DE1568502B2 - 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

NC-HC
(I)
in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, und R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R3 und R4 zusammen auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formel I außerdem eine 16-Methylengruppe und/oder eine zf6(7)- oder zl15(16)-Doppelbindung enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Oxo-steroidderivate der allgemeinen Formel II
R6
-R,
(H)
besitzen und in 16-Stellung eine Methylengruppe vorhanden sein kann, mit Cyanmethyl-dialkylphosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls eine in 17/3-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe durch Veresterung in die entsprechende 17/5-Acetoxygruppe überführt oder eine in 17-Stellung vorhandene Ketalgruppe hydrolysiert.
Es ist bereits bekannt, gesättigte 3-Oxo-steroidderivate der Cholestan- und Androstan-Reihe mit Carbalkoxymethyl- und Cyanmethyl-dialkylphosphonaten in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden gesättigten 3-Carbalkoxymethylen- bzw. 3-Cyanmethylensteroiden umzusetzen (vgl. Tetrahedron Letters, 959 [1963], J. Org. Chem. 30, 505 [1965], Chem. Ber. 97,2011 [1964]).
Es wurde bereits vorgeschlagen, J4- bzw. zl4i6-ungesättigte 3-Oxosteroide der Pregnan-Reihe mit Cyanmethyl-dialkylphosphonaten in Gegenwart von Basen zu den entsprechenden konjugiert mehrfach ungesättigten 3-Cyanmethylen-zl4- bzw. /J4i6-pregnadienderivaten umzusetzen (vgl. Patentanmeldung P 15 18 829.1).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3 Cyanmethylenderivate der Androstan- und Östran-Reihe der allgemeinen Formel I
R6
35
NC—HC
in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R3 und R4 zusammen auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formel I außerdem eine 16-Methylengruppe und/oder eine zl6(7)- oder z)15(16)-Doppelbindung enthalten können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylenderivaten der Androstan- und Östran-Reihe der allgemeinen Formel I
CH3
Ri
—4---R,
65
in der R1 bis R6 die oben angegebene Bedeutung in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens
3 C-Atomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und R4., R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R3 und R4 zusammen auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formel I außerdem eine 16-Methylengruppe und/oder eine /J6(7)- oder zl15(16)-Doppelbindung enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Oxo-steroidderivate der allgemeinen Formel II
-R,
(ID
in der R1 bis R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und in 16-Stellung eine Methylengruppe vorhanden sein kann, mit Cyanmethyl-dialkylphosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls eine in 17/9-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe durch Veresterung in die entsprechende 17/S-Acetoxygruppe überführt oder eine in 17-Stellung vorhandene Ketalgruppe hydrolysiert.
Da von ungesättigten Steroidderivaten, z. B. 3-Oxozl4- bzw. . 3-Oxo-zl4'6-steroiden ausgegangen wird, erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im Gegensatz zu den von Böse und Mitarbeitern angegebenen Ergebnissen, die nur ein einziges cisorientiertes Isomeres erhalten haben, die 3-Cyanmethylensteroidderivate der einfach oder mehrfach ungesättigten Androsten- bzw. Ustrenverbindungen in der Regel als cis/trans-Isomerengemische bezüglich der Anordnung der Cyangruppe an der exocyclischen 3-Doppelbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft beispielsweise unter Verwendung eines 3-Oxo-/14-androstenderivates nach folgendem Formelschema
RO O
P-CH2-CN + Βθ
-> NC
OH
C=CH
wobei R = CH3 oder C2H5 und Be eine Base bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten einfach oder mehrfach ungesättigten 3-Oxo-Verbindungen der Androstan- bzw. Östran-Reihe sind bekannt, ihre Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren.
Eine ungeschützte 17-Ketogruppe bei Verbindungen der Androstan- und Östran-Reihe wird überraschenderweise nicht gleichzeitig definiert, obgleich in Abwesenheit von 3-Oxo-zl4-Gruppierungen eine entsprechende Olefinierung der 17-Oxogruppe mit Cyanmethyldialkylphosphonaten sehr glatt abläuft (vgl. Patentanmeldung P 13 02778.7).
Als Ausgangsstoffe gemäß der Erfindung kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht:
z!4-Androsten-3,17-dion,
17-Äthylendioxy-/J4-androsten-3-on,
17j8-Hydroxy-/l4-androsten-3-on,
17/5-Hydroxy-17a-methyl-/l4-androsten-3-on,
17/3-Hydroxy-17a-äthyl-/l4-androsten-3-on,
17/S-Hydroxy-17<z-vinyl-zl4-androsten-3-on,
17/?-Hydroxy-17a-äthinyl-/l4-androsten-3-on
sowie deren 17-Acetoxy-, 6a-Methyl-, 7«-Methyl-, 1-Methyl-, 16-Methylen-, zl6(7)-Dehydro- und 6a-Halogenderivate sowie die 17-Acetoxyderivate der 6a-Methyl-, 7a-Methyl-, 1-Methyl-, 16-Methylen-, zJ6(7)-Dehydro- und 6a-Halogenderivate.
Weiterhin kommen aus der Östran-Reihe sämtliche 19-Norderivate (= zl4-östren-Reihe) der obengenannten Verbindungen aus der Androstan-Reihe als Ausgangsstoffe in Frage. Fernerhin können auch die 6,7-Oxidoderivate der genannten Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.
Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Cyanmethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate.
Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkalihydride, -amide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid, -methylat, -äthylat oder -tert.-butylat.
Die 3-Oxo-z]4-Derivate werden in einem inerten organischen Lösungsmittel als Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder Suspension von einer der genannten Basen sowie einem der genannten Phosphonate zugegeben. Als Lösungsmittel eignen sich bei-
spielsweise Äther, vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxy, Dimethylformamid, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Hexan oder Aikohole wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. Sowohl Base wie Phosphonat werden vorteilhaft im Überschuß verwendet, beispielsweise 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise arbeitet man mit 1 bis 5 Moläquivalenten. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen — 70° C und den Siedetemperaturen der benutzten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise arbeitet man zwischen Zimmertemperatur und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 48 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 2 Stunden beendet.
Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung der Base zu der vorgelegten Lösung bzw. Suspension der Steroidkomponente und des Phosphonats oder das Phosphonat zu den vorgelegten anderen beiden Reaktionspartnern zugeben. Falls erwünscht, kann man das Reaktionsgemisch auch über den erforderlichen Zeitpunkt hinaus unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen belassen, ohne daß dabei eine anschließende chemische Veränderung der Verfahrensprodukte stattfindet.
Die Verfahrensprodukte werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen isoliert. Nach Beendigung der Reaktion gießt man auf Wasser und filtriert die kristallin oder pseudokristallin ausgefallenen Verfahrensprodukte ab. ölig abgeschiedene Produkte extrahiert man wie üblich mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und isoliert sie nach dem Waschen mit Wasser und Abziehen der Lösungsmittel entweder als öle, Schäume oder auch, nach Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, als kristalline Verbindungen. Die in der Regel als cis/trans-Isomerengemische anfallenden Verfahrensprodukte können gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Auftrennung in ihre reinen eis- bzw. trans-Isomeren aufgetrennt werden. Die erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen 80 und 100% der Theorie.
Es ist bekannt, daß synthetische Derivate der Androstan- und Östran-Reihe neben einer bevorzugten hormonalen Wirkung ein Spektrum von Nebenwirkungen, deren Vorhandensein oder Fehlen therapeutisch ausgenutzt werden kann, besitzen. Bei synthetischen Gestagenen gehören dazu unter anderem die östrogene, androgene bzw. anabole, die gonadotropin-hemmende, die corticoidähnliche und die nebennierenhemmende Wirkung. Bei den gemäß der Erfindung erhaltenen 3-Cyanmethylenderivaten der Androstan- und Östran-Reihe (= 19-Nor-androstan-Reihe) treten überraschende Dissoziationen dieser Wirkungen gegenüber bekannten Verbindungen, z. B. gegenüber den als Ausgangsstoffe dienenden Stammverbindungen mit der 3-Ketofunktion auf, so daß sie als Prägetagene Verwendung finden. Darüber hinaus können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer wertvoller Steroidderivate dienen.
In den nachstehenden Beispielen wurden die IR-Spektren, wenn nicht anders angegeben, in KBr, die UV-Spektren in Methanol aufgenommen. Das Schmelzverhalten der Verfahrensprodukte wurde auf der Kofler-Schmelzbank untersucht. Die Schmelzpunkte der cis/trans-Isomerengemische sind im Gegensatz zu ihren UV- und IR-Daten nicht charakteristisch.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,6 g zl4-Androsten-3-on-17/?-ol und 3,05 g Cyanmethyldiäthylphosphat in 25 ecm Äthanol tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 400 mg Natrium in 9 ecm abs. Äthanol. Nach 21I2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, wobei nach einiger Zeit ein öliges Kristallisat ausfällt, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen über P2O5 im Vakuum erhält man 2,8 g 3-Cyanmethylen - Δ4 - androsten - 17/5 - öl {Xmax = 272 ταμ, ε = 23 500), das aus Äther mehrmals umkristallisiert wird. Man erhält ein reines Isomeres des Reaktionsprodukts vom Schmp. 136 bis 140° C.
Charakteristische JR-Banden: 3500, 2200, 1620, 1580 cm"-1.
■Amax = Πίτημ,ε = 24 400.
Beispiel 2
a) Zu einer Suspension von 510 mg Natriumhydrid in 7 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 4,3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat (oder Cyanmethyl-dimethylphosphonat). Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zur Reaktionslösung eine Lösung von 3 g J4-östren-3-on-17/S-ol in 20 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch anschließend 2V2 Stunden zwischen 40 und 50°C Badtemperatur. Anschließend gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser durch und trocknet es im Vakuum. Man erhält 3 g 3-Cyanmethylen-J4-östren-17/S-ol vom Schmp.: 182 bis 1880C (?.max = 272 ηΐμ, ε = 24 100), das aus Aceton/Äther umkristallisiert wird. Schmp. 188 bis 1900C.
kmax = 272 mn, ε = 23 500.
Charakteristische JR-Banden: 3470, 2200, 1620, 1580 cm-1.
b) 2 g 3-Cyanmethylen-zl4-östren-17^-ol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 15 ecm abs. Eisessig und 15 ecm abs. Acetanhydrid suspendiert und IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser gut durch und trocknet es im Hochvakuum über Ätzkali. Man erhält 2,3 g 3-Cyanmethylen-/l4-östren-17/3 - öl - acetat vom Schmp. 131 bis 1360C.
Xmax = 272 ταμ, ε = 24 700.
Charakteristische JR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580,1260 cm-1.
Beispiel 3
a) Zu einer Suspension von 510 mg Natriumhydrid in 9 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 4,3 g Cyanmethyldiäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Lösung von 3,1 g J4-östren-3-on-17/?-ol-acetat in 16 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschließend 2'/2 Stunden bei Zimmertemperatur. Danach gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält 3,0 a 3-CyanmethyIen- l4-östren-17/?-ol-acetat vom Schmp. 131 bis 136° C.
lmax = 272 ΐημ, ,·■ = 24 700.
Charakteristische JR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580,1260 cm-1.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,6 g 17a-Methyl-zl4-androsten-3-on-17/3-ol und 3,1 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat in 5 ecm abs. Tetrahydrofuran und 20 ecm abs. Äthanol tropft man unter Rühren eine Lösung von 400 mg Natrium in 9 ecm abs. Äthanol. Nach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es gut mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält 2,6 g 3-Cyanmethylen - 17a - methyl - ΔΑ - androsten -17/5 - öl vom Schmp. 135 bis 145°C, das aus Äther umkristallisiert wird.
Charakteristische JR-Banden: 3500, 2220, 1630, 1590 cm-1.
Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 5,3 g 3-Cyanmethylen-17a-methyl-zl4-androsten-17/J-ol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ecm Eisessig und 50 ecm Acetanhydrid. Nach IV2 Stunden Rühren bei 200C gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser und filtriert das ausgefallene Kristallisat ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 5 g 3-Cyanmethylen-17a-methyl-^4-androsten-170-ol-acetat.
Xmax = 272 πΐμ, ε = 25 500.
Charakteristische JR-Banden: 2200, 1730, 1620, 1580,1260 cm-1. Beispiel5
Zu der aus 2,2 g Natriumhydrid und 18 g Cyanmethyldiäthylphosphonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran hergestellten Natriumverbindung des eingesetzten Phosphonats (Herstellung wie unter Beispiel 2) setzt man eine Suspension von 12,5 g 17a-Äthinylzl4-androsten-3-on-17/?-ol in 90 ecm abs. Tetrahydrofuran zu. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch 2V2 Stunden unter Rühren auf 50 bis 60° C, wobei Auflösung der suspendierten Anteile erfolgt. Danach gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält 13,6 g kristallines 3-Cyanmethylen - 17a - äthinyl - zl4 - androsten - Π β - öl vom Schmp. 209 bis 212°C.[a]gioxan= +135°.
Xmax - 272 ηΐμ, ε = 24 100.
Charakteristische JR-Banden: 3500, 3300, 2200, 1630,1590 cm-1.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther werden die beiden cis/trans-Isomeren getrennt:
Isomeres 1: Schmp. 212 bis 2130C [a]gioxan= +52°.
Isomeres 2: Schmp. 155 bis 158°C
|-a-jDioxan_ + ^QO
Beide Isomeren zeigen die gleichen UV- und JR-Spektrenwerte wie das cis/trans-Isomerengemisch.
Jeweils 3,5 g der beiden reinen cis/trans-Isomeren werden mit 28 ecm Eisessig, 28 ecm Acetanhydrid und 860 mg p-Toluolsulfonsäure, wie im Beispiel 2 b) beschrieben, verestert. Man erhält jeweils die beiden reinen cis/trans-Isomeren des 3-Cyanmethylen-17a
nyl-zl4-androsten-17ß-ol-acetats (3,8 bzw. 3,9 g).
17-Acetat des Isomeren 1:
Schmp. 190 bis 1920C [α]™0™"= +43°,
17-Acetat des Isomeren 2:
Schmp. 138 bis 141°C [a]^™»-= +174°.
Beide Isomeren zeigen die gleichen charakteristischen UV-und JR-Spektren:
Xmax = 272 ΐημ, ε = 24 000.
Charakteristische JR-Banden: 3300, 2200, 1750, 1620,1590,1250,1230 cm"1.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 395 mg Natriumhydrid in 6 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3,3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung tropft man eine Lösung von 2,33 g 17a-Methyl-zl4-östren-3-on-17/S-ol in 15 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch 2V2 Stunden zwischen 50 und 6O0C oder etwa 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 2,3 g rohes 3-Cyanmethylen-17a - methyl - Δ4 - östren - 170 - öl (Xmax = 273 ηΐμ, ε = 22 900), das aus Methylenchlorid/Äther mehrmals umkristallisiert wird. Schmp. 241 bis 2450C. .
Xmax = 273 ηαμ, ε = 23 700.
Charakteristische JR-Banden: 3500, 2200, 1625, 1590 cm-1.
Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe werden 300 mg rohes 3-Cyanmethylen-17a-methyl:zl4-östren-170-01 mit 2,4 ml Eisessig, 2,4 ml Acetanhydrid und 75 mg p-Toluolsulfonsäure, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, verestert und weiterbehandelt. Nach dem Trocknen im Vakuum über Ätzkali erhält man 300 mg rohes 3 - Cyanmethylen -17a - methyl - /I4 - östren-17/?-olacetat (Schmelzbereich 95 bis 100° C), das durch Umkristallisieren aus Äther in reiner Form erhalten wird.
Xmax == 272 πΐμ, ε = 23 800.
Charakteristische JR-Banden: 2210, 1740, 1630, 1590,1260 cm-1.
B e i s ρ i e 1 7
Zu einer Suspension von 292 mg Natriumhydrid in 5 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 2,53 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 1,7 g 17a-Äthinyl-zl4-östren-3-on-17/3-ol in 15 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschließend 2 Stunden zwischen 50 und 60° C. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 1,72 g S-Cyanmethylen-na-äthinylzl4-östren-.17/S-ol vom Schmp. 144 bis 1450C.
Xmax = 272 ΐημ, ε = 23 000.
Charakteristische JR-Banden: 3500, 3320, 2220, 1630,1590cm-1. Beispiel 8
a) Zu einer Suspension von 150 g (bzw. 64 mg) Natriumhydrid in 4 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 1,3 g (bzw. 500 mg) Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zur klaren Reaktionslösung eine Suspension von 900 mg 17a-Äthinyl-J4-östren-3-on-17/S-ol-acetat in 8 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 960 mg 3-Cyanmethylen-17a-äthinyl-^l4-östren-17/?-ol-acetat vom Schmp. 142 bis 145° C.
Xmax = 272 πΐμ, ε = 23 900.
409 515/414
17/?-οί '
·' 3320' 2220' 1750'
?g Umk»stallisieren aus Äther em reines Isomeres vom Schmp. 160 bis
- äthinyl - zl4 - östren- '
? iseSsiS' 12ccm Acetan-P P-Tolu°lsulfonsäure, wie unter
fen VereStert und aufgearbeitet.
M - 17α - äthinyl- ,o
Beispiel 9
f 5g 7.17a-Dimethyl-,l*-an- ,5
vbhösnh ?' Und M 8 (bzw· 3 S) CyanmethyloderDToxait "fi '" 25cCm abs" Tetrahydrofuran 800 meS l,r°Pft ™n T unt^ Rühren eine Lösung von Nach 4 Stu^H Ρ^ΐ Natdum in 20 ccm abs. Äthanol, man das ZZ ^" bd Zin™ertemperatur gießt S einher 7 f"886"1;5011 auf Wasser, filtriert das es mh Was, a»sSefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 5 4 2
ΑΓΑ -Ζ"'17," - di«»ethyl." "nd^en
*\ Th ÖIiges K"stailisat, das aus
rT i ■m^ ^ = 23 500.
Chara_ktenstiSche JR-Banden: 3480, 2200, 1610,
m^ 3?v!nnltI ^ suspen-
drosten nli^i , ;^ hylen-7a'17a-dimethyl-J*-an-EiSk i A g P-Toluolsulfonsäure in 30 ecm
S 4CirAenhyd1dNh 1^ S
nach ei
, filtriert das
« ΓΠμ, e = 25 200
1580 liöoS-0"6 JR"B;lnde- 2200, ,730, ,620,
Beispiel ,0
45
von 30 Minuten eW.i"an Unter Rühren innerhalb
Minuten eine Losung von 95 mg Natrium in 3 ecm abs. Äthanol. Nach 6 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, äthert aus, wäscht die Äther-Auszüge mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 1,3 g 3-Cyanmethylen-,J4-androsten-17-on als klares öl, das beim Stehen langsam durchkristallisiert. Nach dem Aufnehmen in kaltem Äther/n-Hexan filtriert man das Kristallisat ab und erhält das kristalline Reaktionsprodukt vom Schmp. 110 bis 115°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther: Schmp. 127 bis 130° C.
lmax = 272 ΐημ, ε = 27 000.
Charakteristische JR-Banden: 2200, 1740, 1620, 1580 cm-1.
Bei analoger Umsetzung und Weiterbehandlung von 1,2 g zI4-östren-3,17-dion erhält man das 3-Cyanmethylen-zl4-östren-17-on vom Schmp. 135 bis 1400C.
AM« = 272 ταμ, ε = 27 200.
Charakteristische JR-Banden: 2200, 1740, 1630, 1580 cm-1.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 5 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3 g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H2-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 2 g 17a-Äthinyl-zl4>6-androstadien-3-on-17/S-ol in 10 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt anschließend die Reaktionslösung zwischen 40 und 600C. Danach gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 2,1 g 3 - Cyanmethylen - 17a - äthinyl - /I4·6 - androstadien-17/S-ol vom Schmp. 185 bis 1950C.
Xmax = 312 mn, ε = 33 400.
Charakteristische JR-Banden: 3420, 3260, 2200, 1660,1590 cm-1.
Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 2 g S-Cyanmethylen-na-äthinyl- l4-6-androstadien-17/J-ol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ecm Eisessig und 15 ecm Acetanhydrid. Nach \l/2 Stunden Rühren bei 200C gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es und trocknet es im Vakuum über Ätzkali. Man erhält 2,1 g 3 - Cyanmethylen - 17a - äthinyl - Δ4·6 - androstadien-17/?-ol-acetat vom Schmp. 95 bis ,000C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther Schmp. 183 bis 185° C.
Ama;c = 312m^ ε = 33 900.
Charakteristische JR-Banden: 3280, 2200, 1745, 1660,1590,1250 cm-1.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 3-Cyanmethylenderivate der Androstan- und Östran-Reihe der allgemeinen Formel I
NC-HC
(D
in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R3 und R4 zusammen auch die 6,7-Oxidogruppe bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formel I außerdem eine 16-Methylengruppe und/oder eine A6a)- oder zI15(16)-Doppelbindung enthalten können.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylenderivaten der Androstan- und Östran-Reihe der allgemeinen Formel I
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