CH637143A5 - Verfahren zur herstellung von neuen steroidestern. - Google Patents
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- CH637143A5 CH637143A5 CH1436277A CH1436277A CH637143A5 CH 637143 A5 CH637143 A5 CH 637143A5 CH 1436277 A CH1436277 A CH 1436277A CH 1436277 A CH1436277 A CH 1436277A CH 637143 A5 CH637143 A5 CH 637143A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester aus organischen Carbonsäuren und Steroidalkohole der Androstan- und Östranreihe.
15 Es sind viele Steroidester bekannt, die in der Medizin Anwendung gefunden haben. Das Esterderivat wird üblicherweise ausgewählt aufgrund seiner Wirkung zur Intensivierung oder Verlängerung der Aktivität des angewandten Steroids. Ein Depoteffekt wird erzielt bei parenteraler (subkutaner oder intra-20 muskulärer) Verabreichung von Steroidestern in Lösung; in diesem Falle findet eine langsame Absorption des Esters aus dem Depot in das Plasma statt. Im Plasma oder an anderen Stellen des Körpers wird der Ester hydrolysiert und der Steroidalkohol, der freigesetzt wird, kann dann gegebenenfalls nach der Meta-25 bolisierung seine Wirkung auf das Zielorgan ausüben.
Die Wahl des Esters beeinflusst sowohl die Absorptionsgeschwindigkeit aus dem Depot als auch die Hydrolysegeschwindigkeit im Körper. Die Wahl des Esters kann auch die Verabreichungsform beeinflussen. Z.B. ist es aus der BE-PS 826 086 30 bekannt, dass Testosteronester, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren mit 9 bis 16 Kohlenstoffatomen, wesentlich wirksamer sind als Testosteronester mit weniger als 9 oder mehr als 16 Kohlenstoffatomen in dem Carbonsäurerest, wenn sie oral in Gegenwart einer Lipoidsubstanz verabreicht werden, 35 z.B. einem pflanzlichen oder tierischen öl.
Ester von Steroiden sind bekannt. Z.B. sind in der US-PS
2 109 400 Ester von Testosteron, wie Testosteronpropionat und Testosteron-n-butyrat, angegeben. Phenylalkanoate von 19-Nortestosteron sind in der US-PS 2 868 809 beschrieben, wäh-
40 rend in der US-PS 2 933 514 Testosteronchloralhemiacetale offenbart sind. In der US-PS 2 998 423 und 3 016 388 sind verschiedene Ester von 19-Nortestosteron beschrieben. Die US-PS
3 264 285 offenbart verschiedene 19-Nortestosteron-17-he-miacetale und -hemiacetalester, während überbrückte Ester von
45 Testosteron in den US-PS 3 433 813,3 515 720 und 3 523 126 angegeben sind. In der US-PS 3 523 958 sind 4,17-Dialkyl-9ß,10a-steroide der Androstanreihe beschrieben, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome in der 4-Alkylgruppe und eine Keto-, Alk-oxy- oder Acyloxygruppe in 3-Stellung besitzen. Ester von 50 2-Alkyl-17ß-hydroxy-A1,4-androstadien-3-onen sind in der US-PS 3 092 644 offenbart.
Die GB-PS 988 529 beschreibt Ester von A^Testosteron, die GB-PS 879 622 4-Hydroxy-19-nortestosteroncyclohexyl-propionat, die US-PS 2 792 818 4-Hydroxytestosteroncyclo-55 hexylacetat und die GB-PS 790 4-Chlortestosteroncyclohexyl-carboxylat. In der US-PS 3 966 713 ist 11 ß-Huortestosteron-decanoat beschrieben. In der DT-OS 2 439 083 sind Ester von la-Methyldihydrotestosteron und in der DT-OS 1122 947 Ester von l-Methyl-A1-5aH-androsten-17ß-ol beschrieben 60 (siehe auch US-PS 3 134 792). Die US-PS 3 526 648 gibt 17ß-Ester von llß-Alkoxy-18-methyl-östradiol an und Ester von 6-Methyl-19-nortestosteron sind in der US-PS 3 047 592 beschrieben.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Steroidestern gefun-65 den, die abgeleitet sind von substituierten Steroidalkoholen der-Androstan- und Östranreihe und die interessante biologische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester der allgemeinen Formel I:
3
637 143
in welcher R=H oder CH3, Rj=H oder CH3, R2=H oder CH3, R3=H, OH, CH3 oder Cl, R4=H oder eine Cr bis C4-Alkyl-gruppe, R5=H, eine Cr bis C4-Alkylgruppe oder CF3, R6=H, eine Cr bis C4-Alkyl- oder Cr bis C4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder ß-OH bedeutet, unter der Voraussetzung, dass, wenn R6=ß-OH ist, das Steroid auch 9a-F enthält und unter der weiteren Voraussetzung, dass Rx, R2, R3, R4, R5 und Rg mindestens 4 und höchstens 5 Wasserstoffatome bedeuten ausser bei einem A1,4-Steroid, bei dem R1; R2, R3, R4, R5 und R6 alle H sind,
O
II
R7=H oder CH3, Rg -OCR9 bedeutet,
R
10
I
R9=-(CH2)n-C —R12 ist, wobei I
Rn n=0,1 oder 2 bedeutet;
R10 eine Cr bis C10-Alkylgruppe, Ru = H oder eine Crbis C10-Alkylgruppe, R12 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R10 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, eine cycloali-phatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bilden unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in dem Carbonsäurerest 8 bis 20 beträgt, der Ring A entweder gesättigt ist oder eine der folgenden Doppelbindungen bzw. Kombination von Doppelbindungen enthält: A1, A4, A1,4,
A5n<4 ^1.3,5(10)
o
II
und X=0, OH oder-OC R9 bedeutet, unter der Voraussetzung O
II
dass X=OH oder-OC R9 ist, wenn das Steroid einen aromatischen Ring A besitzt.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören solche Steroidester, bei denen R1; R2, R3, R4, R5 und R6 5 Wasserstoff atome bedeuten; bei denen Rx sich in a-Konfiguration befindet; bei denen R2 und R4 jeweils H sind; bei denen R3=H oder Cl ist; bei denen R5=H ist, wenn R6 nicht H ist und umgekehrt; bei denen R5, wenn es nicht H ist, eine Methylgruppe ist und R6, wenn es nicht H ist, eine Methyl-, Methoxy oder ß-OH-Gruppe ist (in Verbindung mit 9a-F); bei denen n=0 oder 1 ist; bei denen R10 eine Cr bis C4-Alkyl-gruppe ist, wobei die Methyl- und Äthylgruppe besonders bevorzugt sind; Ru ist H; R12 enthält 4 bis 14 Kohlenstoffatome und besonders 6 bis 12 Kohlenstoffatome. R12 kann auch mindestens einen Ring mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, enthalten. Es ist bevorzugt, dass die cycloaliphatische Gruppe, die durch Kombination von R10 und RI2 gebildet wird, 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthält und der Ring dieser cycloaliphatischen Gruppe gegebenenfalls durch Cr bis C6-Alkyl, vorzugsweise Cr bis C3-Alkyl substituiert sein kann.
Der Carbonsäurerest R8 befindet sich vorzugsweise in ß-Konfiguration.
Die neuen Ester werden hergestellt, indem man die entsprechende 17. Hydroxyverbindung mit der entsprechenden Säure 5 oder mit einem funktionellen Derivat davon, wie dem Säurechlorid oder dem Säureanhydrid, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. von Dicyclo-hexylcarbodiimid oder eine Base, z.B. Pyridin oder Dimethyl-anilin, umsetzt.
l o Diese Umsetzung ist eine einfache Esterbildung und kann leicht durchgeführt werden. Die Standardverfahren sind in den folgenden Beispielen angegeben. Allgemein wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr — 10 bis ungefähr 50 °C durchgeführt. Der Druck ist bei der Umsetzung nicht 15 kritisch und üblicherweise wird Atmosphärendruck angewandt, obwohl geringerer und höherer Druck ebenfalls angewandt werden können.
Beispiele für Lösungsmittel, die für die Umsetzung angewandt werden können, sind Pyridin, Aceton, Tetrahydrofuran 20 oder deren Gemische.
Beispiele für Steroidalkohole, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen Steroide angewandt werden können, sind:
1 a-Methyl-17 ß-hydroxy-A4-androsten-3-on;
251 a-Methyl-17 ß-hydroxy-5 a-androstan-3 -on; l-Methyl-17ß-hydroxy-A1-5a-androsten-3-on; 2a-Methyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on; 17ß-Hydroxy-A1,4-androstadien-3-on; 4-Methyl-17ß-hydroxy-A4-androsten-3-on; 3o 4-Methyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on; 4-Methyl-17ß-hydroxy-5aH-androstan-3-on;
4-Chlor-17 ß-hydroxy-A4-androsten-3 -on ; 4,17ß-Dihydroxy-A4-östren-3-on;
6a-Methyl-17 ß-hydroxy- A4-östren-3-on ; 35 7a-Methyl~17ß-hydroxy-A4-östren-3-on; 6a,7a-Dimethyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on; 1 a,7a-Dimethyl-17 ß-hydroxy-A4-östren-3-on ;
9a-Fluor-11 ß, 17 ß-dihydroxy-A4-androsten-3 -on ;
7 a-Äthyl-17 ß-hydroxy-A4-östren-3 -on ; 40 7a-Methyl-17ß-hydroxy-AS(10)-östren-3-on; 7ß-Methyl-17ß-hydroxy-A4-androsten-3-on;
1 a,7a-Dimethyl-l 7 ß-hydroxy-A4-androsten-3 -on ;
11 ß-Fluor-17 ß-hydroxy-A4-androsten-3-on;
11 ß-Chlor-17 ß-hydroxy- A4-östren-3-on ; 45 7a-Methyl-A1,3's(10)-östratrien-3,17ß-dioI;
7 a-Methyl-A1 '3'5(10)-östratrien-3,17a-diol ; 7a-Äthyl-A1'3,5^10)-östratrien-3,17ß-diol;
7 a-Trifluormethyl-A 1'3'5(10)-östratrien-3,17ß-diol ; llß-Methyl-A1'3-5(lo)-östratrien-3,17ß-diol; so 1 lß-Methoxy-A1,3'5(1)-östratrien-3,17ß-diol;
11 ß-Äthoxy-A1 '3'5(10)-östratrien-3,17ß-diol ;
7 a-Methyl-11 ß-methoxy-A1 '3'5( 10)-östratrien-3,17 ß-diol ; 11 a-Methoxy-A 1'3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol ; llß-Methyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on.
55 Beispiele für verzweigtkettige (cycloaliphatische
Carbonsäuren, die zur Herstellung der neuen Steroide angewandt werden können, sind:
2 '-Methyl-decansäure ;
3 '-Methyl-decansäure;
60 2',2'-Dimethyl-decansäure;
2 ' -Äthyl-tetradecansäure ;
2 ' -Propyl-pentansäure ;
2 ' -Propyl-hexansäure ;
4',4'-Diäthyl-hexansäure;
65 2'-Octyl-dodecansäure;
2 ',2 '-Dimethyl-octadecansäure ;
2 ' -Äthyl-heptansäure;
2 ' ,2 ' -Dimethyl-heptansäure ;
637 143
2'-Methyl-octansäure;
2 ' -Methyl-hexadecansäure ;
2'-Äthyl-hexansäure;
2 ' -Butyl-hexansäure ;
3 ' -Butyl-heptansäure;
3 ',3 '-Dimethylnonansäure;
3 ' ,3 ' -Diäthyl-hexansäure ;
2'-Methyl-tridecansäure;
2'-Methyl-2'-äthyl-hexansäure;
Cyclononyl-essigsäure;
Cycloheptyl-carbonsäure;
Cyclo-octyl-carbonsäure;
Cyclo-octyl-essigsäure ;
p-Methyl-cyclohexyl-essigsäure;
p-Isopropyl-cyclohexyl-essigsäure;
3 '-Cyclohexyl-buttersäure ;
2'-Methyl-3'-cyclohexyl-propionsäure,und
Cyclododecyl-carbonsäure.
In Fällen, in denen in den neuen Steroidestern eine freie Hydroxygruppe vorhanden sein soll, z.B. bei einem 4-Hydr-oxynandrolon-17ß-ester, wird diese Hydroxygruppe nach der Veresterung eingeführt. Das 4,5-Epoxid des Nandrolonderivats wird zunächst hergestellt, z.B. mit Hilfe von H202 in Natronlauge. Das 4,5-Epoxy-17ß-ol wird dann auf übliche Weise ver-estert und anschliessend der Epoxy-Ring unter Bildung der 4-OH-A4-Gruppe, z.B. mit Hilfe von BF3 in Benzol, geöffnet werden. Im Falle eines östradiolderivats führt die übliche Veresterung zu dem 3,17ß-Diester, der gegebenenfalls dann unter Bildung des 17ß-Esters teilweise hydrolysiert werden kann.
Die neuen Steroidester haben sich als pharmakologisch hoch wirksame Verbindungen erwiesen. Die Steroidester mit einer 3-Oxo-5aH-, 3-Oxo-A1—, 3-Oxo-A4-, 3-Oxo-A1,4-oder 3-Oxo-A5(10)-Gruppe besitzen interessante androgene und/oder anabolische Eigenschaften, während die Steroidester mit einem aromatischen Ring A von besonderem Interesse sind aufgrund ihrer Östrogenen und antiÖstrogenen Eigenschaften. So ist z.B. la-Methyl-dihydrotestosteroncyclooctylacetat bei dem MLA-Test oral 8 mal wirksamer als lct-Methyl-dihydro-testosteron. 9a-Fhior-llß,17ß-dihydroxy-A4-androsten-3-on-17ß-cyclooctylacetat besitzt bei dem MLA-Test eine Schwellendosis von 2 X 0,5 mg, die interessant ist im Vergleich mit dem bekannten 9a-Fluor-llß-hydroxy-17oc-methyltesto-steron, das den Nachteil besitzt, dass es eine 17a-Methylgrup-pe besitzt (Wirkung auf die Leber). 7a-Methyl-17ß-hydroxy-A5(i°)—Östren—3—on-17ß-cyclo-octylacetat besitzt ein günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung und darüberhinaus Östrogene Eigenschaften. Typische Östrogene Verbindungen sind z.B. 7a-Methyl-östradiol-2'-propylpent-anoat (wirksam im Allen-Doisy-Testbei 0,004 mg); llß-Me-thoxy-östradiol-17ß-cyclo-octylacetat (wirksam im Allen-Doisy-Test bei 0,016 mg). llcc-Methoxy-östradiol-17ß-ester gemäss der Erfindung sind von Interesse aufgrund ihrer antiÖstrogenen Eigenschaften. Die neuen Ester können parenteral oder enterai verabreicht werden im allgemeinen nach Vermischen mit Exzipientien und gegebenenfalls mit anderen wirksamen Substanzen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder festen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees.
Es hat sich gezeigt, dass die neuen Steroidester sehr wirksam sind bei oraler Verabreichung in Gegenwart einer pharmkolo-gisch verträglichen lipoiden Substanz. Es hat sich ferner überraschenderweise gezeigt, dass sie neuen Steroidester von einer a-, ß- oder y-verzweigten Carbonsäure, wie oben angegeben, wesentlich aktiver sind als die entsprechenden bekannten Steroidester von geradkettigen Carbonsäuren oder von Carbonsäuren mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen. Es hat sich gezeigt, dass für die überraschende orale Aktivität der Steroidester bei Verabreichung in oder mit einer lipoiden Substanz von Bedeutung ist, dass die Estergruppe eine Seitenkette oder Verzweigung in a-, ß- oder y-Stellung, vorzugsweise in a- oder ß-Stellung, aufweist.
Als pharmakologisch geeignete lipoide Substanzen können 5 pflanzliche und tierische Öle und Fette angewandt werden, die aus Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren bestehen oder diese als Hauptbestandteil enthalten, sowie Fettsäureester von Alkoholen, höhere aliphatische Alkohole, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Glycerinäther, Wachse und Gemilo sehe von zwei oder mehreren der oben genannten Substanzen. Beispiele sindErdnussöl, Sesamöl, Olivenöl, Äthyloleat, Oleyl-oleat, Glycerintrioleat, Glycerinmonooleat, Cetylalkohol, Stea-rylalkohol, Caprinsäure, Undecansäure, Oleinsäure und Polyäthylenderivate von Glycerin. Der Wirkstoff, d.h. der neuen 15 Steroidester ist im allgemeinen in üblichen Dosierungsformen in einer Menge vorhanden, die vorzugsweise geringer ist als die Menge der lipoiden Substanz. Eine tägliche Dosis des Steroid-esters von ungefähr 0,01 bis ungefähr 200 mg ist geeignet zur Behandlung von Störungen oder Erkrankungen, die eine Be-20 handlung mit Androstan- oder östransteroiden erfordern. Während die tägliche Dosis an einem androgenen und/oder anabolischen Steroidester üblicherweise am oberen Ende dieses Bereiches liegt, d.h. von ungefähr 0,5 bis ungefähr 200 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg, beträgt, liegt die tägli-25 che Dosis für einen Östrogenen Steroidester üblicherweise am unteren Ende des angegebenen Bereichs, d.h. bei ungefähr 0,01 bis ungefähr 2 mg, vorzugsweise ungefähr 0,05 bis ungefähr 1 mg.
Für die Zubereitung und Verabreichung der Arzneimittel 30 wird auf die in der BE-PS 826 086 angegebenen Verfahren verwiesen.
Der Ester wird vorzugsweise in der lipoiden Substanz gelöst und als Lösung, gegebenenfalls feste Lösung verarbeitet, um eine Arzneimittelzubereitung zur oralen Verabreichung, z.B. ei-35 ne Tablette, eine Pastille oder eine weich- oder hartschalige Gelatinekapsel herzustellen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
40
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,1 g l-Methyl-17ß-hydroxy-A1-5a-an-drosten-3-on und 3,5 g 2'-Methyl-decanoyl-chlorid in einem Gemisch aus 10 ml Pyridin und 15 ml Aceton wurde 24 h bei 45 0 °C gerührt und anschliessend 5 ml Pyridin in 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei 0 °C und 2 h bei 45 °C gerührt und anschliessend in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren des Auszugs, Entfernung des Diäthyläthers durch Verdampfen und Chroma-50 tographie des Rückstandes über Silicagel mit Toluol/Äthyl-acetat (8:2) erhielt man 3,0 g l-Methyl-17ß-hydroxy-A1-5a-
20
: +37°
adrosten-3-on-17ß-2'-methyldecanoat, öl [a] j-j (in CH2CI2).
55 Ausgehend von den entsprechenden Steroiden und Säurechloriden wurden die folgenden Ester auf ähnliche Weise hergestellt: la-Methyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17ß-
20
cyclo-octylacetat, F.p. 147—149 °C, [a] ^ = + 20,7° (in
CH2C12); 17ß-Hydroxy-A1'4-androstadien-3-on-17ß-cyclo-60 octylacetat, 4-Chlor-17ß-hydroxy-A4-androsten-3-on-17ß-3 '-cyclohexylbutyrat, 9a-FIuor-l lß, 17ß-dihydroxy-A4-an-
20
drosten-3-on-17ß-3'-methyl-decanoatöl [a] q = +78° (in CH2C12,9a-Fluor-llß,17ß-dihydroxy-A4-androsten-3-
65 20
on-17ß-cyclo-octylacetat, F.p. 148-149 °C, [a] j-j =+88°
(in CH2C12), 6a-Methyl-17ß-hydroxy-A4-östren-3-on-17ß-2'-butylhexanoat und 7a-Methyl-17ß-hydroxy-As(1° ^-Östren-
5
637 143
20
3-on-17ß-cyclo-octylacetat, öl [a] j-j = +91,6° (in CH2C12).
Beispiel 2
Eine Lösung von 4 ml 2'-Methyl-3'-cyclohexyl-propio-nylchlorid in 12 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 2 g 1 lß-Methoxy-A1'3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol in einem Gemisch von 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf —10 °C gekühlt war, zugetropft. Das Gemisch wurde 24 h bei 0 °C und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf —10 °C wurde ein weiterer ml einer Lösung von 2'-Methyl-3'-cyclohe-xylpropionylchlorid in 5 ml Aceton zugegeben und das Gemisch weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 8 g Eiswasser gegossen und eine Weile gerührt, um das überschüssige Säurechlorid zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug, der den llß-Methoxy-A1'3,5(10)-östratrien,3,17ß-diol-3,17ß-diester enthielt, wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydro-furan gelöst und die entstehende Lösung gekühlt und anschliessend eine Lösung von 350 mg Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 4,8 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegossen.
Beim Extrahieren mit Methylenchlorid, Chromatographie über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (95:5) und Auskristallisieren aus Äther erhielt man 1,5 g 11 ß-Methoxy-A 1,3'5(10)-
östratrien-3,17ß-diol-17ß-2 '-methyl-3 ' -cyclohexylpropionat,
F.p. 227 °C, [a] 2£ = +40°(inCH2Cl2).
Ausgehend von den entsprechenden Steroiden und Säu-5 rechloriden wurden die folgenden Ester auf ähnliche Weise hergestellt:
11 a-Methoxy-A 1'3'5(10'-östratrien-3,17ß-diol- 17ß-4',4'-
20
diäthyl-hexanoat, F.p. 126-127 °C, [a] q = + 56° (in
10 CH2C12); 7 a-Methyl-A 1'3,5(10)-östratrien-3,17 ß-diol-17 ß- cy-
clo-nonylacetat, [a] ^ = +38°(inCH2Cl2);7a-Methyl-
A1,3'5(10)-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2'propyl-pentanoat, F.p.
131-132 °C; [a] ^ = +38,3° (in CH2C12); llß-Methoxy-
15 A1 ,'3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol-17ß-cyclo-octylacetat, F.p.
205 °C, [a] q = +45° (in CHC13); 7a-Trifluormethyl-
Ai,3,5(i0)-östratrien-3,17ß-diOl-17ß-2'-bUtylhexanOat; llß-Methyl-A1 '3'5(10)-östratrien-3,17 ß-diol- 17ß-2 '-methyl-deca-20 noat; 7a-Methyl-11 ß-methoxy-A 1,3'5(10)-östratrien-3,17a-
20
diol-17a-cyclo-octylacetat, öl [a] ^ = +17° (in CH2C12);
11 a-Methoxy-A1,3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol-17 ß-cyclo-octylacetat; 1 la-Methoxy-18-methyl-A1,3'5(10)-östratrien-25 3,17ß-diol-17ß-2'-propylpentanoat; llß-Methoxy-18-me-thyl-A1,3 '5<1Q)-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2' -methyl-decanoat ; l-Methyl-A1'3,5(10)-östratrien-3,17ß-diol-17ß-2'-methyldeca-
noat,Öl[a]D =+95,5°(inCH2Cl2).
C
Claims (6)
- 637143
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen 3,17-Ester mit aromatischem Ring A zur entsprechenden 3-OH-Verbindung partiell hydroly-siert.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidestern der allgemeinen Formel I(I)in welcher R=H oder CH3, R^H oder CH3, R2=H oder CH3, R3=H, OH, CH3 oder Cl, R4=H oder eine Cr bis C4-Alkyl-gruppe, RS=H, eine Q- bis Q-Alkylgruppe oder CF3, R6=H, eine Cr bis C4-Alkyl- oder Ci- bis C4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder ß-OH bedeutet, unter der Voraussetzung, dass, wenn R6=ß-OH ist, das Steroid auch 9a-F enthält und unter der weiteren Voraussetzung, dass R1; R2, R3, R4, R5 und R6 mindestens 4 und höchstens 5 Wasserstoffatome bedeuten ausser bei einem A1,4-Steroid, bei dem R1; R2, R3, R4, R5 und R6 alle H sind, R7=H oder CH3,O RioII IR8=-OCR9 bedeutet, R9=-(CH2)n-C -R12 ist, wobeiIRu n=0,1 oder 2 bedeutet; R10 eine Q- bis C10-Alkylgruppe, Rn=H oder eine Cr bis C10-Alkylgruppe, R12 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R10 und Rj2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bilden unter der Voraussetzung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in dem Carbonsäurerest -COR9 8 bis 20 beträgt, der Ring A entweder gesättigt ist oder folgende Doppelbindungen bzw. Kombinationen von Doppelbindungen enthält:A1, A4, A1-4, A5(10) oder A1,3'5(10^ und X=Q,O IIOH oder -OCR8 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass O IIX=OH oder -OCR0 ist, wenn das Steroid einen aromatischen Ring A besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende 17-Hydroxyverbindung umsetzt mit der entsprechenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R10 eine Cr bis Q-Alkylgruppe ist.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R12 eine aliphatische Gruppe mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einerVerbindung der Formel I, in welcher R12 eine aliphatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher R10 und R12 zusammen mit 5 dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cycloaliphatische Gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bilden und Ru=Hist.
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