AT230027B - Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-Δ<4>-steroiden - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   4 Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-A-steroiden 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   4-Methyl-3-oxo-A-steroiden,     bei dem als Ausgangsmaterial ein 4-Organo-thiomethyl-3-oxo-#4-steroid verwendet wird. Die 4-Methyl- - 3-oxo-A-steroide sind auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der  
Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften von Bedeutung. So hat   z. B.   i 4-Methyltestosteron einen günstigeren anabol/androgenen Index als   Testosteron, während z. B.   4-Methyl- progesteron gestagene Aktivität zeigt. 



   Gemäss der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von   4-Methyl-3-oxo-A-steroiden   der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
   worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, geschaffen, welches darin besteht, dass man ein 4-substituiertes Thiomethyl-3-oxo-A-steroid der allgemeinen Formel II :    
 EMI1.2 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' einen organischen Rest bedeutet,mit einem Reduktionsmittel, wie Raneynickel, durch vorhergehendes Erhitzen in einem   ket0l1lschen   Lösungsmittel entaktiviertes Raneynickel oder Zinkstaub und ein Alkalihydroxyd zur Reaktion bringt. 



   Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können ferner die folgenden neuen 4-Methyl-   - 3-oxo-. . 4-steroide   hergestellt werden : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   2 < < , 4-Dimethyltestosteron,   dessen Acetat, Propionat,   8-Phenylpropionat   und p-Chlorphenoxyacetat, die auf Grund ihres günstigen anabol/androgenen Index von Wert sind. 



     4, 6a-Dimethyltestosteron,   dessen 17-Acetat, Propionat und ss-Phenylpropionat, die wegen ihres günstigen anabol/androgenen Index wertvoll sind. 



     17 a, Acetoxy-4-methylprogesteron.dasgestagene   Wirksamkeit zeigt. 



     17a-Hydroxy-4-methylprogesteron,   welches als Zwischenprodukt bei der Herstellung der 17a-Acylderivate von Bedeutung ist. 



     17 a- AcetOxy-4, 6a-dimethylprogesteron,   das als Zwischenprodukt bei der Herstellung der   17-Acyl-   derivate anwendbar ist. 
 EMI2.1 
 
16a-Dimethylprogesteron,4-Methyltestosteron-p-chlorphenoxyacetat, das auf Grund des günstigen Verhältnisses von anaboler zu androgener Wirksamkeit von Bedeutung ist. 



     4-Methyl-17a-caproyloxyprogesteron   und 
 EMI2.2 
 derivates darstellt, in das es durch Reduktion mittels Natriumborhydrid und Oxydation der 3-Hydroxygruppe mit   Mono,   umgewandelt werden kann. 



   4-Methyldesoxycorticosteronacetat, das auf Grund seiner Wirksamkeit auf das Mineralstoffgleichgewicht von Bedeutung ist. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann auf 4-Thiomethyl-3-oxo-A-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Ergostan-, Stigmastan- und Spirostanreihe und deren   19-Nor-und   D-Homoanaloge angewendet werden. Im allgemeinen stören die folgenden Gruppen das Verfahren gemäss der Erfindung nicht :
Hydroxyl- (oder veresterte Hydroxyl-) oder Alkoxygruppen, insbesondere in den Stellungen   C-6, 11,     12, 14, 16, 17, 20   und 21. 



   Oxogruppen, insbesondere in den Stellungen   C-11, 12, 17   und 20. 



   Carboxylgruppen (oder veresterte Carboxylgruppen), insbesondere in Stellung C-21 und 24. 



   Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen in den Stellungen C-1, 2, 6, 7, 11, 14, 16 und 17 und Äthylgruppen in Stellung C-17. 



   Ketalgruppen, insbesondere Äthylendioxy oder Trimethylendioxy in Stellung C-12, 17 und 20, bis-Methylendioxy in Stellung   C-17, 20, 20, 21   oder substituierte Methylendioxygruppen in Stellungen wie   C-16, 17. 



  Fluorgruppen, insbesondere in Stellung C-9. 



  Äthylenbindungen, insbesondere endocyclische Bindungen in Stellungen wie 6, 7 ; 7, 8 ; 9, 11 ; 11, 12 ;      14, 15 ; 17, 20 ;   und 22, 23 ; und exocyclische Bindungen, insbesondere solche,   die in 16-Methylenderi-   
 EMI2.3 
 isolieren, da sie im allgemeinen in hohen Ausbeuten gebildet werden, so dass das Gesamtprodukt für die Reaktion gemäss der Erfindung gewünschtenfalls verwendet werden kann. 



   Die Desulfurierung des 4-Organothiomethyl-Ausgangsmaterials kann dadurch bewirkt werden, dass eine Lösung der   Organothiomethylverbindung   mit Raneynickel geeigneter Reaktivität behandelt wird. Das 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton, doch können auch andere ketonische Lösungsmittel, wie Butanon oder Cyclohexanon, angewendet werden, wobei diese entweder allein oder nach Verdünnung mit einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, das bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält, eingesetzt werden können. Die Reaktivität von Raneynickel muss zuerst so eingestellt werden, dass eine Sättigung der   i 4,   5-Doppelbindung verhindert wird, die dann erfolgen kann, wenn ein hochaktives Raneynickel verwen- det wird.

   Raneynickel, wie es gewöhnlich hergestellt wird, kann zweckmässig durch vorhergehendes Er- hitzen in dem ketonischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, in dem die Desulfurierung durchgeführt wird, entaktiviert werden, wobei vorzugsweise in einem schwachen Stickstoffstrom gearbeitet wird, um die Entfernung des Wasserstoffgases, das durch das Nickel entwickelt wird, zu erleichtern. Die Thiome- thylverbindung wird dann der Suspension von entaktiviertem Raneynickel zugesetzt und es wird so lange erhitzt, bis die Desulfurierung beendet ist, worauf das   4-Methyl-3-oxo-A-steroid,     z. B.   durch Abfiltrie- ren des Nickels und Eindampfen des Filtrates, isoliert werden kann. 



   Falls die Thiomethylverbindung eine leicht oxydierbare Hydroxylgruppe, wie   z. B.   eine 17ss-Hydro- xylgruppe, enthält, ist es angezeigt, diese Gruppe vor der   Desulfurierungsreaktion durch Überführung   in ein Derivat, wie Acetat oder Propionat, zu schützen, um zu vermeiden, dass eine teilweise Oxydation der
Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe erfolgt, die dann eintreten kann, wenn eine konkurrierende Reduktion eines Teiles des ketonischen Lösungsmittels unter dem katalytischen Einfluss des Raneynickels zum ent- sprechenden Alkohol erfolgt. Die Hydroxylgruppe kann gewünschtenfalls nach der Desulfurierung regene- riert werden, indem eine Hydrolyse des Esters, z. B. mit alkoholischem Alkali, durchgeführt wird. 



   Anderseits kann, wenn veresterte Produkte erwünscht sind, zweckmässig in die Thiomethylverbindung eine Estergruppe eingeführt werden. So kann   z. B.   bei der Herstellung eines   4-Methyltestosteronesters   ein
4-Alkyl-oder Arylthiomethyltestosteron durch Veresterung in den gewünschten 4-Alkyl-oder Arylthio- methyltestosteronester umgewandelt werden und die zuletzt genannte Verbindung kann mit Raneynickel behandelt werden, wobei sie den gewünschten 4-Methyltestosteronester liefert. Zur Herstellung solcher
Produkte, wie 4-Methyltestosteron, stellt   Zinkstaub/Alkalihydroxyd   ein bequemes reduzierendes Mittel dar. 



   Bei Anwendung der Reaktion   auf 5teroidmaterialien   mit einer Ketolseitenkette, wie z. B. Cortison, ist es im allgemeinen wünschenswert, die Möglichkeit einer Teilnahme der Ketolseitenkette beim Verfahren gemäss der Erfindung zu verhindern. Dies wird zweckmässig durch Ketalisierung der 20-Oxogruppe oder vorzugsweise durch Umwandlung der Ketolseitenkette in das bis-Methylendioxyderivat erreicht. Die schützende Gruppe kann anschliessend abgespalten werden. 



   Nachfolgend wird das Verfahren gemäss der Erfindung an Hand von Beispielen näher   erläutert :     Beispiel l :   40 ml Raneynickel (abgesetzter wässeriger Schlamm) werden unter Dekantieren mit
3 X 200 ml Aceton gewaschen und dann mit 200 ml Aceton überdeckt. Anschliessend wird die Mischung unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 1 h erhitzt.   4, 4 g 4-Phenylthiomethyltestosteronacetat, die   in 60 ml Aceton gelöst sind, werden der Nickelsuspension zugesetzt, worauf das Erhitzen 4 h fortgesetzt wird. Das Nickel wird dann abfiltriert, am Filter mit 100 ml heissem Äthanol und anschliessend mit 50 ml
Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich das 
 EMI3.1 
 (c = 0, 21, in Chloroform), ^max = 249 mu (E=   15190, in Äthanol) erhalten   wird. 



   Durch Verseifung von 0,5 g des vorstehendes Acetates durch 1/2stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 0, 2 g Kaliumhydroxyd in 20 ml   80loigem   wässerigem Methanol und Umkristallisation aus wässerigem 
 EMI3.2 
 Chloroform) erhalten. 



   Die folgenden Ester des 4-Methyltestosteron werden in ähnlicher Weise hergestellt :
Propionat, n-Butyrat, n-Valerat, Isovalerat (Pentanoat), n-Capronat (Hexanoat), n-Heptylat (Heptanoat), n-Caprylat (Octanoat), n-Önanthat (Nonanoat), n-Caprinat (Decanoat), Phenylacetat, 
 EMI3.3 
 wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. 



  Das gesamte Acetylierungsprodukt wird in 40 ml Aceton dem Raneynickel   (20 ml Schlamm) zugesetzt, das   vorher 1 h mit 100 ml Aceton unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 1 h lang erhitzt worden ist. Nach weiterem 4stündigem Erhitzen wird das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 Chloroform),   #max   max = 250 mg   (=     15540,   in Äthanol). 



     Beispiel 15 :   Durch   Desulfierung von 4g 17&alpha;,   20,20, 21-bis-Methylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3, 11-dion mit 40 ml Raneynickel nach Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aceton/Hexan 
 EMI5.2 
 : 2)Tetrachlorkohlenstoff). 



     Beispiel 17 :   Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 4-Methylthiomethyltestosteron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



     Beispiel 18 :   Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 4n-Decylthiomethyltestosteron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 
 EMI5.3 
 



   19 :Beispiel 20 : Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von   4-Cyclohexylthiomethyl-   testosteron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



   Beispiel 21 : Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 4-p-Tolylthiomethyltestosteron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



   Beispiel 22 : Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 4-Allylthiomethyltestosteron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



     Bei s pie 1 23 : Das Verfahren des Beispiels   2 wird unter Verwendung von   4-Furfurylthiomethyltesto-   steron wiederholt. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



   Beispiel 24 : Das Verfahren des Beispiels 2 wird unter Verwendung von   4- (Naphthyl-2'-thiome-   thyl)-testosteron wiederholt.Es wird   4-Methyltestosteronacetat   erhalten. 



   Beispiel 25 : Das Beispiel 6 wird wiederholt, wobei an Stelle von Äthandithiol Decan-1,10-dithiol verwendet wird. Es wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten. 



   Beispiel 26: Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei 178-Hydroxy-4-phenylthiomethylandrosta-4,6-dien-3-on verwendet wird. Nach Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus 
 EMI5.4 
 in Äthanol) erhalten. 



   Durch Verseifung des vorstehend genannten Acetates gemäss Beispiel 1 erhält man   17ss-Hydroxy-   
 EMI5.5 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



    6-dien-S-on,Beispiel 27 : Das Verfahren des Beispiels 2 wird wiederholt, wobei 6a-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron eingesetzt wird. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methanol wird 4, 6&alpha;-Dimethyltestosteronacetat mit dem Schmelzpunkt 155-158 C.#max=250 m  (#=14730, in Äthanol) erhalten.Aufdie gleiche Weise wird 4, 6&alpha;-Dimethyltestosteronpropionat [ Nadeln aus Methanol,   
 EMI6.1 
 derholt, wobei 4-Methyl-D-homotestosteronacetat erhalten wird. 



   Durch Verseifung gemäss Beispiel 1 erhält man   4-Methyl-D-homotestosteron,     Àmax = 249 mJl.   



   Beispiel 29: 6-Methyl-4-phenylthiomethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion wird gemäss Beispiel 10 desulfuriert und liefert dabei 4,   6-Dimethylandrosta-4,   6-dien-3,17-dion. 



   Beispiel 30; 4-Phenylthiomethylcholest-4-en-3-on wird gemäss Beispiel 1 desulfuriert und liefert   4-Methylcholest-4-en-3-on,   das sich aus Äthanol in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 101 
 EMI6.2 
 [a]E = +1080 (c =det. 



   Beispiel   31 : 4-Phenylthiomethylstigmasta-4, 22-dien-3-on   wird gemäss Beispiel 1 desulfuriert 
 EMI6.3 
 thyltestosteron angewendet wird ; dabei wird 4, 7ss-Dimethyltestosteronacetat erhalten. 



   Eine Verseifung gemäss Beispiel 1 liefert 4, 7ss-Dimethyltestosteron. 



   Beispiel 35 : Unter Verwendung von   17 a-Caproyloxy-4-phenylthiomethylprogesteron   wird das 
 EMI6.4 
 kohlenstoff) abscheiden. 



   Die folgenden andern 17a-Ester wurden in der gleichen Weise hergestellt :
Propionsäureester, n-Buttersäureester, Isobuttersäureester,   n-Valeriansäureester,   Isovaleriansäureester. 
 EMI6.5 
   36 : -4,6&alpha;-dimethylprogesteron.   



   Beispiel   37 : 16a-Methyl-4-phenylthiomethylprogesteron   wird gemäss Beispiel 12 desulfuriert, wobei als Reaktionsprodukt   4,16&alpha;-Dimethylprogesteron   erhalten wird, das sich aus Aceton/Hexan   (l :   2) 
 EMI6.6 
 in Äthanol) abscheidet. 



   Beispiel 39: 4-Phenylthiomethylpregna-4,11-dien-3,20-dion wird gemäss Beispiel 12 desulfu- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 riert und liefert 4-Methyl-19-nortestosteronacetat, das sich aus wässerigem Methanol in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt   122 - 123 C, [&alpha;]D 24=+51 (c=0,43,   in Chloroform),    ^ = 248 mJ. ! (e=   16230, in Äthanol) abscheidet. 



   Durch Verseifung gemäss Beispiel 1 erhält man 4-Methyl-19-nortestosteron mit dem Schmelzpunkt 
 EMI7.2 
 Eine Verseifung entsprechend Beispiel 1 liefert 1,4-Dimethyl-19-nortestosteron. Beispiel   42: 9&alpha;-Fluor-17&alpha;, 20, 20, 21-bis-methylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-   
 EMI7.3 
 -4-methylpregn-4-en-3,11-dion. 



   Durch Abspaltung der schützenden bis-Methylendioxygruppe wie in Beispiel 15 erhält man   9a-Fluor-   - 4-methylcortison. 
 EMI7.4 
    43 : 14a-Methyl-17ct,lendioxypregn-4-en-3,   11-dion. 



   Nach Abspaltung der bis-Methylendioxygruppe gemäss Beispiel 15 erhält man   4,     14&alpha;-Dimethylcorti -   son. 



     Beispiel 44: 14&alpha;-Methyl-4-phenylthiomethylthiomethylcortison   wird gemäss Beispiel 2 acetyliert und desulfuriert ; dabei entsteht   4,14&alpha;-Dimethylcortisonacetat.   



   Durch Verseifung von 180 mg der vorstehend genannten Verbindung mit 60 mg Kaliumcarbonat in 12 ml   80% gem   wässerigem Methanol unter Rückfluss während 20 min erhält man 4, 148-Dimethylcortison, das mit einer gemäss Beispiel 43 hergestellten Probe identisch ist. 
 EMI7.5 
 
Durch Verseifung gemäss Beispiel 1 erhält man   20#-Hydroxy-4-methylpregn-4-en-3-on.   



   Beispiel 46: 21-Hydroxy-4-phenylthiomethylpregna-4,17(20)-dien-3-on wird gemäss Beispiel 2 acetyliert und desulfuriert und liefert 21-Acetoxy-4-methylpregna-4,17(20)-dien-3-on. 



   Durch Verseifung gemäss Beispiel 1 erhält man 21-Hydroxy-4-methylpregna-4, 17 (20)-dien-3-on. 
 EMI7.6 
 s pie I 47 : 3-0xo-4-phenylthiomethylpregna-4, 17 (20) -dien-21-carbonsäure wird gemäss Bei-- 3-on wird gemäss Beispiel 12 desulfuriert und liefert   11 8 -Hydroxy-17 0 :,   20,20, 21-bis-methylendioxy- - 4-methylpregn-4-en-3-on, das sich aus Chloroform/Äthanol (1 : 2) in Form vonPrismen mit dem Schmelzpunkt   207-209 C, #max=250,   5 mu   (#=14220,   in Äthanol) ausscheidet. 



   Nach Abspaltung der schützenden bis-Methylendioxygruppe gemäss Beispiel 15 erhält man   118,     170 :, -   -21-Trihydroxy-4-methylpregn-4-en-3, 20-dion (4-Methylhydrocortison). 



     Beispiel 49: 14&alpha;-Hydroxy-4-phenylthiomethylprogesteron   wird gemäss Beispiel 12 desulfuriert und liefert 14a-Hydroxy-4-methylprogesteron. 



     Beispiel 50: 17&alpha;,   20,20, 21-bis-Methylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4,   14-dien-3,   11-dion wird gemäss Beispiel 12 desulfuriert und liefert   17&alpha;, 20, 20,21-bis-Methylendioxy-4-methylpregna-   - 4, 14-dien-3, 11-dion,
Unter Abspaltung der schützenden bis-Methylendioxygruppe gemäss Beispiel 15 erhält man   17ci,   21-Dihydroxy-4-methylpregna-4,14-dien-3, 11, 20-trion. 
 EMI7.7 
 
Durch Verseifung gemäss Beispiel 1 erhält man   11ss-Hydroxy-4,11&alpha;-dimethyltestosteron.   



   Beispiel 52: 20,20-Äthylendioxy-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3-on wird gemäss Beispiel 12 desulfuriert und liefert 20, 20-Äthylendioxy-4-methylpregn-4-en-3-on. 



     Beispiel 53: 11&alpha;-Hydroxy-4-phenylthiomethylprogesteron wird   gemäss Beispiel 12 desulfuriert 
 EMI7.8 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 (in Tetrachlorkohlenstoff) entsteht. 



   Beispiel 55: 5g 4-Phenylthiomethyltestosteron werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin bei   0 C   tropfenweise mit ss-Phenylpropionylchlorid versetzt, worauf die Lösung 3 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in eine gesättigte   Natriumbicarbonatlösung   gegossen wird. Durch Schütteln wird das überschüssige Säurechlorid zersetzt und das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, mit Schwefelsäure verdünnt und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das   4-Phenylthiomethyltestosteron-ss-phenylpropionat   wird als kristallisiertes Festprodukt erhalten. 



   Durch Desulfurierung der vorstehend genannten Verbindung gemäss Beispiel 1 erhält man 4-Methyl-   testosteron-ss-phenylpropionat   in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt 143-1450C. 



   Beispiel 56 : Das Verfahren des Beispiels 55 wird unter Verwendung von Phenoxyacetylchlorid an   Stelle von ss-Phenylpropionylchlorid wiederholt. Es wird 4-Phenylthiomethyltestosteronphenoxyacetat erhalten und durch Desulfurierung in 4-Methyltestosteronphenoxyacetat mit dem Schmelzpunkt 164 C    tibergeführt. 



   Beispiel 57 : Das Verfahren des Beispiels 55 wird unter Anwendung von p-Chlorphenoxyacetylchlorid wiederholt. Es wird 4-Phenylthiomethyltestosteron-p-chlorphenoxyacetat erhalten und durch Desulfurierung in 4-Methyltestosteron-p-chlorphenoxyacetat mit dem Schmelzpunkt 169 - 1700C übergeführt. 
 EMI8.2 
 nach dem Verfahren des Beispiels 12 behandelt und liefert aus Methylenchlorid/Methanol (1 : 10) Nadeln von   20, 20-Äthylendioxy-17cx-hydroxy-4-methylpregn-4-en-3-on   mit dem Schmelzpunkt 228 - 230 C, 
 EMI8.3 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 (c =   0,   97, in Chloroform),   amas =   250   mli     (#   = 15 540, in Äthanol) erhalten wird. 



     Beispiel 66: 17&alpha;-Acetoxy-16-methylen-4-phenylthiomethylpregn-4-en-3,20-dion wird   nach dem Verfahren des Beispiels 12 behandelt und liefert 17a-Acetoxy-4-methyl-16-methylenpregn-4-en- - 3, 20-dion in Schuppen aus wässerigem Methanol mit dem Schmelzpunkt   212-214 C. [ca] =-430   (c = 0, 8, in Chloroform),   X max = 249 mu (E = 15490,   in   Äthanol).   



   Beispiel 67: 7, 7-Dimethyl-4-phenylthiomethylcholest-4-en- 3-on wird nach dem Verfahren des 
 EMI9.2 
 fluss 2 h erhitzt, wobei 21-Hydroxy-20,20-äthylendioxy-4-methylpregn-4-en-3-on entsteht. 



   Die zuletzt genannte Verbindung wird in Aceton, das   1% wässerige   n-Salzsäure enthält, in das   21-Hydroxy-4-methylpregn-4-en-3,   20-dion übergeführt, das durch Acetylierung mit   Essigsäureanhydrid/   Pyridin   (l : l)   über Nacht bei Zimmertemperatur in 21-Acetoxy-4-methylpregn-4-en-3,20-dion übergeführt wird ; diese Verbindung gibt bei Umkristallisieren aus Methanol Prismen mit dem Schmelzpunkt 175 
 EMI9.3 
 



   [a]bBeispiel 69 : 60 g Zinkstaub werden mit verdünnter Salzsäure (50 ml konz.   Salzsäure+l00ml   frisch gekochtes, kaltes destilliertes Wasser) gewaschen und dann zweimal mit frisch gekochtem, kaltem destilliertem Wasser (100 ml) und Aceton (200 ml) gewaschen. Zu dem so vorbehandelten Zink werden 15 g 4-Phenylthiomethyltestosteron in 100 ml Aceton und 6 g Kaliumhydroxyd gegeben. 



   Diese Mischung wird gerührt und 5   h unter Rückfluss   erhitzt, abfiltriert und die Festkörper mit Aceton gut gewaschen. Die Acetonfiltrate werden unter vermindertem Druck eingeengt und in 3   l   Wasser gegossen. Die gefällten Festkörper werden abgeschieden und getrocknet, dann mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin bei   900C   1, 5 h behandelt. Das Reaktionsprodukt wird in kaltem Wasser gefällt und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methanol wird 4-Methyltestosteronacetat mit dem Schmelzpunkt 158 - 1600C erhalten. 
 EMI9.4 
 
70 : 4- (ss-Carboxyäthylthiomethyl)-testosteronBeispiel 72: 4-(ss-Äthylthiomethylthiomethyl)-testosteron wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 behandelt, jedoch wird die doppelte Menge an Raneynickel verwendet. Dabei wird 4-Methyltestosteronacetat erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-#4-steroiden der allgemeinen Formel l: EMI9.5 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-substutiertes Thio- methyl-3-oxo-#4-steroid der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R'einen organischen Rest bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, wie Raneynickel, durch vorhergehendes Erhitzen in einem ketonischen Lösungsmittel entaktiviertes Raneynickel oder Zinkstaub und ein Alkalihydroxyd, zur Reaktion bringt.