AT228410B

AT228410B - Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide

Info

Publication number: AT228410B
Application number: AT576158A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1957-08-19
Filing date: 1958-08-18
Publication date: 1963-07-10

Description


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   Verfahren zur Herstellung neuer   6-Methyl-3-oxo-4,   6-dien-steroide 
Die Erfindung zielt darauf ab, neue   6-Methyl-3-oxo-4, 6-diensteroide   herzustellen, die auf Grund ihrer Eigenschaften in biologischer Hinsicht oder als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von andern, in 6-Stellung methylierten Verbindungen mit günstigen biologischen Eigenschaften, wie   z. B.   



  6-Methylandrostanolon, wertvoll sind. 



   Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die   6-Methyl-6-dehydroderivate   von   3-0xo-A4-steroid-   hormonen eine grössere Hormonaktivität als   3-oxO-A4-steroidhormone,   eine grössere Hormonaktivität als 
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 etwa die zweifache gestagene Wirksamkeit des Progesterons zeigt. 



   Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dienderivate (1) von Androstan und Pregnan können als 6-Dehydroderivate von   3-oxo-6-methyl-A4-steroiden   aufgefasst werden, in welche sie, wie gefunden wurde, durch Hydrieren umgewandelt werden können. Die 3-Oxo-6-methyl-   -2-derivatie   von Androstan und Pregnan sind bekanntlich auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften von Bedeutung. 



   Die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren   6-Methyl-3-oxo-4,     6-diel1Steroide der   Androstan-und Pregnanreihe haben die allgemeine Formel 
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 worin    Rl     Wasserstoff,-CO-CH   oder einen Alkyl- oder Alkinylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffato- 
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 und    R2 gemeinsam   Sauerstoff bedeuten. 



   Besondere Beispiele für die gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind : 
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 und als Zwischenprodukt bei der Herstellung von   z. B.   6-Methyl-6-dehydrotestosteron wertvoll ist,   17ss-Hydroxy-6,17&alpha;-dimethylandrosta-4,6-dien-3-on,   welches das Dehydroderivat von   6a, 17a-Di-   methyl-testosteron ist und anabole Eigenschaften aufweist,   17ss-Oxy-17&alpha;

  -äthinyl-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on,   welches das Dehydroderivat von 6a-Me- 

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 thyläthisteron ist und ein wirksames, oral anwendbares gestagenes Hormon darstellt, sowie das gestagen wirksame   6-Methylpregna-4, 6-dien-3, 2O-dion,   ein Dehydroderivat von   Ba-Methylprogesieron   und ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung der überraschend stark wirksamen 6-Methylderivate von Dehydrohydrocortison. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von   6-Methyl-3-oxo-4, 6-diensteroiden   der Androstan-und Pregnanreihe der oben angegebenen allgemeinen Formel I besteht darin, dass man das entsprechende   3B-Oxy-oder 30-Acyloxy-5a-oxy-6-oxosteroid   der allgemeinen Formel 
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 worin   R   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, 
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5a, 6-trioxysteroidworin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mittels eines für die Oxydation eines sekundären Alkohols in das entsprechende Keton an sich bekannten Oxydationsmittels zu dem entsprechenden   5a.

   6-Dioxy-6-methyl-3-oxosteroid   der allgemeinen Formel 
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   form R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und das 5a, 6-Dioxy-6-methyl-3-oxo- teroid unter Verwendung eines wasserstoffionenliefernden Mittels dehydratisiert.   
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 z. B. durch Oxydation der entsprechenden   38 -Acyloxy-5a, 6 ss -dioxysteroide,   die ihrerseits durch hydro- lytische Aufspaltung des Epoxydringes aus   3B-Acyloxy-5, 6-epoxysteroiden   erhalten werden können. Sol- che Umwandlungen sind bekannt und in grosser Zahl in der Literatur beschrieben worden. 



   Bei Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung wird die Überführung von 38-Acyloxy-oder   3 3B-Oxy-5 < x-oxy-6-oxosteroid (II)   in das 6-Methyl-3B, 5a, 6-trioxysteroid der allgemeinen Formel III üblicherweise durch Zufügen einer Lösung der Verbindung II, worin R Wasserstoff oder einen Acylrest be- deutet, in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Butyläther, oder einer Mischung von Benzol und Äther, zu einem Überschuss von Methylmagnesiumhalid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid, und Erhitzen der
Mischung unter Rückfluss oder Stehenlassen der Mischung bei Zimmertemperatur über einige Stunden bewirkt. Hierauf wird der gebildete Komplex zersetzt und das Steroidprodukt extrahiert.

   Das auf diese Wei- se erhaltene   6-Methyl-3B, 5a, 6-trioxysteroid   der allgemeinen Formel III kann mit seinem   36-Acyloxy-   derivat in Mengen vermischt sein, die durch die besonderen Reaktionsbedingungen und die für die Durch- führung der Grignardreaktion aufgewendete Zeit bestimmt sind.

   Es ist daher zweckmässig, das Reaktions- produkt zu verseifen, um das beigemischte   3B-Acyloxy-5a, 6-dioxy-6-methylsteroid   in das gewünschte   6-Methyl-3 8, 5a, 6-trioxysteroid   der allgemeinen Formel III   überzuführen,  
Die Überführung des   6-Methyl-3 ss, 5a, 6-trioxysteroids   der allgemeinen Formel III in das entspre- chende 3-Oxosteroid der allgemeinen Formel IV wird mit Hilfe von Oxydationsmitteln bewirkt, die üb- licherweise für die Überführung eines sekundären Alkohols in das entsprechende Keton verwendet werden. 



   So sind z. B. Chromtrioxyd in Essigsäure oder Chromtrioxyd in Pyridinlösung geeignete Oxydationsmittel, doch ist die Auswahl des im jeweiligen Einzelfall verwendeten Oxydationsmittels von der Natur irgend- welcher Substituenten, die in dem   6-Methyl-3B, 5 < x, 6-trioxysteroid   der allgemeinen Formel III vorhan- den sein können, abhängig. 



   Die Dehydratisierung des 3-Oxosteroids der allgemeinen Formel IV zu dem gewünschten 6-Methyl-   - 3-oxo-4, 6-dienderivat   der allgemeinen Formel I unter Anwendung eines Wasserstoffionen-liefernden
Mittels kann durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel be- 
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 aber, wenn die Dehydratisierung leicht eintritt,   z. B.   auch eine Lösung des 3-Oxosteroids der allgemeinen Formel IV in einem niedrigeren aliphatischen Alkohol, der bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Methanol oder Äthanol, zu welchem eine Spur von konz. Salzsäure zugesetzt worden ist, unter Rückfluss erhitzt werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäss der Erfindung. 
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 Grignardreagens zugesetzt, das aus 5, 4 g Magnesium, 15 ems Methyljodid und 190   cm   Äther hergestellt worden war. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 18 h lang stehen gelassen. Nach Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure wurde die organische Lösungsmittelschicht bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und die Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rückstand wurde unter Rückfluss 30 min lang mit methanolischem Kaliumhydroxyd (100   cm3   mit einem Gehalt von   25o)   erhitzt.

   Das nach Zusatz von Wasser erhaltene Produkt wurde aus wässerigem Methanol umkristallisiert und dabei wurde   17&alpha;-Äthinyl-6-methyl-androstan-3ss,5&alpha;,6,17ss-tetrol   in Form von Nadeln, das 
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 von -5104g dieses Tetrols in 40 cm3 Pyridin wurden einer Lösung von 4 g Chromtrioxyd in 40 cm3 Pyridin zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Das gebildete Produkt wurde mit Äther iso- 
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 trierter Salzsäure enthielt, unter Rückfluss 30 min lang erhitzt.

   Das erhaltene Produkt wurde mit Äther isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert ; es war   17&alpha;-Äthinyl-17ss-oxy-ss-methyllandrosta-   
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    4, 6-dien-3-on,von -580   (c = 1, 03 in Chloroform) und eine   #max   von 290   mijl   (loge = 4, 36) aufwies. 



   Beispiel 2: 6-Methylpregna-4,6-dien-3,20-dion (VI). 
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 und 42 g Methyljodid in einer Mischung von 300 cm3 Äther und 200   cm3   Benzol hergestellt worden war. Die Mischung wurde unter Rückfluss 3 1/2 h lang erhitzt, gekühlt und dann mit einer wässerigen Lösung von Ammonchlorid behandelt ; der erhaltene Feststoff wurde aufgenommen und gewaschen. Das feste Produkt wurde durch Erhitzen unter Rückfluss während 1 h mit 4 g Kaliumcarbonat in 180 cm3 Methanol und 20 cm3 Wasser verseift. Dann wurden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit heissem Aceton extrahiert.

   Bei Zusatz von Hexan wurde   6,17&alpha;-Dimethylandrostan-3ss,5&alpha;,6,17ss-tetrol   in Form von Na- 
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 18   cms   Pyridin zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Das mit Benzol isolierte Produkt wurde aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert und dabei wurde 6, 17a-Dime-   thylandrostan-5&alpha;,6,17ss-triol-3-on   in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 224 C, 
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531, 85 g der genannten Verbindung in 20 cm3 Methanol, der 0, 3 cms konzentrierte Salzsäure enthielt, wurden 1 h lang unter Rückfluss erhitzt.

   Das Produkt wurde mit Äther isoliert, aus einer Mischung von 
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4 g   3ss,17ss-Diacetoxy-5&alpha;-oxyandrostan-6-on   in 250 ems Benzol wurden zu Grignardreagens zugesetzt, das aus 4 g Magnesium und 25   cm   Methyljodid in 50 cams Äther hergestellt worden war. Die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit wässerigem, methanolischem Kaliumcarbonat verseift, 
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Claims

-Methylandrostan-3 B, 5a, 6, 17 B -tetrolhielt, wurden 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Der nach Zusatz von Wasser erhaltene Feststoff wurde gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert. Das erhaltene 6-Mechylandrosta-4,6-dien-3,17-dion lag in Form von Nadeln vor und zeigte einen Schmelzpunkt von 1640C ; EMI5.7 alb +1390PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-3-oxo-4,6-diensteroide der Androstan - und Pregnanreihe ier allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R Wasserstoff,-CO-CH oder einen Alkyl- oder Alkinylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R Hydroxyl, Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bzw.

R und R2 gemeinsam Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 30-Oxy-oder 3ss-Acyloxy-5a-oxy-6-oxosteroid der allgemeinen Formel II : EMI6.2 worin Rl und R die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls verseift, und das erhaltene 6-Methyl-30, 5a, 6-trioxysteroid der allgemeinen Formel III :

EMI6.3 worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mittels eines für die Oxydation eines sekundären Alkohols in das entsprechende Keton an sich bekannten Oxydationsmittels, vorzugsweise Chromtrioxyd in Essigsäure oder Chromtrioxyd in Pyridinlösung, zu dem entsprechenden 5a, 6-Dioxy-6-methyl-3-oxo- steroid der allgemeinen Formel IV : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und das 5a, 6-Dioxy-6-methyl-3-oxo- steroid unter Verwendung eines Wasserstoffionen-liefernden Mittels, vorzugsweise Chlorwasserstoff, dehydratisiert.