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Verfahren zur Herstellung von Pregnanen Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnanen aus Spirostani2-onen.
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Es wurde gefunden, daß man durch Bromierung von Spirostan-i2-onen,
d. h. i2-Ketosapogeninen, die die 22-Iso- oder die normale 22-Struktur in
der Seitenkette besitzen, die entsprechenden II, 23-Bromderivate erhalten kann.
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So erhält man durch Bromierung von Isospirostan-:i2-onen das 22-1sO-II,
23-dibromspirostan-i2-on, aus dem durch Behandeln mit starkem Alkali eine ii-Keto-I2-OXY-23-bromverbindung
entsteht, die durch direkte Entbromung mit einem Entbromungsmittel in das entsprechende
22-Isospirostan-ii-on-12-01 übergeführt wird. Auf diese Weise läßt sich ein Steroidsapogenin
mit einem Sauerstoff in ii-Stellung gewinnen, das ein wertvolles Zwischenprodukt
für die Darstellung von Nebennierenrindenhormonen mit einer Hydroxyl- oder Ketongruppe
in ii-Stellung darstellt.
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Diese Spirostane können dann weiterhin durch Erwärinen mit Essigsäureanhydrid
auf etwa 200'
ZU
den entsprechenden
A 20 (22)-Furostenen, diese
unter Erhaltung der Ketolgruppe zu den entsprechenden AI6-Pregnenen abgebaut und
anschließend selektiv zu den entsprechenden in 16, 17-Stellung gesättigten Verbindungen
hydriert werden.
Die nachfolgenden Formelbilder veranschaulichen
das erfindungsgemäße Verfahren, beispielsweise am
| 2,?,-Isoallospirosta-n-3p-ol#i?-on bzw. seinem 3-Acetat |
| (Hecogenin bzw. Hecogeninacetat): |
Alle 22-Isoderivate ergeben bei Mehrfachbrornierung die entsprechenden
II, -23-Dibromderivate, dagegen liefern die 22-Normalverbindungen bei Behandlung
mit Brom im Überschuß die 11,
23, 23-Tribromverbindungen. Werden die genannten
Verbindungen mit starkem Alkali behandelt und anschließend entbromt, so wird das
entsprechende i2-01-ii-on-derivat erhalten, wobei in allen Fällen die Seitenkette
gleichfalls in die entsprechende Furostenseitenkette umgewandelt werden kann.
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Bei Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man z. B. 22-Isoallospirostan-3ß-01-I2-0n-3-acetat
(Hecogeninacetat) in Essigsäure, der einige Tropfen Bromwasserstoffsäure beigemengt
sind, lösen, die Lösung etwas über Zimmertemperatur, z. B. auf 35',
erwärmen
und dann Brom im Überschuß, zweckmäßig 21/2 bis 3 MOI, zugeben. Zweckmäßig
wird das Gemisch von Brom mit etwas Essigsäure langsam in die Lösung eingetragen
und diese dann bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen, danach mit viel Wasser
verdünnt und von dem entstandenen Niederschlag, vermutlich einem Gemisch von Isomeren
des ii, 23-Dibrom-22-isoallospirostan-3fl-ol-i?,-ons, abfiltriert. Die Dibromverbindung
wird dann mit starkem Alkali, z. B. Kaliumhydroxyd, in Methylalkohol unter Rückfluß
erhitzt, um die beiden möglichen ii-Bromisomeren in das entsprechende Ketol und
gleichzeitig dieses in die beständige ii-Keto-i2-oxyverbindung überzuführen. Durch
Erhitzen mit Zinkstaub und Essigsäure oder Äthanol unter Rückfluß kann diese Verbindung
entbromt und das 22-Isoallospirostan-3ß-i2-diol-ii-on erhalten werden.
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Von dieser Verbindung können, falls erwünscht, das Diacetat oder andere
Ester durch Erwärmen bzw. Kochen mit einem entsprechenden Anhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von Pyridin, dargestellt werden. Erhitzen mit Bernsteinsäureanhydrid
und Pyridin und nachfolgende Behandlung mit Diazomethan in ätherischer Lösung liefern
den Methylester des 3-Halbsuccinats. Das Halbphthalat entsteht durch Erwärmen mit
Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin. Andere Säuren, wie Benzoesäure, Methansulfonsäure,
die niederinolekularen und andere Fettsäuren, liefern die entsprechenden Ester.
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Aus dem 22-Isoallospirostan-3ß-i2-diol-ii-on kann dann durch z. B.
achtstündiges Erhitzen mit Essigsäureanhydrid im Einschlußrohr auf etwa 2oo' das
AIO(22)-Allofurostadien-3ß-12,26-triol-ii-on hergestellt und das dabei gebildete
ölige Acetat durch Erhitzen unter Rückfluß mit der alkoholischen Lösung einer Base,
z. B. Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol, verseift werden.
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Das,j 21(22)-Allofurostadien-3ß-i2ß-26-triol-ii-on kann dann durch
Kochen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß in Gegenwart eines Acetylierungskatalysators,
wie Pyridin, acetyliert werden, wobei das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung
der Reaktion längere Zeit bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann durch Wasserzusatz
das Essigsäureanhydrid hydrolisiert wird. Durch Lösungsmittelextraktion, Auswaschen
und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Triacetat als gelbes Öl,
das nun in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels,
wie Äthylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, mit Essigsäure und Wasser
bis zur Lösung erhitzt, anschließend auf niedrige Zimmertemperatur, z. B.
15', abgekühlt und mit einer Lösung von Chromsäure in Wasser und Essigsäure oxydiert
wird. Man läßt das Gemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt
es dann in Wasser. Durch die Anwesenheit eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels gelingt es, die Furostanseitenkette unter Oxydation abzubauen oder
zu entfernen, ohne den Ketolring C anzugreifen, der sonst unter den Oxydationsbedingungen
gesprengt worden wäre. Die entstehende A 16-Verbindung wird, wie oben beschrieben,
vom Reaktionsgemisch abgetrennt und, z. B. auf chromatographischern Wege gereinigt,
dann durch Lösen in Äthylacetat oder einem anderen Lösungsmittel und Schütteln mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Holzkohle-Palladium-Katalysators selektiv reduziert.
Statt Chrornsäure kann auch Ozon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels für die
Oxydation verwendet werden.
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Die neuen, nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren II, 23-Bromderivate
des Spirostan-iz-ons
| entsprechen der Formel 0 |
| 3 x |
| Br |
| C H,3 |
| A |
Diese kann im RingA oder einem anderen Ring in der für die Sapogenine bekannten
Weise in 3-Stellung, z. B. durch eine Hydroxyl- oder veresterte Hydroxylgruppe,
substituiert sein, die Ringverknüpfung in der 5-Stellung eine Alloverknüpfung darstellen
und X #
sein. Aus den oben angeführten Verbindungen können die entsprechenden ii-Oxoderivate
der Formel
dargestellt werden, in denen R Wasserstoff oder ein organischer
Säurerest, z. B. einer niedermolekularen Fettsäure, und Y
=
oder
sein kann. Diese Derivate können dann teilweise zu Furostenen der nachstehenden
Formel
abgebaut werden, die ebenso, wie oben angegeben, im Ring
A bzw. anderen Ringen
substituiert sein können.
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Die vorstehend genannten Furostenderivate können zu Pregnenen der
Formel
oxydiert werden, die wieder im Ring A und anderen Ringen substituiert sein
können. Durch Teilhydrierung entstehen die entsprechenden, in 16-Stellung gesättigten
Pregnene.
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Beispiel a) II, 23-Dibrom-22-isoallospirostan-3ß-ol-i2-on-3-acetat
Eine Lösung von 20 g 22-Isoallospirostan-3ß-01-i2-on-3-acetat (Hecogeninacetat)
(F. = 244 bis 246', Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde auf
35' er-
in 6oo ccm Essigsäure und 2 Tropfen wärmt und eine Lösung von 21/, bis
3 Mol Brom in 200 ccm Essigsäure eingetropft. Die Entfärbung war unvollständig.
Nach il/,stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit einer großen
Menge Wasser verdünnt und der durch Filtrieren abgeschiedene Niederschlag nach sorgfältigem
Auswaschen im Vakuum bei go' getrocknet. Es fielen 25,1 g vom F.
= 14o bis 150' (Zersetzung) an. In mehreren Versuchen wechselte die Drehung
von
bis zu - 21', der Bromgehalt von 23 bis 27 0/, (berechnet für
C., H42 0, Br, = 25,35), so daß das Produkt offensichtlich
ein Gemisch darstellte. Wegen seiner relativen Unbeständigkeit und seines schlechten
Kristallisierungsvermögens wurde das Produkt als solches für die weiteren Umwandlungen
verwendet. b) 22-Isoallospirostan-3ß-i2-diol-ii-on Die Hälfte des nach a)
erhaltenen Produktes wurde 2 Stunden mit 400 ccm Methylalkohol und 77 9
Kaliumhydroxyd
unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, filtriert und gut mit Wasser ausgewaschen.
Der fast farblose Festkörper wurde durch 21/2stündiges Erhitzen unter Rühren mit
42o cem Essigsäure und 75 g Zinkstaub entbromt. Zinkstaub in Äthylalkohol
war auch, wenn auch langsamer, wirksam. Das Produkt (mit negativer Beilsteinprobe),
das nach Filtrieren vom Zinkstaub und Verdünnen des Essigsäurefiltrats mit Wasser
anfiel, wurde noch einmal mit 730 ccm Methylalkohol und 7,3 g Ätzkali
:[ Stunde unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Nach dem Filtrieren
und Auswaschen mit Wasser erhielt man regelmäßig 6,2 bis 6,5 g 22-Isoallospirostan-3fl-i2-diol-ii-on
vom F. # 2o2 bis 207';
nach Umkristallisieren aus Methylalkohol F. = 213 bis
215' (korr.),
, A"." = 288 y (log E
= 1,74), infrarotes Band bei 17o6
ein-' (Schwefelkohlenstoff).
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Analyse: Berechnet für C27 H42 05.- C = 72,61, H
= 9,48; gefunden: C = 72,go, H = 9,38.
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C) A20(22)-Allofurosten-3p-i2, 26-triol-ii-on Eine Lösung von
i g des nach b) erhaltenen 22-Isoallospirostan-3ß-i2-diol-ii-ons in
4 ccm Essigsäureanhydrid wurde im Einschlußrohr 8 Stunden auf 196' erhitzt
und dann in Wasser gegossen. Das ölige Acetat wurde mit Äther ausgezogen und durch
einstündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 2 g Ätzkali und 2o ccm Äthylalkohol
verseift. Verdünnung mit Wasser und Filtrieren lieferten o,89 g eines bräunlichen
Niederschlages, der durch Verreiben mit Äther und Filtrieren nahezu farblos geworden
war. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferte ein Triolon vom F.
= 188 bis igi';
(Chloroform); (Dioxan). Die große Verschiebung
der Drehung nach rechts ist kennzeichnend für die Umwandlung eines Spirostanderivates
in das entsprechende Furosten.
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Analyse: Berechnet fÜr C2?H,20,: C = 72,61, H = 9,48;
gefunden: C # 7:2,76, H = 9,47.
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d) A20(22)-Allofurosten-3ß-i?,ß-26-triol-ii-ontriacetat
720 mg A2')(12)-Allofurosten-3ß-i2ß-26-triol-ii-on wurden 1112 Stunden mit
-- ccm Pyridin und io ccm. Essigsäureanhydrid unter Rückfluß gekocht, das
Reaktionsgemisch nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur in Wasser gegossen,
das Essigsäureanhydrid nach einiger Zeit hydrolysiert, das Produkt mit Äther ausgezogen,
anschließend mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen,
die ätherische Lösung getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand verblieben
goo mg eines gelben Öls.
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e) A ll-Allopregnen-3ß-i,-,ß-diol-ii, 2o-diondiacetat goo mg des nach
d) erhaltenen Öls wurden mit einem Gemisch aus 8,9 ccm Essigsäure,
7,3 ccm Äthylendichlorid und 3,2 ccm Wasser bis zur Lösung erwärmt,
die Lösung auf 15' abgekühlt und eine Lösung von o,28 g Chromsäure
in 0,45 ccm Wasser und 4,5 ccm Essigsäure unter Rühren eingetropft. Nach Zusatz
der Chromsäurelösung wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden stehengelassen,
dann in Wasser gegossen, die wäßrige Schicht von dem Äthylendichlorid abgegossen
und mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Lösungen von Chloroform und Äthylendichlorid
wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne
eingedampft, der Rückstand in io ccm Benzol und 40 ccm Hexan gelöst und in einer
Kolonne mit 45 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Benzol-Äther 40:10
und 30:20
ausgezogenen Fraktionen wurden zusammen zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus Äther-Pentan umkristallisiert. Nach zweimaligern Umkristallisieren
aus Äther-Pentan wurden farblose Kristalle des All-Allopregnen-3ß-i:2p-diol-ii,
2o-diondiacetats, F. # 214 bis :z16', = 228 a (log E
4,05); infrarotes Band
bei 167:2 cn'71, erhalten. f) Allopregnan-3ß-I2ß-diol-ii, 2o-diondiacetat
Eine Lösung von 630 mg A '6-Allopregnen-3fl-I2fldiol-ii, 2o-diondiacetat
in ioo ccm Äthylacetat wurde mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter gewöhnlichem
Druck mit 115 mg Holzkohle-Palladium-Katalysator geschüttelt, bis kein Wasserstoff
mehr aufgenommen wurde, was nach etwa i Stunde der Fall war, Nach Abfiltrieren des
Katalysators wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan
umkristallisiert. Das erhaltene ARopregnan-3ß-i2fl-diol-ii, 2o-diondiacetat schmolz
bei 152 bis 155';
(Chloroform). Im Gegensatz zu dem Ausgangsstoff zeigte die Verbindung keine selektive
Absorption im ultravioletten Spektrum.
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Die vorstehenden Maßnahmen können auch für die Umwandlung beliebiger
anderer i2-Keto--92-spirostane (i2-Keto-sapogenine) mit Normal- oder Iso-Struktur
in 22-Stellung verwendet werden. So kann man statt des Hecogenins und seiner Ester,
z. B. das 22-Isoallospirostan-2, 3-diol-iz-on (Mexogenin) oder das 22-Isoallospirostan-2,
3-diol-i2-on (Manogenin) oder das 22-Isoallospirostan-2, 3, 6-triol-i2-on
(Cacogenin) verwenden. Verwendbar sind auch ungesättigte Verbindungen, wie das
A 5-?,2-Isospirosten-3p-ol-i2-on (Botogenin) oder das A 5-22-Isospirosten-2,
3-dioli:2-on (Kamogenin), jedoch muß mit Rücksicht auf die Doppelbindung beim Bromieren
dieser ungesättigten Verbindungen mehr Brom verwendet werden. Die normalen 22-Verbindungen
können gleichfalls für das beschriebene Verfahren verwendet werden; sie sind aber,
da sie nicht ohne weiteres aus natürlichen Ausgangsstoffen erhältlich sind, bisher
nicht beschrieben worden. Man kann jedoch aus den entsprechenden i2-Keto-22-isospirostanen
durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid auf 2oo' die entsprechenden A 20 (12)-Furostene
(Pseudosapogenine) und aus diesen mit Säure od. dgl. sowohl die ursprünglichen i2-Keto-22-isospirostane
als auch in geringer Menge die entsprechenden normalen 2?,-Verbindungen darstellen.
Zur Darstellung des 11, 23, 23-Tribrornderivates der normalen 22-Verbindung
muß man aber i Mol Brom mehr zusetzen.
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Bemerkt werden mag, daß aus dem gemäß Gleichung i erhaltenen II, 23-Dibroni-22-isoallospirostan-3ß-ol-i2-on
auch noch das A"(")-22-Isoallospirostan-3 ß-ol-i---on-3-acetat hergestellt werden
kann, indem das genannte Ausgangsprodukt mit Kollidin unter Rückfluß erhitzt und
das erhaltene Produkt mit Zinkstaub und Äthylalkohol entbromt wird. F.
= 218 bis 22o' (korr.),
bei 238,u (109 E = 4,17) und 322 ß (109 E = 1,80).
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Analyse: Berechnet für Cl ,gH"0,5: C 74,oi, H 9,oo; gefunden: C
73,75, H 8,85.
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Anstatt das Produkt der Dehydrobromierung mit Kollidin direkt zu entbromen,
könnte es auch, wie üblich, durch Umkristallisieren gereinigt werden, wodurch das
23-Brom-A9(11)-22-iSoallospirosten-3ß-oli2-on-3-acetat erhalten wird, F.
= 2o9 bis 213' (Zersetzung), A.", bei 238 IL (109 E = 4J3),
aus dem durch Verseifen mit Ätzkali in Methylalkohol und Umkristallisieren aus Chloroform-#Jethylalkohol
das Ao(11)-2?.-ISoallospirosten-3ß-ol-i:2-on gewonnen werden kann. F.
223 bis 2225' (Kofler),
bei 240 (109 E = 4, 13) und 322 ß (log E
1,85).
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Analyse: Berechnet für C,7H"0,: C 75,66, H 9,41; gefunden:
C 75,53, H 9,56.