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Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnadienverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pregnadienverbindungen der nachstehenden Formel :
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n der R, R und R 3 Wasserstoff oder freie oder veresterte Hydroxygruppen, R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte α- oder ss-ständige Hydroxygruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und X2 ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten.
Die genannten Esterreste sind solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myrisin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder-propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2, 4-Dichlor-phenoxyessig- säure, 4-tert. Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2carbonsäure, 5-tert.
Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ss-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw. An Stelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor- oder Schwefelsäuren vorliegen.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind die 6 x-Chlor-und 6 rx-Fluorderivate von Prednisolon, Prednison, 9 -Fluor-und 9 < x-Chlor-predni- solon und-prednison, 9 oc-Fluor- und 9 α-Chlor-16α-hydroxy-prednisolon- und -prednison, sowie die entsprechenden 21-Ester, wie 21-Trimethylacetate, 21-Cyclopentylpropionate, 21-Phenylpropionate und die 21-Ester von Dicarbonsäuren, z. B. der Bernsteinsäure, die im Leberglykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung aufweisen. Im Gegensatz zu manchen in 6 oc-Stellung nicht halogenierten Corticosteroiden zeigen die genannten Pregnadienverbindungen die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Masse.
Die neuen Pregnadienverbindungen werden erhalten, wenn man 6-Chlor-oder 6-Fluor-/\ -pregnen- 3, 20-dione in 1, 2-Stellung dehydriert. Die Einführung der 1, 2-Doppelbindung in die Ausgangsstoffe kann durch Behandlung mit dehydrierend wirkenden Selenverbindungen erreicht werden.
Als dehydrierend wirkende Selenverbindungen kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, oder selenige Säure in Betracht. Die verfahrensgemäss auszuführende Reaktion findet in einem
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wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmittel statt. Als organische Lösungsmittel werden vor allem solche verwendet, welche bei der für die Reaktion gewählten Temperatur mit der dehydrierend wirkenden Selenverbindung nicht oder nur in untergeordnetem Ausmass reagieren. Als Lösungsmittel haben sich besonders tertiäre Alkohole, wie tert. Butanol oder tert. Amylalkohol, in Gegenwart von Basen, wie tertiären organischen Aminen, z. B. Pyridin oder Collidin bewährt.
Die Reaktionsmischung erwärmt man gegebenenfalls unter Druck oder kocht sie am Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch vom gebildeten Selen abfiltriert und aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxygruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester, insbesondere in ihre 21-Ester überführen. In diesen Estern sind die Säurereste diejenigen der eingangs genannten Säuren.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung saurer oder basischer Mittel, oder durch Umesterung, in freie Hydroxygruppen verwandelt werden.
Für die Überführung von 11α- und 11ss-Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 11-Oxo- verbindungen verwendet man die üblichen Dehydrierungsmittel, z. B. Chromtrioxyd in Eisessig oder den Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren verwendet man 6-Chlor-und 6-Fluor- 'pregnen- 3, 20-done der Formel
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in der Rl, R2 und R3 Wasserstoff oder freie oder veresterte Hydroxygruppen, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom, X2 ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte α- oder ss-ständige Hydroxygruppe bedeuten.
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genannten Ausgangsstoffe sind neu ; sie lassen sich nach dem in der DAS 1075607 angegebenen Verfahren gewinnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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: Eine0, 05 cm3 Pyridin wird 70 h in Stickstoffatmosphäre am Rückfiuss gekocht. Nach dem Kühlen verdünnt man die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit (Kieselgur) und wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Den getrockneten Rückstand adsorbiert man an eine Säule von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd und eluiert diese mit Benzol-Äther und Äther, vereinigt die Fraktionen, dampft sie zur Trockne ein und kristallisiert aus Aceton-Hexan um.
Man erhält
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0I ; -Chlor-17 01 ;, 21-hydroxy-21-acetoxy- L 1, 4-pregnadien-3, 1l, 20-trionAmax 238 mIL log. s = 4, 18.
Eine Lösung von 100 mg des so erhaltenen Acetats in 20 cm3 Methanol wird mit Eis auf 0'abgekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre mit 12, 5 mg (1 Mol-Äquivalent) Natriummethylat versetzt. Man lässt 15 min bei 0 0 stehen, neutralisiert die Lösung mit Essigsäure, engt bis beinahe zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 6 z- Chlor-17 α,21-dihydroxy-#1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
An Stelle von Natriummethylat kann für die Verseifung die gleiche Menge Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwendet werden.
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50 cm3 Essigsäureäthylester und filtriert über Celit, wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach und dampft die vereinigten Filtrate im V2kuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, filtriert, der getrocknete Rückstand an eine Kolonne von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert und
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100 mg des so erhaltenen Acetats werden in 20 cm3 Methanol gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf 0'gekühlt und mit 12, 5 mg (ungefähr l Mol-Äquivalent) Natriummethylat versetzt.
Nach 15minutigem Stehen bei 00 neutralisiert man die Lösung mit Essigsäure, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das
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DAS 1075607,25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0, 05 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss gekocht. Man kühlt, verdünnt die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit und wäscht den Rückstand gut mit Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und adsorbiert ihn an 25 g gewaschenes Aluminiumoxyd.
Die durch Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhaltenen
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einer Base, wie Natriummethylat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd nach Beispiel 1 und 3 ergibt 6 < x-Fluor-A-pregnadien-llss, 17 K, 21-triol-3, 20-dion.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 3 g des 21-Acetats von 6α-Chlor-9 α-fluor-hydrocortison, erhalten nach dem Verfahren der DAS 1075607,150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 900 mg Selendioxyd und 0, 3 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und mit Essigsäureäthylester verdünnt. Man filtriert die Mischung über Celit, wäscht den Rückstand mit Essigsäure- äthylester nach, vereinigt das Filtrat und die Waschlösungen und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert das ausgefallene Produkt ab, adsorbiert es nach dem Trocknen an 150 g gewaschenes Aluminiumoxyd. Die mit Benzol-Äther und Äther erhaltenen Fraktionen werden vereinigt und nach dem Eindampfen aus Aceton-Hexan kristallisiert.
Das so erhaltene 21-Acetat des 6α-Chlor-9α-fluor-prednisolons beginnt bei 110 zu schrumpfen und schmilzt bei 150 .
Die Oxydation der 11 ss-Hydroxygruppe lässt sich wie folgt durchführen :
Zu einer Lösung von 1 g des 21-Acetats von 6 a-Chlor-9 α-fluor-prednisolon in 30 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cm3 80%iger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 200 zugetropft. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur stehen, giesst die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-
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stehen, neutralisiert die Mischung mit Essigsäure, dampft nahezu zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser.
Man trennt den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das 6 a-Chlor-9 a-fluor- prednisolon.
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verseift werden.
Beispiel 6 : Eine Mischung von 1 g 6 α-Chlor-9α-fluor-prednisolon, erhalten nach Beispiel 8,20 cm3 Pyridin und 1 cm3 Propionsäureanhydrid lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und giesst dann in Wasser. Man zieht mit Essigsäureäthylester aus, wäscht die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über, wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Das so erhaltene 21-Propionat des 6 a-Chlor-9 a-fluor-prednisolons wird aus Methanol umkristallisiert.
Nimmt man an Stelle des Propionsäureanhydrids andere Säureanhydride oder-chloride, vorzugsweise solche mit 2-12 Kohlenstoffatomen, kann man die 21-Ester all der 6 a-Chlor-9 a-halogenverbindungen, wie sie nach den in den früheren Beispielen beschriebenen Methoden gewonnen werden, erhalten.
Beispiel 7 : Eine Mischung von 500 mg 6 z-Fluor-21-acetyl-16 a-hydroxy-cortison, 25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0, 05 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und mit 50 cm3 Essigsäureäthylester versetzt. Man filtriert über Celit, wäscht den Rückstand mit heissem Essigester nach und vereinigt die Waschlösungen mit dem Filtrat.
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Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet und reinigt ihn durch Chromatographieren über 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd. Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und anschliessende Umkristallisation der erhaltenen Fraktionen ergibt das 6 α-Fluor-21-acetyl-16 α-hydroxy-prednison.
Das im obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5 g des 3, 20-Bis-äthylenketals von 6 α-Fluro-21-acetyl-cortison in 50 cm3 Pyridin wird auf 0 abgekühlt, 3 cm3 Thionylchlorid zugegeben und die Mischung bei 00 1 h gerührt. Man giesst die Mischung in Eiswasser, zieht sie mit Methylenchlorid aus, wäscht den Methylenchloridauszug mit Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ihn zur Trockne ein. Der Rückstand wird chromatographiert, wobei man das 6 α-Fluor-21-acetoxy-3,20-bis-äthylen-dioxy-#5,16-pregnadien-11-on erhält.
Eine Mischung von 5 g dieser Verbindung und 50 cm3 1%piger methanolischer Kalilauge wird 1 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 6 α-Fluor-21-hydroxy-3,20-bis-äthyldioxy-#5,16-pregnadien-11-on.
4 g davon werden mit 700 cm3 Äthanol und 100 cm3 verdünnter Schwefelsäure (8 Vol.-%) 40 min am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man dampft im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser, trocknet und kristallisiert das 6 oc-Fluor-21- -hydroxy- hydroxy-#4,16-pregnadien-3,11,20-trion aus Aceton-Hexan um.
Eine Lösung von 3 g dieser Verbindung in 60 cm3 trockenem Benzol und 2, 8 cm3 Pyridin wird mit 3 g Osmiumtetraoxyd bei Raumtemperatur versetzt und 4 Tage im Dunkeln stehen gelassen. Der Osmiumsäureester wird durch Zugabe von 150 cm3 Wasser, 60 cm3 Benzol, 1110 cm3 Methanol und 10 g Natriumbisulfid hydrolysiert, dann 18 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 200 cm3 Chloroform zu, filtriert den schwarzen Niederschlag ab, wäscht ihn mit 800 cm3 heissem Chloroform, vereinigt das Filtrat und die Waschlösung, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man dampft unter vermindertem Druck ein, behandelt den Rückstand mit Aceton und erhält rohes 6 oc-Fluor-16 oc-hydroxycortison.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen wird noch ein weiterer Anteil Kristalle gewonnen. Zur Analyse kann ein kleiner Teil durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt werden.
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kühlt, ungefähr 0, 3 cm3 (1, 1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst dann in Wasser, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht den Auszug mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ergibt das 6 a-Fluor-16 < x- hydroxy- 21-acetyl-cortison.
Beispiel 8 : Man kocht eine Mischung von 1 g des 21-Acetats von 6α, 9α-Difluor-hydrocortison, 50 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0, 1 cm3 Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss, kühlt, verdünnt mit Essigsäureäthylester und filtriert über Celit. Das Filter wird gut mit Essigester gewaschen, die Waschlösung mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, der Niederschlag abgetrennt, getrocknet und chromatographiert. Man erhält so das 21-Acetat des 6 oc, 9 K-Difluor-prednisolons.
In analoger Weise führt man in der 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung in 6 oc-Fluor-9 fx-
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des 9 (x-Chlor-und 9 ix-Fluor-prednisons und Prednisolonacetats dehydriert.
Eine Lösung von l g des 21-Acetats des 6 α-Fluor-9α-brom-prednisolons in 300 cm3 Essigsäure wird unter Rühren und bei einer Temperatur unter 20 mit einer Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 6 cm3 80% iger Essigsäure tropfenweise versetzt. Man lässt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur stehen, giesst sie auf Eis, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um. Man erhält so das 21-Acetat des 6 oc-Fluor-9 oc-bromprednisons.
In analoger Weise werden die 21-Acetate anderer 6 oc, 9 K-Dihalogenderivate von Prednisolon zu derjenigen des Prednisons oxydiert, nämlich zum 21-Acetat des 6 α-Fluor-9α-brom-prednisons zum 21-Acetat des 6 α-Fluor-9 α-chlor-prednisons und zum 21-Acetat des 6 α,9α-Difluor-prednisons.
Die im vorliegenden Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien lassen sich wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 5 g des 21-Acetats von 6 oc-Fluorhydrocortison, erhalten nach der DAS 1075607, in 50 cm3 Pyridin wird auf 0 abgekühlt und tropfenweise unter Rühren 5 cm3 Thionylchlorid zugegeben, wobei man die Reaktionsmischung nicht über eine Temperatur von 00 steigen lässt. Die Mischung wird
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Zu einer Lösung von 2, 5 g dieses Dien-dions in 25 cm3 reinem Dioxan, das 4 cm3 0, 4 n-Perchlorsäure enthält, wird bei Raumtemperatur und im Dunkeln im Laufe einer Stunde und unter Rühren 1, 2 g NBromacetamid zugegeben.
Man rührt die Mischung eine weitere Stunde, behandelt mit 10%iger Natriumsulfitlösung, bis eine Probe mit Stärke-Kaliumjodid-Papier keine Blaufärbung mehr ergibt. 30 cm3 Chloroform wird zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man dampft unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von unter 25 zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit 10 cm3 Aceton und kühlt. Man erhält so das 21-Acetat des 6 x-Fluor-9 K-brom-hydrocortisons in kristalliner Form. Eindampfen der Mutterlaugen ergibt einen weiteren Kristallanteil.
Eine Lösung von 2, 5 g dieser Verbindung in 10 cm3 Dioxan wird langsam zu einer Mischung von 1, 6 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 cm 3 abs. Äthanol, welches vorher zum Sieden gebracht wurde, zugegeben.
Die Mischung wird 45 min am Rückfluss gekocht, gekühlt und unter Rühren mit 50 cm3 Eiswasser verdünnt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält so das 6 oc-Fluor-17 a- hydroxy-21-acetoxy-9 ss. ll ss-oxido-A"-pregnen-3, 20-dion.
2 g dieses Epoxyds werden in 20 cm3 reinem Chloroform gelöst, auf 0 abgekühlt und die Mischung unter Rühren bei 00 mit 4 cm3 einer 0, 5 n-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform versetzt.
Man rührt eine Stunde bei der gleichen Temperatur weiter, giesst in Wasser, trennt die Chloroformschicht ab, ab, wäscht mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man kristallisiert den
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rüstet ist, kühlt die Lösung auf 00 und versetzt innerhalb 20 min unter Rühren mit 0, 4 g wasserfreiem Fluorwasserstoff. Die Mischung wird 2 h bei 0 gerührt, dann durch vorsichtige Zugabe wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, in einem Scheidetrichter mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck soweit eingedampft, bis ein starker Niederschlag entsteht. Die Mischung wird gekühlt, der Niederschlag abfiltriert und in 10 cm3 heissem Essigsäureäthylester gelöst.
Man trennt vom
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in einer Stickstoffatmosphäre bei 00 mit 120 mg Natriummethylat vermischt, 15 min bei 00 stehen gelassen, mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt.
Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält so das 6cx ;, 91X. -Difluor- prednison.
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Produkt mit Essigsäureäthylester aus, wäscht den organischen Auszug mit Wasser, verdünnter Salzsäure, erneut mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus AcetonHexan und erhält so das 21-Propionat von 6 < x-Fluor-9 ox-chlor-prednisolon.
Nimmt man an Stelle des Propionsäureanhydrids andere Anhydride oder Chloride von Säuren mit 2-12 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Trimethylessigsäure Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure oder Bernsteinsäure, so erhält man die entsprechenden 21-Ester.
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wasserfreiem tert.-Butanol, 1, 5 g Selendioxyd und 0, 5 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und über Celit filtriert. Der Filter wird mit heissem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und reinigt ihn durch Chromatographie mit 250 g gewaschenem Aluminiumoxyd.
Durch Eluieren der Aluminiumoxyd-Kolonne mit Benzol-Äther und Äther und Eindampfen der Fraktionen erhält man kristallines 6 α-Fluor-17α,21-diacetoxy-#1,4-pregnadien-3,20-dion, welches aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.
Man mischt unter Rühren bei 00 und in einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension von 2 g dieser Verbindung in 20 cm3 abs. Methanol mit einer Lösung von Natriummethylat in Methanol, erhalten durch Lösen von 120 mg Natrium in 5 cm3 abs. Methanol. Man rührt noch 2 h bei 00, giesst die Mischung in 50 cm3 Wasser, 1 cm3 Essigsäure enthaltend, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert aus Aceton-Hexan um. Man erhält so das 6 K-Fluor-A-pregnadien-17 , 21-diol- 3, 20-dion.
Eine Mischung von 1 g davon mit 10 cm3 Pyridin und 1 cm3 Essigsäureanhydrid wird 4 h bei Raum-
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über Celit filtriert, der Rückstand mit heissem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit der Waschlösung vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert
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und 0, 2 cm3 Pyridin wird 70 h unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischungwird dann gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt, über Celit filtriert, der Rückstand mit heissem Essigester nachgewaschen, das Filtrat mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand behandelt man mit Wasser, sammelt den Niederschlag auf einem Filter, trocknet ihn und
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DAS 1075607, 2, 15 g Selendioxyd, 250 cm3 tert. Butanol und 0, 6 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoffatmosphäre 70 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann über Celit filtriert, das Filter mit heissem, tert. Butanol nachgewaschen, das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und unter vermindertem Druck auf 50 cm3 eingeengt. Man kühlt, verdünnt mit Essigsäureäthylester, wäscht die Lösuug mehrmals mit Wasser, zieht die Waschlösung mehrere Male mit Essigsäureäthylester aus, vereinigt die Essigesterlösungen und dampft sie zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 600 cm3 Aceton gelöst, 5 g Tierkohle
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kühlt ab und erhält so das kristalline 21-Acetat des 6 α-Chlor-11-epi-prednisolons.
Beispiel 14 : Eine Mischung von 2 g 6 -Chlor-progesteron, 100 cm3 tert. Butanol, 0, 8 g Selendioxyd und 0, 5 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 72 h am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, über Celit filtriert, der Rückstand mit heissem tert. Butanol nachgewaschen und das Filtrat und die Waschlösung vereinigt. Diese dampft man unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Aceton, behandelt mit Tierkohle, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd erhält man das 6 α-Chlor-#1,4-pregnadien-3,20-dion.
In analoger Weise kann das 6 -Chlor-17 -acetoxy-progesteron in das 6 -Chlor-17 K-acetoxy-/ -pre- gnadien-3, 20-dion übergeführt werden.
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führen.
Beispiel 15 : Eine Mischung von 1 g 21-Acetat des 6 0\-Chlor-2 -methyl-hydrocortison, 50 cm3 wasserfreiem tert. Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0, 1 cm3 Pyridin wird unter Stickstoff 70 h am Rückfluss gekocht, gekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und über Celit filtriert. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert die festen Anteile ab, trocknet sie und chromatographiert. Dabei erhält man das 21-Acetat von 6 α-Chlor-2α-methyl-prednisolon.
In analoger Weise wird das 21-Acetat des 6 -Chlor-2 -methyl-cortison in das 21-Acetat des 6 -Chlor- 2 a ; -methyl-prednison übergeführt.
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