AT274258B - Verfahren zur Herstellung von neuen 7α-Methyl-Δ<4,9,11>-19-nor-androstatrienen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   7&alpha;-Methyl-# 4,9,11-19-nor-androstatrienen   
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer   7&alpha;-Methyl-# 4,9,11-19-nor-androstatriene   der Formel 
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 zylalkohol oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vom Tetrahydropyranol, abstammen. Es kommen aber auch Enoläthergruppen in Betracht. 



   Der in   17a-Stellung   eventuell vorhandene niedere aliphatische Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Pro-   pyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-,   Äthinyl-, Propinyl-,   Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgmppe.   



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit solchen Eigenschaften dar. So zeigen sie z. B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher   R eine ss-Hydroxygruppe   zusammen mit einem ungesättig- 
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    4, 9, ll-3-0xo-7a-methyl-17B -hydroxy-19-nor-- androstatrien   und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z. B. Acetate,   Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate,   aber auch von araliphatischen Säuren, 
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 eben genannten. 



   Das Verfahren der Erfindung zur Darstellung der oben genannten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel 
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 gruppe. Solche Gruppen können durch Behandlung mit einem sauren Mittel, wie z. B. mit piger Essigsäure zur freien Oxogruppe hydrolysiert werden. 



   Die als Ausgangsstoffe   dienenden A '"-7 < x-Methyl-3-oxo-19-nor-androstatriene der Formel (11)   können nach dem Verfahren der franz. Patentschrift Nr. 1. 491. 586 oder auch nach bekannten totalsynthetischen Methoden hergestellt werden. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. 
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 eignet sind, verwenden. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin u. a. bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremes vorliegen.

   Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.   oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Cel- 
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 trien. Beispiel 2 : 2 g   3,17-Dioxo-7&alpha;-methyl-#4,9,11,-19-nor-androstatrien   werden in an sich be- 
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 anschliessende Behandlung mit Brenztraubensäure   erhält man das 3-Oxo-7&alpha;,17&alpha;-dimethyl-17ss-hydroxy-     -#4,9,11-19-nor-androstatrien.   



   Der Ausgangsstoff wird   z. B.   dadurch erhalten, dass man 5 g 3, 17-Dioxo-7a-methyl-A4'9-19-nor-   - androstadien in   bekannter Weise über das   3-Enamin, z.   B. des Pyrrolidins in das 3, 17-Dioxo-7a-me-   thyl-AM-19-nor-androstadien überführt. Durch Umsetzung mit   m-Chlorperbenzoesäure und nach- 
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     17-Dioxo-7 < x-methyl-A*'l, l l   Benzol, 11 ml Äthylenglykol und 440 mg p-Toluolsulfonsäure wird während 4 h am Wasserabscheider gekocht. Dann versetzt man die abgekühlte Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert die wässerige Phase erneut mit Benzol. Aus dem Rückstand der 
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 nannte Ausgangsstoff wird in an sich bekannter Weise durch Methylierung z. B. mit Dimethylsulfat und Natronlauge aus der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung hergestellt.)   Zu3,4g 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-17-äthylendioxy-#1,3,5(10);9(11)-19-nor-androstatetraen   und 100 ml Methylenchlorid gibt man bei 00 unter Rühren 2, 5 g   85% piger   m-Chlorperbenzoesäure zu.

   Nach   6stün-   diger Reaktionsdauer wird auf 200 ml 2n-Sodalösung gegossen und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die mit 2n-Sodalösung und Wasser gewaschenen und getrockneten organischen Lösungen werden darauf im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man das   3-Methoxy-7a-methyl-9, ll-oxido-17-äthy-     lendioxy-Al''-19-nor-androstatrien,   das durch Reduktion mit Natrium und flüssigem Ammoniak in Tetrahydrofuran   bei -70 -(-60 ) in das 3-Methoxy-7&alpha;-methyl-11-hydroxy-17-äthylendioxy-#,2,5(10)¯   

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 - 19-nor-androstadien übergeführt wird. 5 g dieses Produktes werden in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 00 mit 5 mlPhosphoroxychlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperaturwird auf Eis geleert und mit Toluol extrahiert.

   Dann wäscht man mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser. Den Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung löst man in 50 ml Methanol, versetzt im Stickstoffstrom mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und erwärmt während 15 min auf 700. Nach Verdünnen mit Wasser, wird mit Toluol extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das   3, 17-Dioxo-7a-methyl-A4' -19-nor-androstadien.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   7 a- Methyl-b. 4, 9, U-19-nor-androstatrienen   der Formel 
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 in welcher R eine freie, veresterte oder verätherte ss-ständige Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dassmaninVerbindungenderFormel 
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 gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Oxogruppe, die 17-Oxogruppe selektiv zu einer 
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 4 C-Atomen in   17a-Stellung,   und wenn erwünscht, die erhaltene   17ss-Hydroxylgruppe   verestert oder veräthert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zu einer 170-Hydroxygruppe nach vorgängigem Schutze der 3-Oxogruppe, mit komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 170-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines gesättigten unsubstituierten oder halogenierten mit 1 bis 4 C-Atomen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in 17a-Stellung mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung ausführt, nachdem man zum Schutze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.

   4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 17-Oxogruppe zur 170-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Einführung eines ungesättigten unsubstituierten oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 4 C-Atomen in 17a-Stellung mit einer Alkalimetall-Verbindung des entsprechenden ungesättigten Kohlenwasserstoffes ausführt, nachdem man zum Schutze der 3-Oxogruppe dieselbe ins Oxim übergeführt hat.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylmagnesiumbromid als Grignard-Verbindung verwendet. <Desc/Clms Page number 5>

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylennatrium als Alkalimetall-Verbindung verwendet. EMI5.1 hydrin überführt, dann das 3-Oxim herstellt und hierauf die 17-Cyanhydringruppe wieder verseift.

   8. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 4 C-Atomen in 17a-Stellung ein Methyl-, Äthyloder Propylmagnesiumhalogenid verwendet.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 4 C-Atomen in 17a-Stellung ein Vinyl-, Allyloder Methallylmagnesiumhalogenid verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 4 C-Atomen in 17/X-Stellung eine Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropionyl- oder Trichlorpropinyl-Alkalimetallverbindung verwendet.

   11. Verfahren nach den Ansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Oxogruppe nach den in den Ansprüchen 3 und 4 beanspruchten Verfahren intermediär schützt.

   12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Zwecke der gegebenenfalls auszufilhrenden Veresterung der gebildeten 17ss-Hydroxygruppe aliphati- sche, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Säuren mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen verwendet