DE1568502A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-androstenen und -oestrenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylen-androstenen und -oestrenen

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DE1568502A1 DE19661568502 DE1568502A DE1568502A1 DE 1568502 A1 DE1568502 A1 DE 1568502A1 DE 19661568502 DE19661568502 DE 19661568502 DE 1568502 A DE1568502 A DE 1568502A DE 1568502 A1 DE1568502 A1 DE 1568502A1
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Description

FARBWERKE HOECHST AG.
FrankhirUMj-Meechsf
Anlage I 1(l Mari 1966
Br,Hg/fe
zur Patantannisldung Fw
Verfahren zur Herstellung von )-Cyaiimathylen~andrtt0tanen und -öetrenen
Es iat bare its bekannt, gaaättigto ;i-0.5CQ-störoicl-dorivatQ dor Cholestan- und Androstan -Ilaihe mit Carbalkoxyiaothy 1- iuid Cyanlkylphoaphonatfin in Gegenwart von Basen au dan ant«' n goaättigtan J-Cxirbalkoxyiaethyisn- bzw. J «Cyanmethylan-atsroideii maauaötaon {vgl. Tofcrahodron Let tar a, 95*) (1963)1 J>. ora? Chmu JO, 105 (1965); Chean, Bw, ^1 SOU (
Es wurde bereits yorgaschlagon, 4 - bzv. ^ ' »ungegättigio 3-03co-ataroIda dor Pregnan-Raiha mit Cyanmoihyl-dialkylphoaphonatsn in Gegenwart von Bason au dsn. entsprechenden konjugiert mehrfach un3«aäfctigten 3-Cyaniaethyien-il ~ bzw« A ' -pregnadienderiraten uszusetzen <väl»- Patentanmeldung P-46 172IVb/12 ο
Es wurde min gefunden, daß man ein- oder mehrfach konjugiert ungesättigte 3-Cyaniaethylen-»teroid-derivate der Androatan- und Oatran-Reiho der allgemeinen Formell
009813/1752
Fw 503
J568502
NC-HC
in der R. eine Hydroxygruppe, eine aliphatische, aromatische, , araliphatische oder cycloaliphatische Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen, einen aliphatischen oder cycloaliphatische^ Alkoxyrest, einen Phenoxy- oder Aralkoxyrest oder die Gruppen -0-( J> , -(W Π , -0-/~λ, -0-<^Ί , R2 Wasserstorf, einen gesättigte« oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ,mit höchstens 3 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome substituiert sein kann, bedeuten oder R. und R» zusammen eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R_ Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluorraethyl und Ri, R_ und R^- Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R-, und R; zusammen auch die 6,7-Oxido-gruppe bedeuten können, wobei die Verbindungen der Formel I außerdem eine 16-Mefchylengruppe und/oder ο ine Δ>1' - oder Δ -Doppelbindung enthalten können, herstellen kann, indem man einfach oder mehrfach ungesättigte ϊ-Οχο-steroid-derivate der allgemeinen Formel II
CJI R1
II
in der
bis
die oben angegebene Bedeutung besitzen
in 16-Stellung eine Methylengruppe vorhanden sein kann, alt Cyanine thy 1-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls eine in 17ß-Stellung vorhandene Hydroxyle durch Veresterung in die entsprechende 17ö-Acyloxygruppe überführt oder eine in 17-Stellung vorhandene Katalgrupp« hydrolyeier t.
BAD ORJGiNAL*
009813/1752
Fw 5032
Da von ungesättigten Steroid-derivaten z.B. 3~0xo-^ " bzw. 3-Oxo-Δ ■* -steroiden ausgegangen wird, erhält man nach dem erfIndungsgenäßen Verfahren im Gegensatz zu den von Dose u. Miterb. angegebenen Ergebnissen, die nur ein einziges cisorientiertes Isomeres erhalten haben, die 3-Cyaninethylensteroid-derivate der einfach oder mehrfach ungesättigten Androsten- bzw. Östrenverbiiidungen in der Regel als eis/traue-IsoBCrengeaische bezüglich der Anordnung der Cyarigruppe an der exocycliechen 3-Doppelbindung.
Das erfindungsgenäße Verfahren verläuft beispielsweise unter Verwendung eines J-Oxo-L· -androsten—dcrivatce nach folgendem Forae1schema
CH QH
C a CH
RO O
T-CH.-CH + Βθ RO
M1.,C Ä CH
...C a CH
wobei R a CII oder C H_ und D eine Base bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgenäße Verfahren benötigten einfach oder sehrfach ungesättigten 3-Oxo-verbindungen der Androstan- bzw. Östran-Reihe sind bekannt, ihre Herstellung erfolgt nach bekannten Verfahren.
009813/1752
BAD
- 4 - Fw 5032
Eine ungeschützte 17-Keto-gruppe bei Verbindungen der Androstan- u. Gstran-Reihe wird überraschenderweise nicht gleichzeitig definiert, obgleich in Abwesenheit von 3-0xo-
4
A -gruppierungen eine entsprechende Olefinierung der 17-0xogruppe mit Cyanmethyldialkylphosphonaten sehr glatt abläuft. (Vgl. Patentanmeldung F 42 I63 IVb/12 o, Fw 4368).
Als Ausgangsstoffe gemäß der Erfindung kommen beispielsweise folgernde Verbindungen in Bedacht:
& -Androsten-3117-dion,
4
17-Athylendioxy-Δ -androsten-3-on
ή 17ß-Hydroxy-_A -androsten-3-on
4 ■
17ß-Hydroxy-17a -methyl-A -androsten-3-on 17ß-Hydroxy-ITU-äthyl-A -androsten-3-on
I1
17ß-Iiydroxy~ 17«-vinyl-Δ -androsten-3-on 17ß-Ifydroxy-17a -äthinyl -Δ -androsten-3-on sowie deren 17-Aceloxy-, 17-Alkoxy-, Goc-Methyl-, 7<x-Methyl-,
1-Methyl-, 16-Methylen- & -Dehydro- und Gou-Ilalogen-derivate,
sowie die 17-Acyloxy- und 17-Alkoxy-Derivate der
6o(.-Methyl-, 7^-Methyl-, 1-Methyl-, 16-Methylen-, ^ 7^ -Dehydro-
und 6^-Halogen-derivate.
Weiterhin kotnnien aus der Östran-Reihe sämtliche 19-Nor-derivate
4 ■
(» Λ -Ostren-Reihe) der oben genannten Verbindungen aus der Androstan-Reihe als Ausgangsstoffe in Frage. Fernerhin können auch die 6,7-Oxido-derivate der genannten Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.
Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Cyanmethyldimethyl- bzw. -diäthylphosphonate.
Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkali-hydride, --a«ide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid, -methylat, -äthylat oder -tert.-butylat.
4
Die 3-Οχο-Λ -derivate werden in einem inerten organischen ι
009813/1752 BADORlGfNAL
- ;1'1: - 5 - ' Fw 5032
Lösungsmittal als■Loaung oder Suspension au einer Lösung ader Suspension von einer der genannten Basen sowie eino'm dar jenännten Fhosphoiiate zugegeben. Als Lösungsmittel' eignen'sich beispielsweise Äther, voTKUg3wre.i3e Diäthyl- ■ äther. Tetrahydrofuran, Dxoxari, Slycoldimefhylather, I)i~ äthylenglycoldimefehyläther, Dimathylsulfoxy, Dimethylformamid·,, iaroinatiache oder alipha t Lache Kohlem/aaaerstoff3 wie ZjD* DaHZQl1 Toluol, Hexan' oxlar Alkohole wis Methanol', Äthanol, tert.-Butanol oder auch Gemische diener Lösungs» jitittel, Sowohl Basse -wro Ph'o^ph'onat \r:iraen vorteilhaft im Überachtiß verwendet, 'beispi-els'weise 1 -' 10 Mol " äquivalente, vorzugsweise arbeitet' man mit i ~ 5 MoΪ ' äquivalenten· Die Uinaet3ung wird bei Teaiperatiirs-n a -70 und dsn Siedetemperaturen der'· bsnutzstsii Lo.Jimgo'mittal
durchgeführt, vorzugaweis« arbeitet uian zwiachon Ziiteinpöratilr und dör jewöiligan Siede t diaper α tür da ϊ mlttels» Bis Il e ak t ionaaa it an können aj/iach'oh' !"Minute uriii etwa 48 Stunden Ii»gen, ■ iin allgameinen· i,;it die 30 Minuten* und 2 'Stunden bo'end-st. '
Man kann auch umgekehrt verfahren and dta Lösung dar Baas zu dar vorgelagtan' LÖs'ung ba;;/, :ί>αί3ρβϊ5.νΐοη us ν 5£ϋΓϊ) id*»" komponente und «laa- Phösphonata oder dia" "Pho.:iy'hon.it z\i iltssi vorgelegten -anderen beiden" IlSakiiona'par tnöra au^sb-sn. "' Falls" ervrünäeh:t, " kann aaii' daä R??als 11»jiag3?!ii λch" anch üb ar den erforderlichen Zaitpiuikt tilBaua «iit.-ir iläii <if)^ii a-rigsgebönan ReaktionsbodinQungan b-alasjan., oinia\;dabJi " · ; eine ariäeliließönde chaaäiiscfaa''/arnii-lyriHig dax\ ¥"θγ*> fahrenaprodukto- stattfindet,
Di@» Värfährönsprodukt©' srerda-iii'durch iil'L^j-Bjsin b-3"kanate
is an auT-'V/ä'jÄ'efr uiiä-'iil ti'isr £ 'SIs "isr L:./t'i.i I Ln 'odor ρ.ά-'mdäj=» kristallin auagefall^nsn Werialivsiiiipvodukio ab» ülig abgo-Produkta ©Ktrahiort tiasi "-/la üblich salt aiiiom 30==
OoVö M^V1I Γ7^2!""ν· BAD
- 6 - . Fx 5032
7568502
eigneten organischen Lösungsniittoi und isoliert si· nach «lern Waschen mit Wasser und Abziehen der Lösungsatitte 1; en^r: ;. wo ti er als UIe, Schäume oder auch, nach Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, als kristalline Verbindungen, Die in der Uegol al.3 cis/trans-Isotaerengejaische *o~
fiil lendon Verf ahrens produkte können gegebenenfalls durch frcikt ioniar te Kristallisation oder durch ehr oma to graph is ehe Aul trimming in ihre reinen eis- bzw· trans- Isomeren aufgetruniit werden. Die erhaltenen Ausbeuten liegen zwischen ÜO und 100 % d. Th.
Eh ist bekannt, daß synthetiache Derivate der Andröstan- und Üstran-Ueihe neben eiiiar bevorzugten hormonalen Wirkung, ein Spektrum von Nebenwirkungen, deren Vorhandensein oder Fühlen therapeutisch ausgenutzt werden kann, besitzen. Bei . synthetischen Gestagenen gehören dazu u.a. die östrogene, androgene bzw. anabole, die gonadotropin-hemmende, die corticoidähnliche und die nebennierenhemmende Wirkung. Bei den gomäß der Erfindung erhaltenen 3-Cyaniaethylen~derivatea dar Androstan- und Östran-rtjihe i« 19-Nor-androetan-Relhe) trattm iiberraschends» 'Dissozi lat ionen' dieser Wirkungen' gegen-' iibor bekannten Verbindungori, z.B. gegenüber den al» Äuegarigjstoffs dienenden Staauiivorbindungsn mit der J-lLetofuriktion auf, 30 dnß si.« als Prägesfcagene Verwendung finden. Dirübor hinaus können >lio Verfahrensprodukte auch als Zwiechen· produkte /.ur H^r 3 teilung weiterer wertvoller Steroid'derivate dienen.
In den nachs tehonden üeiijpialen wurden tile IR-Spekten, wenn nicht anders angegeben, La KBr1 dia UV-Spektren in Methanol auf genoKunon . Daa l>chatijlz\>-erhal tan der Verfahrensprodükte wurde auf der Kofier-Schmolxbank untersucht. Die Schmelzpunkt»; dsr cie/trapii-rsomerengeBiische sind im Gegensatz zu ihren !JV- und IH~Daten nicht CharakterIstiech.
0 OU 8 I 3/17 S 2' ,Π
- 7 - ■ ■ ■ Fw 5O32
Beispiel 1
. i 4
Zu einer Lösung von 2,6 g ^ -Androsten-3-on«l7ß~ol und 3,05 g Cyanmethyldiäthylphosphat in 25 ecm Äthanol tropft nan unter Rühren" innerhalb von 30 Min, bei Zimmertemp. eine Lösung von 400 rag Natrium in 9 ecm abs. Äthanol. Nach 2 1/2 Std. Rühren bei Zimmertemp* gießt man das Renkt ionsgemisch auf Wasser, 'wobei nach einiger Zeit ein öliges Kristallisat Ausfällt, das abilftriert und mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen über P.0r i.Vak. erhält man 2,8 g 3-Cyanmethylen-4 -androsten-17ß-ol (*> max =* 272 πψ , f * 23 500), das aus Äther mehrmals umkristallisiert wird. Man erhält ein reines Isomeres des Reaktionsprodukts vom Schmp. 136-1^0 C. Charakter JIl-Bandcn: 3 500, 2 200, 1 620, 1 5Ö0 cm"1 >) max « 272 raj* , { » 2k 'iOO
Beispiel 2
β) Zu einer Suspension von 510 mg Natriumhydrid in 7 ecm abc. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen k,"} g Cyanmethyl-diäthylphosphonat (oder Cyanmethyl-dimethylphosphonat). Nach Beendigung der H„-Entwicklung setzt man zur Ileaktions-
k
lösung eine Lösung von 3 g Δ -Ostrcn-3-on-17ß-ol in 20 ecm abs. Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch anschließend 2 1/2 Std. zwischen ko und 50°C Badtemp.. Anschließend gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene K-ristallisat ab, wäscht es gut mit VJasser durch und trocknet es ±m Vak.. Man erhält 3 g 3-Cyanmethylen-Δ -östren-17ß-ol vom Schmp.: 182-188°C (Λ max * 272 raf*r ( » 2k 100), das aus Aceton/Äther umkristallisiert wird. Schmp. l88-19O°C ΛBax » 272 rau , i » 23 50O
r v 1
Charakterist. JR-Banden: 3 ^70, 2 200, 1 620, 1 58Ο cm
009813/1752 BAD ORJGäNAL
Fw 5032
4
I)} 2 f 3-Cyatw.wihyl o.n-& -östren- 17ß-o3 mid 5OÖ nag P-ToI u'ol stijloniiäurc werden in, 35 ecm abs« Lisoßsig, und ■ 3fi cciü nliB. AfO, ί anhydrid a?uspendi .«r 1 und 1 .-1/2; :Sl^«, ■■&.«$· Zinuiici t emp. j «1 -ülii t « Danach, gi oßi man das jicaM Jioi*$ge-« < <. ini .«el·: auf Wnfifior, filtriert das ousgol aJ 1 ene I,va s talsle**· aficlii «s jiii 1 V,"π ssor gut durch und ,,iro^lfnet· ββ.,-ixB ..Hoch
ühci· Λί yJ;aJ j . Han erhält 2,3 g 3-Cyaiuneliy5leii-Ä:»G
Char. JJl-IJondcii: 2 20O1 1 74O, 1 63O, 1,3-ßO* 3 2 Hei spiel 3 " ·■
a) Zu iiwv.v Suspension von r)1Q mg NaI vi urajiydi'id in 9 ccin nl)s. 1 r.1 rnhydrofurnn tropft man untei- Hiihren lind Kühü-en ^,3 S ('yniutirthj 1 diHihyl phosplionat . Jiflcli Derndiguivg der II -Üaiitwicltlimg act 7t man ziua IUakt i onsgouiisch eine Losung von 3 t?·, S Δ -.Oa treat-3-οπ-37fi-o3 -ncet al in .16 can abs. Tet r ah ydra furan , .ep } und nneclili Ciiiend 2 1/2 Std. bei Ziinmertonip < . Danach gi^ijt mam auf WnsRcr, und trocknet es im VaIi.. Man erhält 3 γθ g' J-A ~ästren-17fi-ol -acetat vom Schmp. 131-i3fj°C it max » 272 atj« , ( » 24 7OO , . :
Char« Jlt-Danden: 2 200, 1 74O, 1 630, 1 58O, 1.26O,c«"J:
Heiepiel 4 ,
Zu einer Lösxing von 2,6 g 17^-Methyl-Λ -androsten-3-on-17ßol und 3t 1 S Cyamnethyl-diäthylphosplionat in 5 QC^ abs« Tetrahydrofuran und 20 ecm abs. Äthanol tropft man unter Riifajreis eine Lösung von 400 mg Natrium in 9 ecm abs, 'Äthanol. Jfaoli J Std. führen bei Zimtaert emp. gießt man das KeaJcti qnsgetnisch. mn? Vasaer, filtriert des ausgefallene Kristallieat ab, wäscht es «ut «it Waeser und trocknet es im VaIc.. Man erhalt 2,6 g 3-Cyaai»etliyleii-17a -methyl -Δ -androsten-17ß-ol vom Schntp. i35-l45°C, dds aus Äther umkristallisiert wird. , ;
^ ■ 272 ωμ, { « 24 700
Char . JR-Banden: 3 5OO, 2 220, 1 630, 1 59O cm"*1
* )jTil"ti'i*ort das ausgefQlene Kristallieat ab, wäedht es
«it Waeser 009813/1752 /9
BAD OFHG/NAL
1583502
Zur VarBiiterutt?; der !/-Hydroxylgruppe suspendiert nan »*3 S !"Cyaimethyleii-Ths-methyl-A -and ro a tan- tyn-at mid *■ > 3 S P~r»luali5uifanaätire in >0 cctu EiiiöasLg tuid >0 ecm tanhydrid. N.ich t l/fl iitd. Rühren bit 2QttC gieiit man ltetktif>n:-ijiSi:aiach -*ιιΓ W-rt^ier und filtriert das aufgefallene Kriii tillisut ab. Mach Waschen mit V/-iii.ier und rrocktiän arhäLt nuni CJ te J-Cy.mue thylan- i'^t -methyl-A aiidraatött-i?i>-ol-acetat»
!Siuax * 2 ?3 nt μ > [ * 2> fiOO
Char» JIl-Haiidöttt 2 2ÜD, 1 /JO, 1 &20 > 1 >iU)} t a&O cm"1
3u dar Λΐυΐ 2,- s ila.tr Liuaiiydr Ld und. Vd g C, ;iiiniathyl;ii.ithyl phosphouiit iit ;iO ml· ab«. Tiitr:ihydrufitrait hsrgsstsl ttan Hatriam*/arbindung das äing^sstjsteii PhOiiphonabs {Harateilung :ria tiiiti>r lleiapie L 2) 3*tat man aiiiü Suap^itsion van tu,.T l?ei,-Athinyi-i\ -*:ttidro;iti>ii>-:i'-oit*17r>-;>t lii c)i> «ein abi. Tetrahydrafuran su» Anaühliüliend srwiirint m.m da J liaak.t L iniach 2 1/2 Std» xinfeer ILühreii :iuf >0 -5*0 C, uobai Ä tier öiispöndiertsn Anteile srfoLgt» Danach gisiit iinui auf 'iasaar, filtriert daa ausgÄfallsiia Kristallisat ab, wäscht as mit V/aaaar und trocknet as im lTak> . Man orhält IJ1S g kris ta 1 liaea 1-Cyarima fchylen·" I7s.f~^^^iny^~ii -aticlraätenrom Schmp. aO*>-212°C /jJ7jitM=ai1 - * 1)5° hmait ti 27a rnju,^ « 2k iOO
Char< JR-Bandeni 3 50O7 3 3OO, 2 200, I 63Ο, 1 5 Durch fraktioniert ο Kristallisa tion aus Me thy leri chlor xd/Äthor »erdan d:L& beidaa cis/tran»Isonteren getrennt:
Isomeres 1: Sciuap. 2 L2-213ÖC /^J^iaX&n - + 52°
Isomeraa 2: Selaiip. I55» 15O0C £^J^iaXaXt » + 190° Beide Isomer en aeigeii dia gleichen UV- und JIl-Sp oktranwer te wie daa cis/tranar—Isoniöröiigeniiach, Jeweils 3j5 S tier beiden rainan cis/trana-Isomerön arardari mit
009 813/ 1 1 5 2 BAD ORIGINAL
• - Λ - IO - Fw
ibö8502
28 ecm Eiii;i:U-;, 2ί ecm Ace tiuihydr i-.l und l\(tO >*£ p-Foluoi-· ju Lf aiiJüur 2 , vi i in Beispiel 2 b) bj.schr ioben, verestert»
Man arhält jirreiLi JiJ beiden reinen cis/truni-isoamrea
dos .)«-Cyt»naiöthvLtitt-l7't--ithinyi - Λ. -utdcnaten- I7ß-»l-<*cetafcs (.1,3 bzw. I1) r)
i?-\c*t:it du.·.; Isotieren I: ichiap. .l'K>-l«)2ttC ^k-ZJJloCan - *- VJ°
17-Acetut des I.s»meren 2: l-ichiap. I ltt-l'l I°C / ^ 7°tC>1C<Ml - > t?4° BeLdB liitiiren 2-jL^eH :Iie gleLchon ch.iriikter» IiV"- 11. JR-5pefctren
11/:; πΐμ , '.»Λ ΓΚΜ)
Char» JI:-iiandt>n: i JOO, 2 2(K), I /«»0, I 62O, 1 r»*>O, 1 250»
Zu uLHür uusp«>ii:ii m iruti )'>> nig iiatr iurahyir Lsi in Γ* cc« To trahylrai itr m ti\»pFt «an unter fuhren iin^L h.ühlcn },3 S Cynmmi th/L-il ί ithyLphosphonu t, Nach Boand 1511ης tit»r wLc!ti 1111 ; tropft um eine lösun,; von -»)") g i.^t—Me ö-jtren- J-on- 1*1) -öl in I1J ecu abs. Tatrahydrofiiran z»i anti rührt (lai Reai:t Lon i^eioiiich 2 1/2 Std. zwischen 5Ο-6Ο C oiler
Ϊ Std, h:>i Z Lutierteep. , Anachließentl ^LsBt oan aaif Witsser» nitriert das ;iu.-; gefallene Kjristallisat ab, *ä»cht es »it Vaster um! tr >cknit β». Man erhält 2,3 g roh«» J-Cyun»ethyt»n-17^-me thy L-^ -cistron-^ii-ol Ciioax =. 273 »μ , | « 22 900) das aus MethytenchlorLd/Äther mehrmals umkr ia tallisier t Schinp. 2h I-2h'^C -^max » 27'i mw , i" =* 23 Char. JR-Bandin: ί 1JOO, 2 2OO, 1 625, * 59Ο
Zur Vorestörung dor 17-Hydroxy!gruppe werden 3D© «g roliea 3~CyanraethylBn-17jL-methyl-A -üstren-i7S-oJL »it 2»% si II*- eesig, 2r ;t al Acetanhydrid und 75 sn£ p-TeluoLsoljfoaaHtsre, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, verestert nd weiterb··— handelt. Nach dem Trockaen im Vak, über Atzkjkii erhält aaot , 300 ng rohes J-Cyanmethylen-i7ct-n»ethyl-Ä -ä»tre»-17ß-ol-*cet*t
0098137
/11
1b6B502
t-ls 91?-100%],, dae durch UmkrirtalIi fieren anc
Ai hex in s*f?itioi- I ci w erkalten
Char. - JB-Hi.ndtn: 2 ί 10t 1 7^«, ί 03«, 1 590, 1 ί-ί.Ο ein"1"
imi ερί el j,7 ,
ίχΐ <im?r Euspumioit von Π92 KEj. Κί£ΐ ι i urnliydj i d iii '; ecu ti Ί c ürirhydi οί tii -fin 11 opi t r«;ii «iii<?i· Kti1irt:n und I.üliltii 2,53 thy]-di ι-thylpliorplKinat . ΚίΗίΐ IJcnid-i (run fr dt'V U„-T.n
seh tin(! Sufqjcu ni <3n
voit 1,7 i, 1?<ϊ -/Uiinjl-/. -örti'ciä-l-oii·=-!', ii-ol in 15 «b«. 1 c ti'Rhydroi "m-on zu und riilu-i aiischl ic f.cnd a Ht d. tKi tidH'n 5^-(Jf' ("« Danfcc-h fießi ιεγϊι <i«c Iical 1 i ojii-fc-mi κνΛι au l'tcier, iiltriert di.r tusg<-i clltm.c liri vivl 1 i ani ab, \tiircltl fj- iai t Warier und (rod;nci er. Ifcn eihäli 1,7^ Γ 3"C3"C;iur et hy 1 c π - 17.*■*·{* t hi «;-!.- /L -iictrcn-17ß-«l von iichicp. ikk -l*5i*C .
Λκλχ * ,2^2 ie |4 t i( c 23.000
T3
Cher, JIl-Bfiiid oh: 3 500 f 3 32O1 2 220, 1 630, 1 5<;0 e*i 8
β) iti. einer Suf:i;iiti;i-vn von I50 itig (tev;.:6l πχ?) h^diid in 4 cn;? ebc. Tftrehydroiurcn ti*opi't man unter Itührc» mid IiIhI ίϊπ 1,3 jt (brw* 5OO mg) . CyaniBethyJ-diethyl Kirch lierndifuni dei- Ho~Lnlt<rijclilun£ seid ntan i oiielörtinf eine SuisjiOiiGion von 900 osg
yi "L -örtren^-3-oii-17£-oI««cetat in 8 ecm ahe. Tcti öhydicfurnn cu tind 1 ührt anschließend 3 Stdu« bei Zimmtij'temp* . Danach gii'Jit «an deß Realct i onegeeii cch auf Yacrtr, iiltritrt des aucpftllcne Ia-istallictt ah, wäccht ca eil Vtfiscr und troclaict es. Man cihält 96Ο mg 3-Cjran-
-A ~ö«tren-17ß-ol-cc«tat vob Schinp«
\m*x « 272 mp. ,1 « 23 900
Cher* JR-nandc-n: 3 320, 2 220, 1 75Ο, 1 630, 1 590, 1 2f;Ö« 1 230 *n"*
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BAD
- 12 - Fw 5O32
Durch aehraaliges Umkristallisieren aus Äther erhalt wn ein reines Isoaeres voa Schap.: I60-I62 C
h) *»4 g 3 rjnrnarthjirn 1£j. fithinxi Jl -öatren-I7B-0I werd ait 12 cca Eisessig, 12 cat Acetanhydrid und 375 "β ρ—Toluol— sulfonsäure, wie unter Beispiel 2b) beschrieben, verestert und aufgearbeitet. Man erhält 1,5 g 3-Cyanaethylen-17a äthinyl-A -ö»t:ren-r7ß-ol-acetat Mit den gleichen unter a) angegebenen Daten.
Beispiel 9 Zu einer Lösung von 5 g 7 ,1.7«^-Dimethyl-A -androsten-3
l?ß-ol und 6,4 g (bzw. 3 g) Cyanaethyl-diäthylphospheaat in 25 cca abs. Tetrahydrofuran oder Dioxan tropft aen unter Ruhren eine Lösung von BOO ag (bzw. 37Ο ag) Vatrlua in 2O cca abs. Äthanol. Mach 4 Std. Ruhren bei Ziaaerteap. gieflt aan das Reaktionsgeaiach auf Wasser, filtriert das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat ab, wascht es alt Wasser und trocknet es. Man erhält 5.4 g 3-Cy*MMthylet»-7ai« 17<*- diaethyl-4*-androsten-17fi-ol als x.T. noch öliges Kristallisat, das aus wenig Äther uakristallisiert wird: 4,3 g wsifie Kristalle voa Schap. l4o-l6O° C (Λ max - 272 aj* , £ « 23 8θΟ) Wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton/Äther liefert «in reines Isomeres voa Schap. 196-1980C
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Fw 5032
272 mjji ,[ » 23 500
Char. JR-Banden: 3 48o, 2 200, 1 610, 1 570 cm"1 Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 4 g • 3-Cyaninethylen-7uCt 17oC**diinethyl-A -androsten-17ß-ol und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ecm Eisessig und 30 ecm Acetanhydrid. Nach 1 1/2 Std. Rühren bei 200C gießt man auf Wasser, filtriert das nach einiger Zeit ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es. und trocknet es im Vak. über Ätzkali. Man er hält 4,2 g 3-Cyaninethylen-7o6» I7o<,-dimethyl-A -androsten-17ßol-acetat vom Schmp. 7O-75°C Λmax 3 272 mu,£ * 25 200 Char. JR-Banden: 2 200, 1 730, 1 620, 1 58Ο, 1 26Ο cm"1
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1,2 g Δ -Androsten-3,17-dion und Ig Cyanmethyldiathylphoaphonat in 20 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 95 ng Natrium in 3 ecm abs. Äthanol. Nach 6 Std. Rühren bei Zimaertemp. gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, äthert aus, wäscht die Äther-Auszüge mit Wasser und destilliert das
k Lösungsmittel ab. Man erhält 1,3 g 3-Cyanmethylen-A -androsten- 17-on als klares Öl, das beim Stehen langsam durchkriatalliaiert. Nach dem Aufnehmen in kaltem Äther/n-Hexan, filtriert man das Kristallisat ab und erhält das kristalline Reaktionsprodukt vom Schmp. IIO-II5 C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther: Schmp.: 127-1300C
*■ 272 mfA X » 27 000
Ch*r. JR-Banden: 2 200, 1 7^0, 1 620, 1 5ÖO
4 ·· Bei analoger Umsetzung und Weiterbehandlung von 1,2 g Δ -Ostren- 3,17-dion erhält man das 3-Cyanmethylen-^ -östren-17-on vom Schmp. 135-14O°C λ max a 272 rnju» , ς a 27 200 Char. JR-Banden; 2 200, 1 74θ, 1 63Ο, 1 58Ο cm"*1
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SAD
- Ά - Fw 5032
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 5 ecm abs. Tetrahydrofuran tropft »an unter Rühren und Kühlen 3g Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der H^-Entwicklung setzt man zum Reaktionsgemisch eine Suspension von 2 g lTui-Äthinyl-A ' -androstadien-3-on-l7ß-ol in 10 cc« abs.Tetrahydrofuran zu und»rührt anschließend die Reaktionslösung zwischen ko° und 60°C. Danach gießt man auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es «it Wasser und trocknet es. Man erhält 2,1 g 3-CyanmethylenlT^-äthinyl-A ' -androstadien-17ß-ol vom Schmp. l85-195°C Amax · 312 im/ ,i * 33yfe)O
Char. JR-Banden: 3 420^-^360, 2 200, 1 66O, 1 590 c»*"1 Zur Veresterung der 17-Hydroxylgruppe suspendiert man 2 g 3-Cyanmethylen-17o6-äthinyl-A -androstadien-iyß-ol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ecm Eisessig und I5 ecm Acetanhydrid. Nach 1 1/2 Std. Rühren bei 200C gießt pan auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es und trocknet es im Vak. Über ÄtMkali. Man erhält 2,1g 3-Cyaneethylen- 17o6-«thinyl-Ä* *6-androstadle»- 17ß-*lacetat vosi Schmp. 95-100°C. Nach desi Umkristallisieren aus
Äther Schmp.:
Amax * 312 »^ ,^ » 33 900
Char. JR-Banden: 3 28O, 2 200, 1 7^5, 1 66Ο, 1 590, 1 250 cm"1,
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ORiGINAL '

Claims (1)

  1. - i* - Fw 5O32
    Patentanspruch
    Verfahren xur Herstellung iron 3-Cyaiueethylen-derivaten der Androstan- und Östran-Reihe der allgemeinen Forsml I
    in der R1 eine Hydroxygruppe, eine allphatische, aromatische, araliphatisch« oder cycloaliphatische Acyloxygruppe mit 1-12 C-AtosMn, einen aliphatischen oder cycioaliphatIschen Alkoxyrest, einen Phenoxy— oder Aralkoxyreet oder die Gruppen ,~° \_) "· •O*\| , "Ό~χ7 , -O-vj · R« Wasserstoff a einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstofffrost mit höchstens 3 C-Atomen,der gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome substituiert sein kann, bedeuten oder R1 und R2 ■■■*—■■ eine Keto- oder Ketalgruppe bedeuten, R_ Wasserst off, Methyl, Fluor, Chlor, Trlfluormethyl und R^, H5 und B* Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppen R- ^o zusammen 3
    umd R^anch die 6,7-Oxido-gmppe bedeuten können, wobei die
    Terbindungen der Fonsei I, jmAardem eine 16-Methylmmgruppe
    fit?} jeiera 5* 1Oj- und/oder eine gi ^Ooppelbiadung enthalten können, dadurch gHesmmeichnet, dafi man einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Oace-eteroid-derivate der allgemeinen Formel II
    II
    009813/1752
    - 16 - Fw 5032
    in der R1 bis R,- die oben angegebene Bedeutung besitzen und in IG-Stellung eine Methylengruppe vorhanden sein kann, mit Cyanmethyl-dialkyl-phosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Ilasen in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls eine in I7ß-Steilung vorhandene Hydroxylgruppe durch Veresterung in die entsprechende 17ß-Acyloxygruppe überführt oder eine in 17-Stel lung vorhandene Ketalgruppe hydrolysiert.
    ßAD
    0 9 8 13/1752
DE1568502A 1966-03-19 1966-03-19 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1568502C3 (de)

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FR2644789B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2644788B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

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CH495347A (de) 1970-08-31
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