AT249892B

AT249892B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<4>-6-methyl-steroiden

Info

Publication number: AT249892B
Application number: AT1003662A
Authority: AT
Original assignee: Britisch Drug Houses Ltd
Priority date: 1962-01-02
Filing date: 1962-12-21
Publication date: 1966-10-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-A4-6-methyl-steroiden 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   3-0xo-A'-6-methyl-steroiden.   Eines der Ziele der Erfindung ist es, ein neues und verbessertes Verfahren für die Herstellung der therapeutisch wertvollen, in der klinischen Praxis bekannten   6ct-Methylsteroidhormone   der   Androstan- und   Pregnanreihe zu schaffen. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung eines   3-0xo-A'-6-methyl-steroids   besteht darin, dass man ein entsprechendes 6-substituiertes Steroid-3,5-dien, welches eine Struktur der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 



   Palladium-Kohle ist der bevorzugte metallische Katalysator. Eine geringe Acidität   des"Katalysa-   tors" ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung. Palladium-Kohle, wie sie im Handel erhältlich ist, ist, wie gefunden wurde, zumeist genügend sauer, um für die Zwecke der Erfindung zufriedenstellende Ergebnisse zu liefern. Sollte der Katalysator für das Verfahren der Erfindung ungenügend sauer sein, was durch einen langsamen Verlauf des Reduktionsverfahrens ersichtlich wird, so kann durch Zusatz einer 
 EMI1.4 
 dergeschlagenes Palladium kann, wenn es mit einer geringen Menge einer Säure, wie z. B.

   Essigsäure, angesäuert wird, ebenfalls verwendet werden, ist aber weniger wirksam als Palladiumkohle, während Platin/Kohle, Ruthenium/Kohle und Rhodium/Kohle weniger zufriedenstellend sind, da die Reduktionsgeschwindigkeit mit diesen Katalysatoren für eine Anwendung in industriellem Massstabe zu gering ist. 



   Äthanol stellt das bevorzugte organische Lösungsmittel dar, doch können andere hydroxylgruppenenthaltende Lösungsmittel, wie Methanol und Propanol, die niedrigen Äther von Äthylenglykol, p-und s-Butanol ebenfalls angewendet werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Cyclohexen stellt den bevorzugten Wasserstoffdonator dar. Andere Wasserstoffdonatoren, die angewendet werden können, umfassen ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexadien, Phellandren   (a-Menthandien),   Tetralin, Benzylalkohol und chemische Äquivalente derselben. 



   Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die 6-Methylprodukte kann zu   6a :, 68 - oder   einem Gemisch der   6a- und 6ss-Methylderivate   führen. Im allgemeinen wird das 6a-Methylderivat im Gemisch mit geringeren Quantitäten des 6ss-Methylisomers erhalten, obwohl in gewissen Fällen das   6ss-   
 EMI2.1 
 
B.noilscher Lösung mit katalytischen Mengen Chlorwasserstoffsäure oder Kaliumhydroxyd, Umwandlung in das Enamin oder den 3-Enoläther und anschliessende Regeneration bequem erreicht werden. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden zu 1 Teil 3,5-Diensteroid-Ausgangsmaterial in 10-20 Vol.-Teilen Äthanol 0,   2 - 1   Teil Palladiumkohle und   1 - 5   Teile Cyclohexen gegeben und die Mischung wird unter Rückflusskühlung   1 - 3   h erhitzt. Gewünschtenfalls kann die erforderliche Dauer des Erhitzens im speziellen Fall durch Entnahme eines aliquoten Teils der Reaktionslösung, Abfiltrieren des Katalysators und Prüfung des erhaltenen Filtrats nach   UV-oder   IR-Methoden ermittelt 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 bedeutet, wird der   3-Enoläther   eines   3-0xo-A4-steroids   z.

   B. mit Phosgen/Dimethylformamid in Methylendichlorid bei   00C   behandelt und die entstehende Mischung in ein wässeriges Natriumacetat gegossen, 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 durch vorsichtige Acylierung in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur erhalten, worauf die Mischung in kaltes Wasser oder kalte Sole gegossen werden kann ; die gefällten Produkte können durch Abfiltrieren isoliert werden. Solche acylierte Materialien sind im allgemeinen für die unmittelbare Umwandlung in 6-methylierte   3-0xo-A4-steroide   genügend rein. Gewünschtenfalls können sie durch vorsichtige Umkristallisation aus neutralen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Zusatzes, wie Pyridin, gereinigt werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist allgemein auf 6-Formyl-, 6-Hydroxymethyl-und 6-Acyloxymethylsteroide anwendbar, die der Androstan-, 19-Norandrostan-, 9ss, 10a-Androstan-,   Pregnan-,   19-   Norpregnan-, 913, 10a-Pregnan-,   Cholestan-, Stigmastan-,   Ergostan- oder   Spirostanreihe angehören können. Solche Ringsysteme können zusätzlich durch übliche in der Steroidchemie vorkommende funktionelle Gruppen substituiert sein, einschliesslich
Hydroxyl- und Acyloxygruppen und funktionellen Derivaten derselben in Stellungen wie   z.

   B.   11, 12,16 (einschliesslich 16-Hydroxymethyl), 14,15, 17,18, 19,20 und 21 (einschliesslich der Kondensa- 
 EMI2.6 
 lung C17 ;
Alkenylgruppen, insbesondere Vinyl und Allyl in Stellung   Cul, ;     Methylen- und Äthylidengruppen   in Stellung   C11, C1# und C17, Gruppen   wie Benzyliden in Stellung 
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Lacton-,   Äther-und Spiroketalreste :   Spirolactonreste,   wie-O.CO.CH.CH-,   die mit dem C-   Atom 17 verbunden sind, ätherische Gruppen in Stellung C16, brückenbildende Gruppen in Stellung C und C, Spiroketalreste, wie sie im Diosgenon vorliegen, 20,20-Äthylendioxygruppen, 17,17-Äthylen-   dioxygruppen und ähnliche funktionelle Derivate ;

   
 EMI3.1 
 Cyclocarbonate, cyclische Acetonide oder Orthoformiate umgewandelt sein können ;
Epoxyde, insbesondere in den Stellungen   C.   



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auf 3-Enoläther von 6-Formyl-, 6-Hydroxymethyl-und 6-Acyloxymethylderivate der folgenden Steroide und Acylderivate derselben angewendet werden :
Testosteron   2-Methyltestosteron 17 ct- Methyltestosteron    
 EMI3.2 
 - Dehydro- 17 ct-methyltestosteron9   (11)-Dehydro-16&alpha;,17&alpha;-dimethylmethylendioxyprogesteron   Cortison 16-Methylcortison   21-Methylcortison   16-Methylencortison   16&alpha;-Hydroxycortison   und das   (16a,     17&alpha;)-Acetonid   desselben Hydrocortison   16-Methylhydrocortison   21-Methylhydrocortison 16-Methylenhydrocortison   16ct- Hydroxyhydrocortison   und das (16ct,   17&alpha;)-Acetonid   desselben   17&alpha;

  ,   21-Dihydroxypregna-4,   9 (11)-dien-3,   20-dion   16-Methyl-17&alpha;,   21-dihydroxypregna-4, 9 (11)-dien-3, 20-dion   21-Methyl-17&alpha;,   21-dihydroxypregna-4, 9 (11)-dien-3, 20-dion   16-Methylen-17&alpha;,21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion     16&alpha;-Hydroxy-17&alpha;

     21-dihydroxypregna-4, 9 (11)-dien-3, 20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben 21-Fluor-17a-hydroxypregna-4,   9 (11)-dien-3,   20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben 21-Fluor-17ct-hydroxypregn-4-en-3, 11, 20-trion und das (16, 17)-Acetonid desselben   21-Fluor-     17ct-dihydroxypregn-4-en-3,   20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben   2l-Hydroxypregna-4,   17-dien-3-on 11-Oxo-21-hydroxypregna-4, 17-dien-3-on 11, 21-Dihydroxypregna-4, 17-dien-3-on 
 EMI3.3 
 Progesteron   16-Methylprogesteron 11-Oxoprogesteron   9 (11)-Dehydroprogesteron 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 ct-Cyan-17 13 -hydroxyandrost-4-en -3 -on- 4-en-3, 20-dion in Form von Blättchen mit dem F.

     166 - 1670C erhältj   das Produkt ist mit einer authentischen Probe identisch. 
 EMI5.1 
 Palladiumaktivkohlekatalysator, 1 ml Cyclohexen und Äthanol wird 2   h unter Rückflusskühlung erhitzt.   Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man   6 ct-Methylpregn-4-en-3,   20-dion in Form von Nadeln mit dem F.   122-1230C erhält ;   die Verbindung ist mit einer authentischen Probe identisch. 



   Beispiel 8 : Eine Mischung aus 1 g 6-Formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on, 0,4 g 5%igem auf Bariumsulfat niedergeschlagenem Palladium, 2 ml Cyclohexen, 10 ml Essigsäure und 20 ml Äthanol wird 3,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man 6ct-Methyl-androst-4-en-3, 17-dion in Form von Nadeln mit dem F. 167 - 168 C erhält; die Verbindung ist mit einer authentischen Probe identisch. 



     Beispiel 9 :   Eine Mischung aus 0,5 g   17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-2&alpha;-methylandrosta-3,   5-   - dien, 0, 15   g 5%igem Palladiumaktivkohlekatalysator, 1 ml Cyclohexen und 10 ml Äthanol wird 2 h unter   Rückflusskühlung   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 isoliert und aus wässerigem Aceton umkristallisiert, wobei man 17ss-Acetoxy-27alpha;,   6&alpha;-dimethylandrost-4-en-3-on   in Form von Stäbchen mit dem F.   134 - 1360C erhältj   die Verbindung ist mit einer authentischen Probe identisch. 



   Beispiel 10 : Eine Mischung aus 0, 5 g   17&alpha;-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-16-methylen-   pregna-3,5-dien-20-on,   0, 15   g piger Palladiumaktivkohle, 2 ml Cyclohexen und 10 ml Äthanol wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und aus 
 EMI5.2 
 



   Beispiel 11 : Eine Mischung aus 1 g   3-Äthoxy-6-formylpregna-3, 5, 17 (20)-trien-21-carbonsäure-   äthylester, 0,3 g 5%iger Palladiumaktivkohle, 2 ml Benzylalkohol und 25 ml Äthanol wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 angegeben isoliert und aus Äthanol 
 EMI5.3 
 mit dem F.   158 C     erhält ;   die Verbindung ist mit einer authentischen Probe identisch. 



   Beispiel 12 : Eine Mischung aus 0, 5 g   6-Formyl-3-methoxy-16&alpha;,17&alpha;-methylenpregna-3,5-dien-  
20-on,   0, 15   g 5%igem Palladiumaktivkohlekatalysator, 1 ml Cyclohexen und 10 ml Äthanol wird 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 isoliert und aus Hexan in Form von Prismen mit dem F. 126-128 C zur Kristallisation gebracht ; es ist mit einer authentischen Probe identisch. 



   Beispiel 13 : Eine Mischung aus 5 g   17&alpha;-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on,   1, 5 g 5%igem, auf Aktivkohle niedergeschlagenem Palladium, 5 ml Cyclohexen und 100 ml Äthanol wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Es werden noch weitere 2 ml Cyclohexen zugesetzt und die Mischung eine weitere Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Entfernen des Katalysators wird das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und dessen Lösung in 50 ml Methanol mit 3 Tropfen konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wird 10 min unter Rückflusskühlung erhitzt und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Wasser gefällt. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17ct-Acetoxy-6a-methylprogesteron mit dem F. 206-208 C, das im Gemisch mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktsdepression ergibt. 



   Beispiel 14 : Eine Mischung aus   1 g 17ss-Hydroxy-6-hydroxymethyl-17&alpha;-methyl-3-methoxyan-   drosta-3,5-dien, 0,25 g   5% gem,   auf Aktivkohle niedergeschlagenem Palladium, 5 ml Cyclohexen, 5 ml Essigsäure und 25 ml Äthanol wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Es zeigt einen F. von 134 bis   135 C   und ist mit authentischem 6a,   17ct-Dimethyltestosteron   identisch. 



   Beispiel 15 : Ein Gemisch aus   0,   5   g 17&alpha;-Acetoxy-6-formyl-16&alpha;-methyl-3-methoxypregna-3,5-   -dien-20-on, 0,15 g 5%igem, auf Aktivkohle niedergeschlagenem Palladium, 1 ml Cyclohexen und 
 EMI5.4 
 Bariumsulfat niedergeschlagenem Palladium wird gerührt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Es zeigt einen F. von 208 bis 211 C, und ist mit einer authentischen Probe von   6a-Methylhydrocortisonacetat   identisch. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Beispiel 17: Eine Mischung aus   lg     17&alpha;-Acetoxy-21-fluor-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-   - 20-on, 25 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure, 5 ml Cyclohexen und 0,5 g 5%igem, auf Aktivkohle niedergeschlagenem Palladium wird 2   h unter Rückflusskühlung   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 4 angegeben isoliert, und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man   17&alpha;-Acetoxy-21-fluor-     - 6ct-methylprogesteron   mit dem F. 198 - 2000C erhält, das mit einer authentischen Probe identisch ist. 



   Beispiel 18 : Ein Gemisch aus 0, 5 g   21-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-17&alpha;-hydroxypregna-3,5-   - dien-20-on, 20 ml Äthanol, 5 ml Essigsäure, 5 ml Cyclohexen und 0, 5 g   50/obigem,   auf Bariumsulfat niedergeschlagenem Palladium wird 3   h unter Rückflusskühlung   erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Es zeigt einen F. von 195 bis 1960C und ist mit einer authentischen Probe von   21-Acetoxy-17&alpha;-hdyroxy-6&alpha;-methylprogesteron   identisch. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur   herstellung von 3-Oxo-#4-6-methyl-steroiden, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ,   dass man ein 6-substituiertes Steroid-3,5-dien, welches eine Struktur der allgemeinen Formel 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als angesäuerten metallischen Katalysator Palladiumaktivkohle verwendet, die gewünschtenfalls mit Essigsäure weiter angesäuert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als metallischen Katalysator mit Essigsäure angesäuertes Palladium-Bariumsulfat verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Äthanol verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-substituierte Steroid-3,5-dien in 10 Vol.-Teilen Äthanol zu 0, 2 - 1 Teil Palladiumaktivkohle und 1-5 Teilen Cyclohexen zusetzt und die Mischung 1 - 3 hunter Rückflusskühlung erhitzt.