AT276645B - Verfahren zur Herstellung neuer 7α-Methyl-Δ<4,9,11>-19-nor-androstatriene - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer   7a-Methyl-A 4, 9, -19-nor-androstatriene   
Gegenstand der Erfindung ist ein   Verfahren zur Herstellung neuer 7a-Methyl-A4. 9,"-19-nor-an-   drostatriene der allgemeinen Formel 
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 worin Reine Oxogruppe oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte   ss-ständige Hydroxygruppe   zusammen mit einem Wasserstoffatom oder zusammen mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 4   C -Atomen   bedeutet. 



   Unter dem Begriff veresterte Hydroxygruppe ist eine solche zu verstehen, die sich von einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder hetereocyclischen Reihe ableitet, insbesondere einer solchen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen,   z. B.   der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, einer Buttersäure, einer Valeriansäure, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, einer Capronsäure, wie   ss-Trimethylpropionsäure   oder Diäthylessigsäure, einer Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäure, z.

   B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäure, der Ölsäure, der Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure   oder-propionsäure,   der Benzoesäure einer Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure,   2, 4 -Dichlorphenoxyessig-   säure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, der Furan-2-car- 
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5-Bromfuran-2-carbonsäure,Isonicotinsäure, aber auch eine solche, die sich von einer niederaliphatischen und monocyclischen aromaischen Sulfonsäure, wie Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure oder von einer anorganischen Säure,

   wie den Halogenwasserstoffsäuren oder einer Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z.   B.   



    Ortho- oder Metaphosphorsäure,   ableitet. 



   Unter dem Begriff   verätherte Hydroxygruppe   sind insbesondere Äther niederaliphatischer Alkanole, wie von Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen niederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere vomTetrahydropyranol, zu ver- 

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 stehen, aber auch Enoläther. 



   Als gegebenenfalls halogenierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest wird vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-,   Trifluorpropinyl- oder   Trichlorpropinylgruppe verwendet. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Stoffen mit solchen Eigenschaften dar. So zeigen sie z. B. eine hohe androgene und anabole, antigonadotrope und gestagene Wirkung. Zudem besitzen sie eine ausgesprochene antihypercholesterinämische Wirkung. Die gestagene Wirkung ist besonders bei Verbindungen der angegebenen Formel ausgeprägt, in welcher R eine gegebenenfalls veresterte 8 -Hydroxygruppe zusammen mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, vorzugsweise einem gegebenenfalls halogenierten   Äthinyl- oder Propinylrest.   



   Besonders zu nennen sind das   Jazz     9, ll-3-Oxo-7a-methyl-178-hydroxy-19-nor-androstatrien   und seine Ester, insbesondere solche, die sich von niederaliphatischen Säuren ableiten, z. B. Acetate, Trimethylacetate, Propionate, Valerate, Butyrate, aber auch von araliphatischen Säuren, wie Phenylpropionsäure oder von einigen höheren aliphatischen Säuren, wie Caprinsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Un- 
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 nannten. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 
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 in welchen R die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) hat, sauer dehydratisiert. 



   Die Dehydratisierung wird in an sich bekannter Weise ausgeführt. Als sauer dehydratisierende Mittel eignen sich z. B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridätherat oder auch Schwefelsäure. Die Reaktion kann sowohl in Anwesenheit wie auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführtwerden. Als Lösungsmittel kann z.   B.   Äther verwendet werden. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung bei niederer Temperatur,   z. B. bei 00.   ausgeführt. 



   Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel 
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 worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Sauerstoff oder Luft in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Chinolin, und Reduktion der erhaltenen Verbindungen der Formel 

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 mit einem Alkalimetalljodid oder mit Trimethylphosphit erhalten werden. 



     Die obigen Verbindungen der Formel (III) können z.   B.   aus den bekannten 17-oxygenierten 7a-Me-     thyl-3-hydroxy-#1,3,5-estratrienen, wie z.B.   dem   7 (x-Methylöstradiol   oder seinen Derivaten nach folgenden Reaktionsschema hergestellt werden : 
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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können alb Bestandteile von pharmazeutischen Präparaten in der Human-oder Veterinärmedizin Verwendung finden. Als Träger verwendet man orga- 

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 nische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin   u. a.   bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. 



     Beispiel : 2 g 3, 17-Dioxo-7 < x-methyl-A5 (") : 9 (")-19-nor-androstadien   werden in alkoholischer Lösung, enthaltend   l%oTriäthylamin,   während 4 h unter Durchblasen von Sauerstoff gerührt. Das 
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 gelangt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1.   Verfahren zur Herstellung neuer 7&alpha;-Methyl-#4,9,11-19-nor-androstatriene der allgemeinen   Formel 
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 worin R eine Oxygruppe oder eine gegebenenfalls veresterte   oder verätherte ss-ständige Hydroxygruppe   
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 dadurch gekennzeichnet, dassmanVerbindungen der Formel 
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 in welcher R die gleiche Bedeutung besitzt, sauer dehydratisiert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als dehydratisierendes Mittel eine Lewis-Säure, wie Bortrifluoridätherat oder Schwefelsäure, verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- dungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsprodukte verwendet, in welchen R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe zusammen mit einer 170-Hydroxylgruppe bedeutet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsprodukte verwendet, in welcher R eine Vinyl-, Allyloder Methallylgruppe zusammen mit einer 1713-Hydroxylgruppe bedeutet. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsprodukte verwendet, in welcher R eine Äthinyl-, Propinyl-, Trifluorpropinyl- oder Trichlorpropinylgruppe zusammen mit einer 17ss-Hydroxylgruppe bedeutet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man A, - 3, 17-Dioxo-7&alpha;-methyl-11ss-hydroxy-19-nor-androstadien mit Schwefelsäure dehydratisiert.