer molekularäquivaienten
ίο Menge jedes der nachfolgend aufgeführten Reagenzien
anstelle der im vorstehenden Beispiel genannten Reagenzien wurden bei dem beschriebenen Veresterungsverfahren
die folgenden Produkte erhalten:
Die Verwendung von Propionsäureanhydrid und
Die Verwendung von Propionsäureanhydrid und
17a-Äthinyl-ll/i-niethylöstr-4-en-3/U7|S-dioI ergab bei
der Veresterung 17«-Äthinyl-lljJ-methylöstr-4-en-3/?,17/J-diol-3,17-dipropionat
das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,03 und 5,08 (breit) Mikron gekennzeichnet ist
Bei Verwendung von dl-1 /ot-Äthinyl-13/S-äthyI-11 j3-methylgon-4-en-3/?,17/?-dioI
und Essigsäureanhydrid erhielt man dl-17Ä-Äthinyl-13jS-äthyl-ll^-methylgon-4-en-3/U70-diol-3,17-diacetat
welches durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,06, 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist
Die Veresterung von 1 lj?-Äthyl-17a-äthinylöstr-4-en-3j9,l
7j9-diol nach diesem Verfahren ergab 11/J-Äthyl-l 7aäthinylöstr-4-en-3^,17^-diol-3,17-diacetat,
das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,05, 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist
Die Umsetzung von ll/?-Methyl-17a-vinylöstr-4-en-3j3,17/?-diol
mit Acetanhydrid gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren führte zu 1 IjS-Methyl- 17a-vinylöstr-4-en-3j9,17/?-diol-3,17-diacetat
das durch Infra rotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Mikron gekennzeichnet ist
In ähnlicher Weise erhielt man bei Verwendung von 1 lj9-Methyl-17a-propinylöstr-4-en-3jS,17/3-diol nach diesem
Verfahren lljS-Methyl-^a-propinylöstr^-en-3j?,17j9-diol-3,17-diacetat,
das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 (breit) Mikron gekennzeichnet
ist
Bei Verwendung von ^a-Äthinyl-lla-methylöstr^-
en-3jJ,17jS-diol erhielt man 17a-ÄthinyI-lla-methylöstr-4-en-3j3,17j?-diol-3,17-diacetat
welches durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,03,5,74 und 5,78
Mikron gekennzeichnet ist
Desgleichen führte die Veresterung von 1 la-Methyl-17a-vinylöstr-4-en-3j3,17j3-diol
nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zu U α-Methyl-17a-"inylöstr-4-en-3j9,17j3-dioI-3,17-diacetat
das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Minkron gekennzeichnet ist.
Ein Gemisch aus 1 Teil na-Äthinyl-lljS-methylöstr-4-en-3j3,17/?-diol-17-acetat
5 Teilen Acetanhydrid und 10 Teilen Pyridin wurde etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung
wurde mehrere Male mit gesättigtem wäßrigem
6s Natriumchlorid gewaschen, danach über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Methanol
erhielt man reines ^a-Äthinvl-lliS-methvlöstM-
en-3j3,17j5-diol-3,17-diacetat mit einem Schmelzpunkt
bei etwa 148° C.
Eine Lösung aus 4 Teilen 17«-Äthinyl-110-methylöstr-4-en-3j3,170-diol
in 200 Teilen Pyridin wurde mit 0,4 Teilen eines 5°/oigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators
bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur gesch telt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert vt
Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, < Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trocl
eingeengt, wobei 11j3-Methyl-17a-vinylöstr-4-en-3/J,l
diol erhalten wurde, das durch Infrarot maxima Chloroformlösung bei etwa 2,9 und 6,0 Mik
gekennzeichnet ist.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen FormelOYTlDie Erfindung betrifft neue in 17-Stellung substituierte ll,130-Dialkylgon-4-en-3,17J?-diole und deren Ester der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59609066 | 1966-11-22 | ||
| DES0112896 | 1967-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1618980C3 true DE1618980C3 (de) | 1977-03-10 |
Family
ID=
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