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Verfahren zur Herstellung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 19-nor-A4,1(10)-3-Ketosteroiden der allgemeinen Formel
in der die freien Stellungen verschiedenartig substituiert sein können und in der
R und R, Gruppenpaare bedeuten, die Wasserstoff und eine Hydroxylgruppe, eine Äthinyl-
und eine Hydroxylgruppe, eine Vinyl-und eine Hydroxylgruppe, eine Methyl- und eine
Hydroxylgruppe, eine Äthyl- und eine Hydroxylgruppe, eine Propyl- und eine Hydroxylgruppe,
Wasserstoff und eine a-Hydroxyäthylgruppe oder Wasserstoff und eine Acetylgruppe
sein können, bzw. von niederen aliphatischen Estern der entsprechenden 17ß-Hydroxyverbindungen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man nach an sich
bekannten Methoden ein 3-Keto-.,1s(1o)-19-norsteroid bromiert, das erhaltene 3-Keto-5oc,lOß-dibromsteroid
in Gegenwart einer Pyridinbase unter Bildung eines Steroids mit 44.s(i»-Diengruppierung
dehydrobromiert und gegebenenfalls eine vorhandene 17ß-ständige Hydroxygruppe und
einem reaktionsfähigen Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure verestert
oder eine vorhandene 20-ständige Hydroxygruppe oxydiert oder ein etwa erhaltenes
20,21-Dibromid entbromiert.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind
gewöhnlich weiße, kristalline, hochschmelzende Festsubstanzen, die in den meisten
organischen Lösungsmitteln unlöslich sind. Da diese Verbindungen eine Dienongruppe
aufweisen, besitzen diese ein kennzeichnendes Absorptionsmaximum im ultravioletten
Anteil des Spektrums im Gebiet von 300 bis 305 m#t. Die erfindungsgemäß erhaltenen
Verbindungen zeigen auch die Absorptionseigenschaften der Dienongruppe im infraroten
Teil des Spektrums. Die Infrarotabsorption gibt sich durch zwei Maxima zu erkennen:
das eine liegt bei etwa 6,05 #t, das andere bei etwa 6,2 #t. Andere Gruppen, die,
wie die Hydroxyl-, Äthylen-, Acetylen- und Estergruppe, in dem Molekül vorliegen
können, zeigen auch im Infrarotgebiet des Spektrums die für die jeweiligen Gruppen
kennzeichnenden Absorptionseigenschaften.
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Das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem eine A4»9(10)-Gruppierung
in ein 19-Nor-3-ketosteroid eingeführt wird, besteht aus den folgenden Stufen: Ein
3-Keto-4 6(1°)-19-norsteroid wird in einem nicht reagierenden Lösungsmittel bei
oder unterhalb von 0°C unter Bildung eines 3-Keto-5ca,lOß-dibrom-19-norsteroids
bromiert. Die erhaltene Dibromverbindung wird bei Raumtemperatur mit einer Pyridinbase
in Berührung gehalten, bis ein Molekül Bromwasserstoff abgespalten und ein 3-Keto-d4-10-bromsteroid
gebildet worden ist. Bei der weiteren Behandlung des 3-Keto-44-10-bromsteroids mit
einer Pyridinbase wird ein zweites Molekül Bromwasserstoff selektiv abgespalten,
wobei die gewünschte 44#9(1°)-Diengruppierung gebildet wird. Das Verfahren der Erfindung
wird durch die folgenden Gleichungen erläutert, in denen die Ringe C und D des Steroidmoleküls
zusammen mit den gegebenenfalls daran gebundenen Substituenten durch das Zeichen
Z dargestellt sind:
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine oder können beide
der als Zwischenprodukte erhaltenen Verbindungen, und zwar das 5,10-Dibromsteroid
und das 4 4-10-Bromsteroid, einzeln abgetrennt und dann, wie vorstehend angegeben,
zwecks Herstellung des gewünschten J4.9(1°)-Steroids chemisch weiterbehandelt werden.
Vorzugsweise wird edoch die Umsetzung durchgeführt, ohne daß die bromierten Zwischenprodukte
abgetrennt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird Brom einem 3-Keto-A 5(I0)-19-norsteroid in einer Pyridinbase als Lösungsmittel
zugesetzt, worauf das dabei gebildete 5,10-Dibromderivat so lange mit der Pyridinbase
in Berührung gelassen wird, bis zwei Moleküle Bromwasserstoff selektiv abgespalten
worden sind und das gewünschte Dienon gebildet worden ist. Bei der Abspaltung der
beiden Moleküle Bromwasserstoff aus dem 3-Keto-5,10-dibromsteroid wird nicht, wie
zu erwarten wäre, überwiegend eine Verbindung gebildet, die einen aromatischen A-Ring
mit einer in 3-Stellung gebundenen phenolischen Hydroxylgruppe enthält. Vielmehr
wird Bromwasserstoff selektiv abgespalten und ein A4,9(10)-Dien-3-on gebildet.
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Der Verlauf der Bromwasserstoffabspaltung, bei der entweder das 3-Keto-44-10-bromsteroid
oder das 3-Keto-44#9(10)-steroid gebildet wird, kann spektroskopisch verfolgt werden.
Die Bildung des gewünschten z14,9(10)-3-Ketons kann z. B. verfolgt werden, indem
in einem aliquoten Anteil des Umsetzungsgemisches das Auftreten und die Stärke des
bei 300 bis 305 m#L liegenden Maximums in dem Ultraviolettanteil des Spektrums beobachtet
wird. Die Bildung des 3-Keto-44-10-bromsteroids oder des Dienons kann auch verfolgt
werden, indem durch Infrarotuntersuchungen das Auftreten der kennzeichnenden Absorptionsbande
oder der Absorptionsbanden für ein konjugiertes Keton oder ein konjugiertes Dienon
festgestellt wird. Durch die Tatsache, daß das 3-Keto-5,10-dibromsteroid, das 3-Keto-44-10-bromsteroid
und das 3-Keto-J4.eclo>-steroid in Lösung unterschiedliche Absorptionsspektren aufweisen,
wird das Verfahren zum Abtrennen des als Zwischenprodukt erhaltenen 3-Keto-J'-10-bromsteroids
stark vereinfacht; denn die Bromwasserstoffabspaltung kann nach der Abspaltung von
einem Molekül Bromwasserstoff und vor der Abspaltung eines zweiten Moleküls Bromwasserstoff
unterbrochen werden, wenn im Infrarot- oder Ultraviolettspektrum die kennzeichnenden
Maxima für die 3-Keto-.4'-gruppierung auftreten.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können aus dem Umsetzungsgemisch,
in dem diese enthalten sind, nach bekannten Verfahren abgetrennt werden, indem z.
B. das Pyridinlösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand in einem Gemisch
aus Äther und Wasser gelöst, die Ätherschicht abgetrennt, der Äther verdunstet und
der das Steroid enthaltende Rückstand aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert
wird.
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Bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Doppelbindung
eines 3-Keto-Js(l»-19-norsteroids in einem nicht reagierenden Lösungsmittel bromiert.
Als Bromierungsmittel kann sowohl flüssiges Brom als auch andere Bromträger, wie
Phenyltrimethylammoniumbromidperbromid verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch
Pyridiniumperbromid als Bromierungsmittel verwendet, weil dieses Bromierungsmittel
besonders gut bei der Verwendung einer Pyridinbase als Umsetzungslösungsmittel geeignet
ist. Bei der Bromadditionsstufe werden vorzugsweise Pyridinbasen verwendet, weil
diese, wie unten ausgeführt, bei den anschließenden Bromwasserstoffabspaltungsumsetzungen
als Lösungsmittel verwendet werden, bei denen das d4#9(1°)-Steroid aus dem 5,10-Dibromsteroid
hergestellt wird. Bei der Bromierungsstufe können jedoch neben Pyridinbasen auch
andere nicht umsetzungsfähige Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylendichlorid,
Äthylendichlorid oder Äthylacetat, verwendet werden.
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Bei der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der 1
Molekül Bromwasserstoff aus dem 5,10-Dibromsteroid unter Bildung eines 44-10-Bromsteroids
abgespalten wird, muß als Lösungsmittel eine Pyridinbase verwendet werden, weil
andere, nicht umsetzungsfähige Lösungsmittel das gewünschte Produkt nicht liefern.
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Bei der dritten Stufe des Verfahrens, bei der Bromwasserstoff aus
dem 44-10-Bromsteroid unter Bildung einer 44#s(lo)-Diengruppierung abgespalten wird,
wird als Lösungsmittel auch eine Pyridinbase verwendet. Die Pyridinbase unterstützt
auch die Abspaltung von Bromwasserstoff aus der 4'-10-Bromverbindung.
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Eine Anzahl von Pyridinbasen können als Lösungsmittel verwendet werden,
wie a-Picolin, ß-Picolin, y-Picolin, a-Äthylpyridin, ß-Äthylpyridin, y-Äthylpyridin,
2,4,5-Collidin, 2.4-Lutidin oder 2,5-Lutidin. Vorzugsweise wird jedoch Pyridin selbst
als Lösungsmittel verwendet.
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Die Umsetzungstemperatur sollte sorgfältig geregelt werden. Die Bromierungsstufe,
bei der ein 3-Keto-5,10-dibromsteroid hergestellt wird, wird vorzugsweise bei einer
Temperatur von 0`C oder darunter durchgeführt, und zwar besonders dann, wenn das
5,10-Dibromsteroid als solches abgetrennt werden soll. Temperaturen bis zu 5"C können
bei dieser Umsetzung verwendet werden, während jedoch bei Temperaturen
von
10°C oder darüber aus der 5,10-Dibromverbindung Bromwasserstoff spontan abgespaltet
wird und unerwünschte Steroidnebenprodukte gebildet werden, die einen aromatischen
A-Ring enthalten.
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Die beiden Bromwasserstoffabspaltungsstufen werden gewöhnlich bei
Temperaturen zwischen etwa 20 und 30°C durchgeführt und können daher leicht bei
Raumtemperatur durchgeführt werden. Temperaturen unterhalb von 20°C können zwar
ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch die Umsetzungen langsamer verlaufen. Temperaturen
oberhalb von 30°C können auch verwendet werden, diese führen jedoch in einigen Fällen
zu unerwünscht großen Mengen aromatischer Nebenprodukte.
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Die Zeitdauer, die zur vollständigen Abspaltung von 2 Molekülen Bromwasserstoff
aus dem 5,10-Dibromsteroid zwecks Herstellung der gewünschten 3-Keto-44,9(19)-verbindung
benötigt wird, wird von der Art der Substituenten am Steroidring bestimmt. Bei einigen
Verbindungen, wie bei 19-Nor-5,10-dibromandrostan-17ß-ol-3-on, ist eine Zeit von
15 bis 20 Minuten ausreichend, während bei anderen Verbindungen, wie bei 17a-Äthinyl-19-nor-5,10-dibromandrostan-17ß-ol-3-on,
nahezu 24 Stunden benötigt werden. Der Verlauf der Bromwasserstoffabspaltungen kann
ziemlich genau mit Hilfe der Unterschiede der Absorptionsspektren zwischen dem Zwischenprodukt
und den Endprodukten, wie oben angegeben, verfolgt werden.
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Wenn eine A4,9(10)-Verbindung hergestellt werden soll, die eine isolierte
Doppelbindung, z. B. eine Vinylgruppe, wie in 17a-Vinyl-19-nor-4,9(10)-androsten-17ß-ol-3-on,
enthält, ist eine weitere Verfahrensstufe erforderlich, weil sowohl die isolierte
Doppelbindung als auch die 4 5(I0)-Doppelbindung in dem Ausgangsmaterial Brom addieren
kann. Diese weitere Verfahrensstufe ist zwecks Regenerierung der ursprünglich isolierten
Doppelbindung dann erforderlich, wenn aus dem 5,10-Dibromzwischenprodukt zwecks
Herstellung der d4.a(lo)-Diengruppierung 2 Moleküle Bromwasserstoff abgespaltet
worden sind. Diese Debromierung der bromierten isolierten Doppelbindung kann leicht
durch Einwirkenlassen von Natriumjodid in Aceton erfolgen.
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In einer oder mehreren der sonst freien Stellungen der nach dem Verfahren
der Erfindung herstellbaren 3-Keto-44,9(19)-19-norsteroide können auch verschiedenartige
andere substituierende Gruppen zugegen sein, wie Halogenatome, Hydroxylgruppen,
Ketogruppen oder Alkylgruppen. Die erfindungsgemäß herstellbaren 44#9(19)-Steroide
können z. B. eine 11-Keto- oder 11-Hydroxygruppe, eine 21-Hydroxygruppe, eine 6-Methyl-
oder 6-Fluorgruppe, eine 16-Hydroxygruppe, eine 2-Methylgruppe oder eine 16-Methylgruppe
enthalten.
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Die 17-Hydroxyderivate der erhaltenen Dienone können verfahrensgemäß
z. B. mit verschiedenartigen Mitteln, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, w-Cyclopentylpropionsäureanhydrid
oder Buttersäureanhydrid, unter Bildung der entsprechenden niederen aliphatischen
Ester dieser Derivate acyliert werden.
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Die folgenden Verbindungen sind Beispiele der erfindungsgemäß herstellbaren
Verfahrensprodukte: 19-Nor-4,9(10)-pregnadien-ilß-ol-3,20-dion, 17a-Propyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on,
19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-propionat,17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on,
17a-Methyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-onacetat, 6a-Fluor-19-nor-4,9(10)-pregnadien-1
lß-ol-3,20-dion, 19-Nor-4,9(10)-pregnadien-20-ol-3-onacetat.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch
anabolische Wirksamkeit aus. Viele von diesen zeigen auch eine Progesteron- oder
antiöstrogene Wirksamkeit. 17a - Äthyl - 19 - nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on,
17a-Methyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on, 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
und 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-onacetat zeigen, z. B. ähnlich wie Testosteron,
eine sehr starke anabolische Wirksamkeit, besitzen jedoch nicht wie Testosteron
parallel dazu eine androgene Wirksamkeit. Neben der anabolischen Wirksamkeit besitzen
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch noch andere physiologische Wirkungen.
17a-Methyl-19-norj4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on ist z. B. eine äußerst starke
antiöstrogene Substanz, während 17a-Äthinyl-19=nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
ein oral wirksames, progesteronartiges Mittel ist, das die Fruchtbarkeit von Tieren
verringert.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel l Herstellung von 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on Eine Lösung von
7,165 g 19-Nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on (hergestellt nach dem von W i 1 d s und
N e 1 s o n in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 5366 [1953] beschriebenen Verfahren) in
200 ccm wasserfreiem, nochmals destilliertem Pyridin wurde auf etwa 0°C abgekühlt,
worauf 8,5 g Pyridiniumperbromid der Lösung unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Stunde
allmählich zugesetzt wurden. Dann wurde eine zweite Stunde bei einer Temperatur
von etwa 0°C und schließlich eine dritte Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Umsetzungsgemisch wurde mit 400 ccm Wasser verdünnt, worauf das wäßrige Gemisch
dreimal mit einem volumengleichen Gemisch aus Methylenchlorid und Äther extrahiert
wurde. Die Auszüge wurden vereinigt und dann dreimal mit 200 ccm lnormaler Salzsäure,
einmal mit 100 ccm lnormaler Natriumhydroxydlösung, dreimal mit 200 ccm Wasser
und einmal mit 150 ccm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen.
Die Waschlösungen wurden verworfen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum abdestilliert, wobei ein gelblicher,
fester Rückstand zurückblieb. Beim zweimaligen Umkristallisieren des Rückstandes
aus wäßrigem Aceton wurde etwa 3,45 g 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on in
Form weißer Kristalle erhalten. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von etwa
175 bis 178'C. Deren Ultraviolettspektrum in Äthanol zeigte ein Absorptionsmaximum
bei 304m, bei einem Extinktionskoeffizienten von s = 20 400.
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Beim Chromatographieren der Mutterlauge über 100 g Tonerde (Aktivität
III) mit Hilfe eines Gemisches aus Benzol und Petroläther als Entwicklungsmittel
wurden weitere 1,5 g der Verbindung erhalten. Die beiden kristallinen Fraktionen
wurden dann vereinigt, worauf nach dreimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton
gereinigtes 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa
187 bis 188°C erhalten wurde. Das Ultraviolettspektrum der Verbindung in Äthanol
zeigte ein Absorptionsmaximum
bei 304 mlt bei einem molaren Extinktionskoeffizienten
von s = 20 400.
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Zusammensetzung Berechnet . .. C 79,37, H 8,88; gefunden
... C 79,28, H 9,01.
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[x]D = -290,2v (c = 1,0 in Chloroform) Das vorstehend beschriebene
Verfahren wurde wiederholt, nur wurde an Stelle von Pyridinperbromidhydrobromid
der Lösung von 19-Nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on in Pyridin flüssiges Brom zugesetzt.
Dabei wurde 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on wie vorstehend erhalten.
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Beispiel 2 Herstellung von 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-acetat
470 mg das nach Beispiel 1 erhaltenen 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-ons wurden
in 10 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Dem Umsetzungsgemisch wurden 5 ccm Essigsäureanhydrid
zugesetzt, worauf dieses etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 100 ccm eines Wasser-Eis-Gemischs verdünnt,
worauf das wäßrige Gemisch mit 300 ccm Äther extrahiert wurde. Der dabei erhaltene
Ätherauszug, der 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-acetat enthielt, wurde
aufeinanderfolgend mit drei Anteilen von je 100 ccm lnormaler Salzsäure, einem Anteil
von 100 ccm lnormaler Natriumhydroxydlösung, drei Anteilen von je 100 ccm Wasser
und einem Anteil von 100 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem
Trocknen des Ätherauszuges wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei
ein farbloses Öl als Rückstand zurückblieb, das beim Stehenlassen langsam kristallisierte.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther mit einem Siedepunkt von 30 bis
45°C wurde 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-acetat mit einem Schmelzpunkt
von 107°C erhalten. Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung in Äthanol zeigte
ein Absorptionsmaximum bei 303 m#i bei einem molaren Extinktionskoeffizienten von
E = 20 400.
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Zusammensetzung: Berechnet ... C 76,40, H 8,34; gefunden
... C 76,15, H 8,47.
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[cx]D = -237,1° (c = 1,025 in Chloroform). Andere niedere aliphatische
Acylanhydride, wie Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid, können bei dem
vorstehend beschriebenen Verfahren an Stelle von Acetanhydrid verwendet werden,
wobei 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-propionat bzw. 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-butyrat
erhalten wird.
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Beispiel 3 Herstellung von 17-x-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
Nach dem im Beispiel l beschriebenen Verfahren wurden 0,54 g I7cx-Äthinyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on
(nach dem in der USA.-Patentschrift 2 725 389 beschriebenen Verfahren hergestellt)
in 10 ccm wasserfreiem frisch destilliertem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in
einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, worauf 0,61 g Pyridiniumperbromid im Verlauf von
etwa 15 Minuten zugesetzt wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde dann 1 Stunde bei
etwa 0°C und anschließend etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
bei dieser Umsetzung gebildete 17,x-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
wurde dann nach dem im Beispiell beschriebenen Verfahren gereinigt, wobei jedoch
das Umsetzungsgemisch nicht mit reinem Wasser, sondern mit Wasser verdünnt wurde,
das 20/, Natriumthiosulfat enthielt. Das gereinigte 17x-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-o1-3-on
wurde als nicht kristalliner Rückstand erhalten, der jedoch beim Zugeben von Äther
kristallisierte. Nach dem Abfiltrieren wurden die Kristalle in einem Äther-Benzol-Gemisch
im Verhältnis 1:1 gelöst, worauf die Lösung über 10 g neutraler Tonerde mit dem
gleichen Lösungsmittel als Eluiermittel chromatographiert wurde. Die mit dem oben
angegebenen Lösungsmittelgemisch aus der Säule ausgewaschenen Fraktionen wurden
vereinigt und wurden dann durch Verdunsten des Lösungsmittels zum Kristallisieren
gebracht. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei
gereinigtes 17x-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt
von etwa 154 bis 155'C erhalten wurde. Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung
in Äthanol zeigte ein Absorptionsmaximum bei 304 m#L bei einem molaren Extinktionskoeffizienten
von E = 19 800.
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Zusammensetzung: Berechnet ... C 81,04, H 8,16; gefunden
... C 81,43, H 8,28.
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[x]D = -32l,8° (c = 1,0 in Chloroform) Beispiel 4 Herstellung von
17x-Vinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on Zur Herstellung des Ausgangsmaterials
wurden einer Lösung von 1,0 g 3-Methoxy-17a-äthinyl-19-nor-2,5(10)-androstadien-17ß-ol
in 20 ccm wasserfreiem, analysenreinem Pyridin 0,03 g Palladium-auf-Bariumcarbonat-Katalysator
zugesetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Hydrierungsvorrichtung nach dem Verfahren
von S a n d o v a 1 et a1., J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 150 (l955), hydriert.
Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff' wurde das Umsetzungsgemisch
aus der Hydriervorrichtung entfernt und filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum
zur Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand, der aus 3-Methoxy-17x-vinyl-19-nor-2,5(10)-androstadien-17ß-ol
bestand, wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei die erhaltene Verbindung einen
Schmelzpunkt von etwa 147 bis 149°C hatte.
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Einer Lösung von 0,2 g 3-Methoxy-l7x-vinyl-19-nor-2,5(10)-androstadien-17ß-ol,
das, wie vorstehend beschrieben, hergestellt worden war, in 18 ccm wasserfreiem
Methanol wurden etwa 0,25 g Oxalsäure in 2 ccm Wasser zugesetzt, worauf das erhaltene
Gemisch 40 Minuten bei etwa 25°C stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde dann in
100 ccm Wasser gegossen, wobei sich das bei der Umsetzung gebildete 17x-Vinyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on
abschied, das dann mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherauszug wurde abgetrennt
und dann wiederholt mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat
bis zur vollständigen Entfernung von Oxalsäure und dann mit 100 ccm einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und getrocknet,
worauf der Äther im Vakuum abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand,
der
aus 17ca-Vinyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on bestand, wurde aus Methanol umkristallisiert,
worauf die erhaltene Verbindung einen Schmelzpunkt von 134 bis 137'C hatte.
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Etwa 0,35 g das verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienenden 17a-Vinyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-ons
wurden in 8 ccm Pyridin gelöst, worauf die Lösung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach
Zugeben von etwa 0,75 g Pyridiniumperbromid wurde das Umsetzungsgemisch 50 Minuten
bei 0°C und dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Umsetzungsgemisch
wurde in 100 ccm Wasser gegossen, worauf das gebildete 17a-(1',2'-Dibromvinyl)-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
mit Methylendichlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt
und aufeinanderfolgend mit 5°/jger wäßriger Salzsäure und dann mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt
und getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wurde. Der Rückstand,
der die oben angegebene Dibromvinylverbindung enthielt, kristallisierte beim Zugeben
von Äther. Diese Verbindung hatte im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum
bei 304 m#t; e = 15 000.
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Das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte 17a-(1',2'-Dibromvinyl)-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
wurde in 20 ccm wasserfreiem Aceton gelöst, worauf der Lösung Natriumjodidkristalle
im Überschuß zugesetzt wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde dann etwa 4 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde 40 ccm einer verdünnten Natriumthiosulfatlösung
zugesetzt. Dabei schied sich das bei der Umsetzung gebildete 17a-Vinyl-19-nor-4,9(10)-17ß-ol-3-on
ab, das dann mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherauszug wurde abgetrennt, mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Der Äther
wurde im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in einer sehr kleinen
Menge eines Benzol-Hexan-Gemisches im Verhältnis von 2:1 gelöst und auf 30 g neutraler
Tonerde chromatographiert. Das Chromatogramm wurde mit 250 ccm des gleichen Lösungsmittelgemisches
und anschließend mit 350 ccm Benzol und 200 ccm einer 10°/oigen Lösung von Äther
in Benzol entwickelt. 17a-Vinyl-19-nor-d4,a(lo)-androstadien-17ß-ol-3-on wurden
mit 700 ccm einer 25°/jgen Lösung von Äther in Benzol aus der Säule eluiert. Nach
dem Umkristallisieren aus Methanol hatte das auf dieseWeise gereinigte 17«-Vinyl-19-nor-d4#9(1o)-androstadien-17ß-ol-3-on
einen Schmelzpunkt von etwa 150 bis 152°C. Das Ultraviolettspektrum zeigte ein ungewöhnlich
hohes Absorptionsmaximum bei 306 m.#t. Beispiel s Herstellung von 17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on-acetat
Nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 0,05 g des nach Beispiel 3
erhaltenen 17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-ons mit Essigsäureanhydrid
in Pyridin acyliert, wobei 17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-onacetat
erhalten wurde. Der nach dem Verdunsten der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde
in einem Benzol-Hexan-Gemisch im Verhältnis von 5:1 gelöst, worauf die erhaltene
Lösung auf 5 g neutraler Tonerde chromatographiert wurde. Die bei der Verwendung
von Benzol als Eluierungsmittel erhaltenen vereinigten abfließenden Fraktionen lieferten
17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)- androstadien-17ß-ol-3-on- acetat. Beispiel 6 Herstellung
von 17a-Äthyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on Nach dem im Beispiel l beschriebenen
Verfahren wurde 0,7 g 17a-Äthyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on (nach dem von
C o 1 t o n in J. Am. Chem. Soc., Bd.79, 1123 [1957] beschriebenen Verfahren hergestellt)
mit 0,82 g Pyridiniumperbromid in 14 ccm Pyridin bei etwa 0°C bromiert. Nach beendetem
Zugeben von Pyridiniumperbromid wurde das Umsetzungsgemisch eine weitere Stunde
bei etwa 0°C und dann etwa 11/Q Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das dabei gebildete
17a-Äthyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren abgetrennt, worauf die erhaltene Verbindung durch Chromatographieren auf
30 g neutraler Tonerde gereinigt wurde. Die Verbindung wurde hierfür in Benzol gelöst.
Das 17a-Äthyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on wurde aus der Säule mit einem
Äther-Benzol-Gemisch im Verhältnis 1: 9 eluiert. Der beim Verdunsten der abfließenden
Fraktionen erhaltene Rückstand lieferte nach dem Umkristallisieren aus einem Äther-Hexan-Lösungsmittelgemisch
17a-Äthyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa
115 bis 120°C-17a-Propyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on kann nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wenn 17a-Propyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on
an Stelle der entsprechenden 17a-Äthylverbindung verwendet wird. Die 17ca-Propyl-Ausgangsverbindung
wird ebenfalls nach dem oben angegebenen Verfahren von C o 1 t o n hergestellt.
Beispiel 7 Herstellung von 17a-Methyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on Nach
dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1,1 g 17a-Methyl-19-nor-5(1)-androsten-17ß-ol-3-on
(nach dem von D j e r a s s i et al. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 76, 4092 [1954],
beschriebenen Verfahren hergestellt) in 25 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei
einer Temperatur von etwa 0°C wurden 1,22 g Pyridiniumperbromid der Lösung zugesetzt,
worauf das Umsetzungsgemisch bei dieser Temperatur etwa 11/4 Stunden stehengelassen
wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, worauf
dieses eine weitere Stunde bei dieser Temperatur stehengelassen wurde. Das dabei
gebildete 17a-Methyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on wurde dann nach dem
im Beispiel l beschriebenen Verfahren abgetrennt. Die Verbindung wurde durch Chromatographieren
über 30 g neutrale Tonerde gereinigt. 17a-Methyl-19- nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
wurde in einem Benzol-Hexan-Gemisch im Verhältnis von 2: 1 auf die Säule gebracht
und wurde mit einem Äthylacetat-Benzol-Gemisch .im Verhältnis von 1: 1 daraus eluiert.
Die vereinigten abfließenden Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft, worauf der
erhaltene Rückstand nochmals auf
Tonerde chromatographiert wurde,
wobei die Verbindung in Benzollösung auf die Säule gebracht und die Verbindung aus
der Säule mit einem Äthylacetat-Benzol-Gemisch im Verhältnis von 1 : 1 eluiert wurde.
Beim Verdunsten des abfließenden Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der
aus Pentan kristallisierte. Das nach diesem Verfahren hergestellte 17a-Methyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
hatte einen Schmelzpunkt von etwa 104 bis 106°C. Beispiel 8 Herstellung von 19-Nor-4,9(10)-pregnadien
3,20-dion Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde 1 1 flüssigem Ammoniak in
einem 21 fassenden Kolben eine Lösung von 900 mg 17ß-(x-Hydroxyäthyl)-1,3,5(10)-östratrien-3-methoxyäther
(nach dem von D j e r a s s i et a1. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 44.40 [1953],
beschriebenen Verfahren) in 200 ccm wasserfreiem Äther zugesetzt. Etwa 8 g Lithium
wurden dann in Form von Bandstücken langsam zugesetzt, worauf das erhalteneGemischetwa
2Stunden gerührt wurde. Ein Gemisch aus 90 ccm wasserfreiem Äthanol und 90 ccm wasserfreiem
Äther wurde dann zugesetzt, worauf weitere 20 ccm wasserfreier Äthanol zugesetzt
wurden. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,
wobei das Ammoniak verdunstete. Etwa 200 ccm Wasser wurden dann dem ätherischen
Rückstand langsam zugesetzt. Beim Zugeben wurde eine weißer Niederschlag abgeschieden.
Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, gekühlt und mit 600 ccm eines Äther-Äthylacetat-Gemisches
extrahiert. Dann wurden weitere 200 ccm Wasser zwecks Auflösens der abgeschiedenen
Salze zugesetzt, worauf die wäßrige Schicht noch zweimal mit 200 ccm eines Äther-Äthylacetat-Gemisches
extrahiert wurde. Die Auszüge wurden vereinigt, mit 300 ccm Wasser gewaschen und
getrocknet. Nach dem Verdunsten der Lösungsmittel im Vakuum kristallisierte der
erhaltene Rückstand beim Zugeben von Aceton, wobei 3-Methoxy-19-nor-2,5(10)-pregnadien-20-ol
erhalten wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und dann in etwa 70 ccm Methanol
gelöst. Eine Lösung von 750 mg Oxalsäuremonohydrat in 8 ccm Wasser wurde dann zugesetzt,
worauf das Umsetzungsgemisch 60 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.
200 ccm Äther wurden zugesetzt, worauf die Ätherschicht abgetrennt und aufeinanderfolgend
mit 200 ccm einer 10°/oigenNatriumbicarbonatlösung, 200 ccm Wasser und 100 ccm einer
gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Nach dem Trocknen des Ätherauszuges
wurde der Äther im Vakuum verdampft, wobei als Rückstand ein gelbes viskoses Öl
erhalten wurde, das aus dem verfahrensgemäß als Ausgangsmaterial dienenden 19-Nor-5(10)-pregnen-20-ol-3-on
bestand. Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden etwa 4.00 mg dieses
Öls mit 400 mg Pyridiniumperbromid in Pyridinlösung bei etwa 0°C behandelt. Das
Umsetzungsgemisch wurde etwa 20 Minuten bei 0°C gerührt und wurde dann weitere 16
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach diesem Verfahren hergestellte
19-Nor-4,9(10)-pregnadien-20-ol-3-on wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren abgetrennt und hatte einen Schmelzpunkt von etwa 129 bis 132°C. 300 mg
19-Nor-4,9(10)-pregnadien-20-ol-3-on wurden in ein Gemisch aus 400 mg Chromtrioxyd
und 3 ccm kaltem wasserfreiem Pyridin gebracht. DasUmsetzungsgemisch wurde 18 Stunden
bei etwa 4°C gehalten und wurde dann mit Wasser verdünnt. Das dabei gebildete 19-Nor-4,9(10)-pregnadien-3,20-dion
wurde mit einem Methylendichlorid-Äther-Gemisch extrahiert. Der Auszug wurde abgetrennt
und getrocknet. Beim Verdunsten der Lösungsmittel im Vakuum wurde 19-Nor-4,9(10)-pregnadien-3,20-dion
als Rückstand erhalten. Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung in Äthanol zeigte
ein Absorptionsmaximum bei 304 m#L, und das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung
zeigte in Übereinstimmung mit den zu erwartenden Struktureigenschaften Maxima für
eine nicht konjugierte Carbonylgruppe (5,86 mu.) und für eine konjugierte 3-Keto-d'.s('o)-diengruppierung,
(6,0; 6,18 m#L).
-
Beispiel 9 a) 17x-Äthinyl-19-nor-5x, lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on
0,2 g 17x-Äthinyl-19-nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on wurden in 6 ccm wasserfreim,
analysdnreinem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einen Kolben gebracht und auf
0°C abgekühlt. Der gekühlten Lösung wurden 0,23 g Pyridiniumperbromid in mehreren
Anteilen zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde etwa 1/4 Stunde bei etwa 0°C stehengelassen
und dann mit 150 ccm Wasser verdünnt, das eine geringe Menge Natriumthiosulfat enthielt.
Das bei dieser Umsetzung gebildete 17a-Äthinyl-19-nor-5x, lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on
wurde aus dem wäßrigen Gemisch mit 300 ccm eines Äther-Methylendichlorid-Gemisches
im Verhältnis 1:1 extrahiert. DerAuszugwurdemit150ccrn gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und getrocknet. Der beim Verdunsten der Lösungsmittel im Vakuum zurückbleibende
Rückstand lief erte beim Zugeben von Äther Kristalle von 17x-Äthinyl-19-nor-5a,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on,
das einen Schmelzpunkt von etwa 125'C unter Zersetzung hatte. Zusammensetzung: Berechnet
... Br 34,96; gefunden ... Br 34,62. b) 70 mg 17a-Äthinyl-19-nor-5x,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on
wurden in 7 ccm wasserfreiem, erneut destilliertem Pyridin gelöst, worauf die Lösung
etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Dabei wurden aus dem 17x-Äthinyl-19-nor-5(10)-dibromandrostan-17ß-ol-3-on
2 Moleküle Bromwasserstoff unter Bildung von 17x-Äthinyl-19-nor-4,9(I0)-androstadien-17ß-ol-3-on
abgespalten, das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgetrennt wurde.
Beispiel 10
a) 19-Nor-5a,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on Nach dem im Beispie19
beschriebenen Verfahren wurden 0,25g 19-Nor-5(10)-androsten-17ß-ol-3-on in 12 ccm
wasserfreiem, erneut destilliertem Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf
0°C abgekühlt wurde. 290 mg Pyridiniumperbromid wurden zugesetzt, worauf das Gemisch
'/,Stunde bei 0°C stehengelassen wurde. Nach dem im Beispie19 beschriebenen Verfahren
wurde 19-Nor-5a,lOß-dibromandrostan
-17ß-ol-3-on aus dem Umsetzungsgemisch
als Rückstand abgetrennt, der beim Verdunsten der Extraktionslösungsmittel erhalten
wurde. Der Rückstand kristallisierte beim Zugeben von Äther unter Bildung von kristallinem
19-Nor-5x,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on, das einen Zersetzungspunkt von etwa 121
bis 130°C hatte.
-
b) 0,14 g 19-Nor-5a,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on wurden in 8 ccm
wasserfreiem, frisch destilliertem Pyridin gelöst. Das Umsetzungsgemisch wurde bei
Raumtemperatur etwa 50 Minuten stehengelassen. Das dabei gebildete 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on
wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgetrennt und gereinigt. Beispiel
11
a) 19-Nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on 0,14 g des nach Beispiel 10
erhaltenen 19-Nor-5a,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on wurden in 8 ccm wasserfreiem,
frisch destilliertem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 11 Minuten
stehengelassen, wobei aus 19-Nor-5x-lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on 1 Molekül Bromwasserstoff
abgespalten und 19-Nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on gebildet wurde. Das Umsetzungsgemisch
wurde in 150 ccm Wasser gegossen und mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen von
je 60 ccm Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichloridauszüge wurden vereinigt
und aufeinanderfolgend mit 250 ccm 109/oiger Salzsäure und 150 ccm einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylendichloridschicht wurde abgetrennt und
getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Verdunsten im Vakuum entfernt und 19-Nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on
als Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand kristallisierte beim Zugeben von Äther,
worauf das kristalline 19-Nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on abfiltriert wurde.
Die Verbindung hatte einen Zersetzungspunkt von etwa 130°C. Das Ultraviolettspektrum
dieser Verbindung in Äthanol zeigte ein Maximum bei etwa 241 m#t bei einem molaren
Extinktionskoeffizienten von s = 13 500.
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Zusammensetzung Berechnet ... Br 22,59; gefunden
... Br 22,47.
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b) Beim Umsetzen von 19-Nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on mit Pyridin
bei Raumtemperatur wird 19-Nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on erhalten. Beispiel
12 Nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurde 17a-Äthinyl-19-nor-5a,lOß-dibromandrostan-17ß-ol-3-on
in 17a-Äthinyl-19-nor-lOß-brom-4-androsten-17ß-ol-3-on umgewandelt, das einen Schmelzpunkt
von etwa 110 bis 118'C hatte. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Pyridin
bei Raumtemperatur lieferte 17a-Äthinyl-19-nor-4,9(10)-androstadien-17ß-ol-3-on.