DE1250821B - Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-3-keto-/l4-pregnen-17-acylaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-3-keto-/l4-pregnen-17-acylaten

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DE1250821B
DE1250821B DENDAT1250821D DE1250821DA DE1250821B DE 1250821 B DE1250821 B DE 1250821B DE NDAT1250821 D DENDAT1250821 D DE NDAT1250821D DE 1250821D A DE1250821D A DE 1250821DA DE 1250821 B DE1250821 B DE 1250821B
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Roberto Sciaky Mailand Franco Mancini (Italien)
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Societa' Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)
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Description

UNDESItEPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07C
C 07 J
Deutsche Kl: 12 ο-25/05
Nummer: 1250821
Aktenzeichen: S 96251IV b/12 ο
Anmeldetag: 29. März 1965
Auslegetag: 28. September 1967
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 17«-Hydroxy-3-keto-J4-pregnen-17-acylaten, die im Acylrest den Rest einer aliphatischen organischen Säure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten.
Wie bereits aus der Literatur bekannt ist, sind die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen als progestative, entzündungshemmende, antirheumatische und antiallergische Mittel in der Therapie nützlich.
Einige Methoden zur Veresterung der 17«-ständigen Hydroxylgruppe in der Pregnanreihe sind bereits aus der Literatur bekannt.
Die USA.-Patentschrif12 753 360 beschreibt die Veresterung des 17a-Hydroxyprogesterons mit dem Anhydrid der gewünschten organischen Säure in Gegenwart der p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur, worauf die während der Veresterung gebildeten Δ 3'6-Pregnadien-3,17a-diol-20-on-3,17-diacylderivate an der 3-Stellung des Steroids selektiv verseift werden.
Die britische Patentschrift 868 303 beschreibt außerdem die Veresterung der tertiären 17«-ständigen Alkoholgruppe von 6-Alkyl-17a-hydroxy-progesteronen mit dem Anhydrid der gewünschten organischen Säure in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, worauf die 3-Enol-ester mit einer anorganischen Säure verseift werden.
Auch in der USA.-Patentschrift 3 061 616 wird die Bildung der J8>6-Pregnadien-3,17Ä-diol-20-on-3,17-diacylderivate, die sich während der Veresterung des tertiären 17a-ständigen Hydroxyls bilden, als unvermeidlich angesehen.
Keines dieser bekannten Verfahren kann als befriedigend angesehen werden, um eine wirtschaftlich vorteilhafte Veresterung der tertiären 17a-ständigen Alkoholgruppe der 17a-Hydroxy-3-keto-J4-pregnene durchzuführen.
Die Veresterung der 17a-ständigen Hydroxylgruppe nach den genannten bekannten Verfahren bringt die gleichzeitge Bildung der 3,17-Diester mit sich, die eine darauffolgende Verseifung derselben zur Wiederherstellung der 3-Ketogruppe unvermeidlich machen. Daher weisen die vorbekannten Verfahren den wesentlichen Nachteil auf, daß eine selektive Hydrolyse nach der Veresterung vorgenommen werden muß, was offensichtlich eine Verminderung der Ausbeute bedingt.
Es wurde nun gefunden, daß die Veresterung der 17«-ständigen Hydroxylgruppe der 17a-Hydroxy-3-keto-J4-pregnene vorteilhaft so durchgeführt werden kann, daß man das 17«-Hydroxy-3-keto-J4-pregnen Verfahren zur Herstellung von
17«-Hydroxy-3-keto-<d4-pregnen-17-acylaten
Anmelder:
Societä Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. Dr. J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5
Als Erfinder benannt:
Franco Mancini,
Roberto Sciaky, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Italien vom 3. April 1964 (7173)
mit einer Acylierungskomplexverbindung aus Phosphorpentachlorid oder Antimonpentachlorid und einer aliphatischen Säure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einem niedrigen Nitroparaffin als Lösungsmittel löst und zwischen —30° C und Raumtemperatur während einer Zeit von 30 Minuten bis zu einigen Stunden umsetzt, worauf das so gebildete 17<x-Acyloxy-3-keto-/! 4-pregnen in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt wird.
Dieses neue Verfahren hat drei wesentliche Vorteile im Vergleich zu den bisher bekannten Verfahren:
1. Die Reaktion wird in einer einzigen Verfahrensstufe ausgeführt.
2. Das Endprodukt ist einheitlich.
3. Das Endprodukt wird in höherer Ausbeute erhalten.
Zur Bildung der Komplexverbindung werden Phosphorpentachlorid oder vorzugsweise Antimonpentachlorid verwendet. Die besagte Bildung wird unter Feuchtigkeitsausschluß und in der Kälte, vorzugsweise zwischen 0 und 5° C, ausgeführt, indem das Halogenid der organischen Säure im Molarverhältnis 1:1 zum Metalloidhalogenid zugefügt wird, das in einem halogenhaltigen aliphatischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Dichlormethan, Trichlorethylen oder deren Analogen, gelöst ist.
709 6*9/466
3 4
Im allgemeinen scheidet sich die obengenannte Der Lösung werden bei 0 bit 5?C 2 g y
Komplexverbindung im kristallinen Zustand aus der 17«-hydroxyprogesteron zugefügt, und das Gemisch
Lösung ab und wird unmittelbar zur Veresterung des wird 45 Minuten bei äußerer Eiskühlung umge-
Steroids verwendet. Diese Veresterung vollzieht sich, setzt. Dann werden 5 g Natriumacetat in 10 ml
indem das Steroid einer Lösung der obengenannten 5 Wasser zugefügt, und das Ganze wird mit Chloroform
Komplexverbindung in einem niederen Nitroparaffin, verdünnt. Man verfährt wie im vorigen Beispiel; nach
wie Nitromethan, Nitroäthan oder Nitropropan, Umkristallisieren des Rückstandes werden 1,55 g
vorzugsweise Nitromethan, zugefügt wird. Im ailge- öac-Methyl-lTa-acetoxyprogesteron erhalten,
meinen werden 1 bis 3, vorzugsweise 1,5 Äquivalente
der Acyliemngskomplexverbindung im Verhältnis zu io B e i s ρ i e I 3
dem zu acytierenden Steroid verwendet, wobei die 17 ο j„^„ „» u
. . TT i ι · j π cm. ι/ L-i !/«-Hydroxyprogesteron-hexanoat
einzige Hydroxylgruppe m der 17a-Stellung berück- Jtr
sichtigt wird. Zu einer auf 0 bis 5°C abgekühlten Lösung von
Die Reaktion beginnt sogleich in der Kälte zwischen 0,27 ml Antimonpentachlorid in 3 ml wasserfreiem
—30 und +5°C, jedoch zieht man vor, sie innerhalb 15 Chloroform werden unter Rühren 0,3 ml Hexanoyl-
einer Zeit von 30 Minuten bis zu einigen Stunden bei chlorid zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird
einer Temperatur zwischen —15°C und der Raum- 45 Minuten im Eisbad gehalten. Die abgeschiedene
temperatur zu vervollständigen. Wenn die Reaktion Substanz wird in 3 ml Nitromethan gelöst; die Lösung
beendet ist, wird die Komplexverbindung mit einer wird mit 0,5 g 17«-Hydroxyprogesteron versetzt und
wäßrigen Alkaliacetatlösung zersetzt und das Reak- 20 2 Stunden bei 0 bis 50C unter Rühren gehalten,
tionsgemisch mit einem organischen chlorhaltigen Dann wird die Lösung 30 Minuten bei Raumtem-
Lösungsmittel, wie Chloroform, verdünnt. peratur mit einer Lösung von 2 g Natriumacetat in
Nach Abtrennung wird die organische Schicht mit 10 ml Wasser versetzt und sich selbst überlassen,
einer wäßrigen Alkalibicarbonatlösung und dann mit Daraufhin wird sie mit Chloroform ausgeschüttelt,
Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem 25 die organische Schicht abgetrennt und mit einer
Natriumsulfat getrocknet. Schließlich erhält man 10°/oigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser heftig
durch Abdestillieren des Lösungsmittels das rohe geschüttelt. Schließlich wird die Lösung über wasser-
17(x-Acylderivat, aus dem durch Umkristallisieren aus freiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs-
einem geeigneten organischen Lösungsmittel das reine mittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
17«-Acyloxy-3-keto-zl*-pregnen gewonnen wird. 30 aus Äther—η-Hexan um kristallisierte Rückstand liefert
Falls die verfahrensgemäß einzusetzenden Steroide 0,300 g 17«-Hydroxyprogesteron-hexanoat, das bei
im Molekül weitere Hydroxylgruppen außer der 90 bis 1000C schmilzt. Durch weiteres Umkristalli-
17«-ständigen Hydroxylgruppe tragen, werden sie sieren erhält man 0,220 g der Verbindung, die bei
auch an diesen Gruppen acyliert. 118 bis 120° C schmilzt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 35
gemäße Verfahren! . Beispiel 4
B e i s P i e 1 1 6<x-MethyM7«-hydroxyprogesteron-hexanoat
17a-Acetoxyprogesteron Das Reagens wird wie im Beispiel 3 aus Öy4 ml
♦0 Antimonpentachlorid und 0,45 ml Hexanoylchlorid
Die Komplexverbindung [CHaCO]+SbCle~ wird in 4 ml Chloroform hergestellt. Hierauf wird es in
hergestellt, indem 0,35 ml Acetylchlorid einer Lösung 4 ml Nitromethan gelöst, und in die Lösung wird 1 g
von 0,57 ml Antimonpentachlorid in 3 ml wasser- 6«-Methyl-17<x-hydroxyprogesteron eingetragen. Die
freiem Trichloräthylen unter Rühren und Eiskühlung Reaktion wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C fortgeführt,
zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 45 Nach Zusatz von Natriumaeetat, Extraktion und
45 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt. Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser: wird
Die gebildete Substanz wird in 5 ml Nitromethan die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft
gelöst, und der Lösung wird 1 g 17«-Hydroxypro- und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert,
gesteron zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Mi- Man erhält 0,8 g 6«-Methyl-17ix-hydroxyprogesteron»
nuten bei 0 bis 5°C und weitere 45 Minuten bei 50 hesanoat, das bei 102 bis 1040C schmilzt.
Raumtemperatur gerührt. Dann, immer noch unter
Rühren, wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung . Beispiel 5 .
von 2,2 g Natriumaeetat in 6 ml Wasser versetzt und /l<-Pregnen-17(X,21-diol-3,ll,20-trion-diacetat
15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Chloroform ausgeschüttelt, und die organische Schicht 55 Das Reagens wird wie. in den vorhergehenden
wird abgetrennt, mit einer 5°/oigen Natriumbicarbonat- Beispielen aus 1ml Antimonpentachlorid und 0,6 ml
lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Acetylchlorid in 7 ml Trichloroäthylen hergestellt
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird und das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei 0 bis 5°C
unter vermindertem Druck abdestilliert und der unter Rühren gehalten. Die Komplexverbindung wird
Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 60 in 7 ml Nitromethan gelöst, und es wird 1 gZl4-Pregnen-
0,880 g 17«-Acetoxyprogesteron, das bei 238 bis 2400C 17oc,21-diolr3,ll,20-trion-21-acetat zugesetzt,
schmilzt. . Die Reaktion wird 3 Stunden bei einer Temperatur
Beispiel 2 von ° *"s ^ "^ fortgeführt- Das Reaktionsgemisch
, ,'»,.- wird wie in den vorhergehenden Beispielen bearbeitet,
6<x-MethyH7*-acetoxyproge5teron 6j. und w werden durch Umkristallisieren aus Methanol
: Die Komplexverbindung [CH3CO]+SbCl6- wird wie 0,72 g ^4-Pregnen-17*,21-diol-3,.ll,20-triondiacetat
im Beispiel 1 aus 1,1ml SbCJ5 und 0,63 ml Acetyl- (Cortison-diacetat) erhalten, das bei 218 bis 2209C
chlorid hergestellt und in 8 ml Nitromethan gelöst. schmilzt.
Beispiel 6
Δ 4-Pregnen-llß,17«,21 -trioW^O-dion-triacetat
Das wie in den vorhergehenden Beispielen aus 0,7ml Antimonpentachlorid und 0,4 nil Acetylchlorid in 5 ml Chloroform hergestellte Reagens wird in 5 ml Nitroraethan gelöst. Die Lösung wird auf eine Temperatur zwischen —10 und — 150C abgekühlt; in die Lösung wird 1 g Hydrocortison^l-acetat eingetragen, und das Ganze wird 4 Stunden bei —15° C unter Rühren sich selbst überlassen. Nach Zusatz wäßriger Natriumacetatlösung und Ausschütteln mit Chloroform wird die organische Schicht abgetrennt. Diese wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, mit wenig Äthyläther aufgenommen, liefert 0,8 g Hydrocortisontriacetat, das bei 146 bis 1490C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther—-Äthyläther schmilzt es bei 152 bis 154°C; [«]?° = 96 ± 2° (Chloroform).
Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn die Reaktion bei -150C durchgeführt, als Ausgangsprodukt Hydrocortison verwendet und ein Molverhältnis Steroid zu Komplexverbindung von 1:3,5 benutzt wird.
Beispiel 7
9a-Fluor-/J 4-pregnen-l 7<x,21-diol-3,l 1,20-triondiacetat
Das Reagens wird aus 1,1 ml Antimonpentachlorid und 0,63 ml Acetylchlorid in 6 ml Trichloroäthylen hergestellt, in 8 ml Nitromethan gelöst, und in die Lösung werden 2,45 g 9<x-Fluor-J4-pregnen-17«,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat eingetragen und 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 1,80 g 9a-Fluor-Zl4-pregnen-17<%,21-diol-3,ll,20-trion-diacetat, das bei 265 bis 269°C schmilzt.
Beispiel 8
9a-Fluor-zli-pregnen-ll/?,17a,21-triol-3,20-dion-
triacetat
Die Komplcxverbindung wird aus 2,4 ml Antimonpentachlorid und 1,35 ml Acetylchlorid in 12 ml Chloroform hergestellt und in 12 ml Nitromethan gelöst. Hierauf werden 3 g 9«>Fluor-zl4-pregnen· lljö,17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat (mit 1 Mol Benzol auskristallisiert) zugefügt und 3 Stunden bei 0 bis 5° C sich selbst überlassen. Nach dem üblichen Verfahren erhält man durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 2,5 g 9<x-Fluor- Δ 4-pregnen-l l£,17«,21-triol-3,20-dion-triacetat, das bei 208 bis 2100C schmilzt.
Beispiel 9
17«-Hydroxyprogesteron-propionat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 17«-Hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Propionsäurechlorid verwendet, erhält man 17«-Hydroxyprogesteron-propionat; Fp. — 160 bis 162°C.
Beispiel 10
17«-Hydroxyprogesterou-butyrat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 17*-Hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Buttersäurechlorid verwendet, erhält man 17<x-Hydroxyprogesteron-butyrat; Fp. = 123,5 bis 124,5°C.
Beispiel 11
ncx-Hydroxyprogesteron-valerianat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 17«-Hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung VaIeriansäurechlorid verwendet, erhält man 17«-Hydroxyprogesteron-valerianat; Fp. = 137 bis 139° C.
Beispiel 12
17<x-Hydroxyprogesteron-caprylat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 17«-Hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Caprylsäurechlorid verwendet, erhält man 17<x-Hydroxyprogesteron-caprylat; Fp. — 75 bis 75,5°C.
Beispiel 13
ao diacetat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid <d1>4-Pregnadien-17<%,21-diol-3,ll, 20-trion und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Acetylchlorid verwendet, erhält man zJ1>4-Pregnadien-17x,21 -diol-3,ll,20-trion-diacetat; Fp. = 202 bis 2040C.
Beispiel 14
6-Chlor-zle-17a-hydroxyprogesteron-acetat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 6-Chlor-zle-17«-hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Acetylchlorid verwendet, erhält man 6-Chlor-Je-17<x-hydroxyprogesteron-acetat; Fp. = 212 bis 214° C.
Beispiel 15
6-Methyl-.de-17ix-hydroxyprogesteron-acetat
Wenn man wie im Beispiel 1 beschrieben vorgeht, als Ausgangssteroid 6-Methyl-,de-17ix-hydroxyprogesteron und als Bestandteil der Acylierungskomplexverbindung Acetylchlorid verwendet, erhält man 6-Methyl -/J*-17«-hydroxyprogesteron-acetat; Fp. = 218 bis 22O0C.
Wenn man wie in den oben angeführten Beispielen beschrieben vorgeht, jedoch anstatt des SbCl6 die aus PCl6 und dem entsprechenden Acylierungsmittel bestehende Komplexverbindung anwendet, erhält man die gleichen Ergebnisse.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 17<x-Hydroxy-3-keto-/d4-pregnen-17-acylaten, die im Acylrest den Rest einer aliphatischen Säure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß das 17«-Hydroxy-3-keto-J4-pregnen mit einer Acylierungskomplexverbindung aus Phosphorpentachlorid oder Antimonpentachlorid und einer der oben angeführten Säuren in einem niedrigen Nitroparaffin als Lösungsmittel gelöst und zwischen -3O0C und Raumtemperatur während einer Zeit von 30 Minuten bis einigen Stunden umgesetzt wird, worauf das so gebildete 17<x-Acyloxy-3-keto-/l4-pregnen in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als niedriges Nitroparaffin Nitromethan verwendet wird.
709 649/466 9.67 & Bundesdruckerei Berlin
DENDAT1250821D 1964-04-03 Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-3-keto-/l4-pregnen-17-acylaten Pending DE1250821B (de)

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