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Verfahren zur Herstellung von Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole
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Ätherbande bei 9,12 .
Beispiel 2 : In etwa 70 - 80 cm3 flüssiges Ammoniak werden bei etwa -70 C nach Zugabe einer Spur Ferrisalz 0, 23 g Natrium in kleinen Stücken nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Aufschlämmung von 3, 12 g Äthinyltestosteron in 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h durchgerührt. Anschliessend werden 0, 63 cur Methyljodid in 5 ems Tetrahydrofuran zugetropft und noch 3 h durchgerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral gewaschen. Man trennt vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial durch Extraktion mit Äther und fraktionierte Kristallisation der in Äther leicht löslichen Anteile aus Methylenchlorid - Hexan. Man erhält den Äthinyl-testosteron-methyläthervom F 124-128oC.
Mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz tritt keine Schmelzpunktdepression ein.
Beispiel 3: 17-Äthinyl-19-nor-androsten-3,17-diol wird unter den bei Beispiel 1 angegebenen Bedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird in bekannter Weise nach Oppenauer oxydiert. Nach Chiomatographieren an Alios erhält man den 17-Äthinyl-19-nor-testosteron- - methyläther mit dem Schmelzpunkt 122, 5-124, 5 C.
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eutBeispiel 4 : In etwa 200 - 250 cms flüssiges Ammoniak werden bei -8- bis -60 C nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0, 83 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium portionsweise eingetragen. Nach
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Reaktionsgemisch wird noch etwa 15 h durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, angesäuert und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral gewaschen.
Zur Abtrennung der Hauptmenge des nicht umgesetzten schwerlöslichen Ausgangsmaterials wird das rohe Umsetzungsprodukt mit Benzol in der Wärme extrahiert und die Benzollösung an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt in überwiegender Menge 17α-Äthinyl-17-äthoxy-#5-androsten-3ss-ol vom F 161-164, 5 C.
Als Nebenprodukt wird in geringer Menge der 3, 17-Diäthyläther vom F 113-114, 50C erhalten.
Die Isolierung des Monoäthyläthers kann, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, auch über das 3-Acetat erfolgen. Man erhält 3-Acetoxy-17α-äthinyl-17-äthoxy-#5-androsten vom F 124, 5 - 125,5 .
An Stelle von Äthyljodid kann auch Äthylbromid verwendet werden. Bei der in bekannter Weise durchgeführten Oppenauer-Oxydation der 3-Hydroxyverbindung erhält man den 17-Äthinyl-testosteron-äthyläther vom F 105-108 C.
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test etwa zehnmal grösser als bei der entsprechenden Verbindung mit freier 17-OH-Gruppe.
Beispiel 5 : In etwa 150 en flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60 C nach Zugabe einer
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das Reaktionsgemisch wird noch 3 h durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Umsetzungsprodukt in Äther aufgenommen. Die neutral gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 17α-Äthinyl-#1,4-androstadien-17-ol-3-on- -methyläther, der nach Umkristallisieren aus Hexan bei 134, 5-135, 50C schmilzt.
Absorption im ultravioletten Licht : #203 = 4160 < = 16020
Infrarot Spektrum : Alle bekannten Merkmale vorhanden.
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Die Wirksamkeit der verätherten Verbindung im Claubergtest ist bei subkutaner Verabfolgung dreimal grösser als jene der unverätherten Verbindung.
Beispiel 6: 17α-Äthinyl-#@,@-androstadien-17-ol-3-on wird unter Bedingungen, die den in Bei- spiel 5 beschriebenen analog sind, umgesetzt und aufgearbeitet. Das ölig ausgeschiedene Rohprodukt wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Ätherlösung scheidet sich das nicht umgesetzte schwerlösliche Ausgangsmaterial ab. Die in Äther leicht löslichen Anteile des Umsetzungsproduktes werden vom Lösungsmittel befreit, in Benzol auf-
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<tb>
<tb> 3-Ketobande <SEP> bei <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> u <SEP>
<tb> 2-Bande <SEP> bei <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> p <SEP>
<tb> -Bande <SEP> bei <SEP> 6,29 <SEP>
<tb> Ätherbande <SEP> bei <SEP> 9, <SEP> 12 <SEP> u. <SEP>
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Beispiel 7: 17α-Äthinyl-6α-methyl-#4-androsten-17-ol-3-on wird, analog wie unter Beispiel 5 beschrieben, veräthertund aufgearbeiiet. Das Rohprodukt wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther ausgezogen; das Ausgangsmaterial ist in Äther schwerlöslich. Die Ätherlösung
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<tb>
<tb> 3-Ketobande <SEP> bei <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> lui <SEP>
<tb> 2-Bande <SEP> bei <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> 1J <SEP>
<tb> Ätherbande <SEP> bei <SEP> 9,14 <SEP> <SEP> .
<tb>
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6-oxido-androstan-38-olBeispiel 8: 3-Äthinyl-androstan-3,17ss-diol wird analog Beispiel 1 veräthert. Das rohe Umsetzungsprodukt wird acetyliert und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) ehromatographiert.
Man erhält 3-Äthinyl-3-methoxy-androstan-17ss-ol-acetat vom F = 160-162 C. Daraus lässt sich durch alkalische Verseifung die entsprechende 17-OH-Verbindung (F = 158-1590C) herstellen, die in bekannter Weise durch Oppenauer-Oxydation in 3-Äthinyl-3-methoxy-androstan-17-on (F 125, 5-127 C) übergeführt wird.
Infrarot Spektrum : Äthinylbanden bei 3, 00 und 4,74
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<tb> 17-Ketobande <SEP> bei <SEP> 5,74 <SEP>
<tb> Ätherbande <SEP> bei <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> .
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Beispiel 9 : In etwa 150 cm flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -70 C nach Zusatz einer Spur Ferrisalz 1, 01 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden
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furan zugegeben und noch 3 h durchgerührt. NachAblauf dieser Zeit wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert und neutral gewaschen. Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an der 60fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Die kristallinen Benzoleluate werden zusammengefasst und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17α-Äthi- nyl-östradiol-3,17-dimethyläther vom F = 143-144 C.
Beispiel 10 : In 250 cm flüssiges Ammoniak werden nach einer Zugabe einer Spur Ferrisalz bei
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80 bis -700C 1, 01ben ; dann wird noch mehrere Stunden (maximal 15 h) weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit konz. Essigsäure angesäuert. Man äthert aus und wäscht die Ätherlösung mit Wasser neu- tral. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft, wobei ein schaumiger Rückstand an-
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fällt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung zur Tetrahydropyranylätherspaltung eingesetzt. Man löst in
240 cm'Methylenchlorid, versetzt mit 80 ca Methanol und gibt etwa 25 - 30 Tropfen konz. Salzsäure zu. Nach 1stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17a-Äthinyl-östradiol- -17-monomethyläther, der bei 162 C zu sintern beginnt und dann bei 167 - 1710C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die reine Substanz bei 170, 5"172 C.
Absorption im ultravioletten Licht :e = 1960 E2 = 2170 #205 = 18170 .
Beispiel 11 : In 150 cm flüssiges Ammoniak werden unter Rühren nach Zusatz einiger Ferrisalz- kristalle bei -80 bis -600C 0, 46 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 6, 85 g 20α-Äthinyl-#5-pregnen-3ss,20-diol, F = 240, 5 - 2430C (aus 2-Pregnen-3ss-ol-20-on- - acetat durch Äthinylierung nach üblichen Methoden erhalten), in 200 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft und noch 1 h weitergerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1,25 crins Methyljodid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt und noch 3 h bei der oben angegebenen Temperatur durchgerührt. Hieraufwird auf Eis gegossen und mit konz. Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen.
Zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das Rohprodukt als Aufschlämmung in Benzol auf eine Aluminiumoxydsäule gebracht und chromatographiert. Man erhält 20α-Äthinyl-20-methoxy-#-pregnen-3ss-ol, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 182 - 1840C schmilzt. Durch Oppenauer-Oxydation (Bedingungen analog Beispiel l) wird daraus 20α-Äthinyl-20-methoxy-#4-pregnen-3-on erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 213-215 C schmilzt.
Absorption im ultravioletten Licht:#241 = 16430.
Beispiel 12: 17α-Äthinyltestosteronmethyläther wird mit Chloranil durch mehrstündiges Erhitzen in Amylalkohol dehydriert. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wiederholt mit Natriumdithiosulfit (Lösung) [Na2S2O4] und zweimal mit 0, ln-Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Silicagel, welches geglüht und danach mit le Wasser versetzt wurde, chromatographiert. Die Benzoleluate werden verworfen ; anschliessend wird mit Chloroform nachgewaschen und die Chloroformeluate werden eingedampft. Die Rückstände werden in Benzol aufgenommen, vereinigt und an Aluminiumoxyd (Brockmann) chromatographiert.
Die kristallisierten Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert.Man erhält 17α-Äthinyl-17-methoxy-#1,4,6-androsta-trien- - 3-on vom Schmelzpunkt 168-1700C.
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{ 200- 3-on ausgehen. Diese Substanz ist im Claubergtest mit 0, 3 mg subkutan wirksam.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran- und Pregnan-Reihe, die am gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Äthinylgruppe tragen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Steroidalkohole-erforderlichenfalls unter intermediärem Schutz weiterer im Molekül vorhandener reaktionsfähiger Gruppen, wie sekundärer Hydroxylgruppen bzw. Ketogruppen, durch an sich bekannte Abwandlung in reaktionsträgere funktionelle Derivate, wie Ester bzw.
Semicarbazone - in ebenfalls an sich bekannter Arbeitsweise mit Alkylierungsmitteln umsetzt und die intermediär geschützten Gruppen anschliessend in üblicher Weise wieder in Freiheit setzt und gegebenenfalls die gewünschten reaktionsfähigen Gruppen, wie Ketogruppen, erst nach der Alkylierung, u. zw. auf dem Wege der Umwandlung anderer im Ausgangsstoff vorliegender Gruppen, wie Hydroxylgruppen, in die letztlich gewünschten, wie Ketogruppen, in das Endprodukt einführt.
2. Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkyläthem des 17-Äthinyl-testosterons bzw.
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