DE1793023A1

DE1793023A1 - Neue Oestriol-Derivate

Info

Publication number: DE1793023A1
Application number: DE19681793023
Authority: DE
Inventors: Dr Galantay Eugene E
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-07-28
Filing date: 1968-07-25
Publication date: 1971-12-30
Also published as: FR8148M; SE341630B; GB1229262A; BE718694A; CH500960A; FR1585134A

Description

Patentanwälte . -

SANDOZ AG. ^ _{w SchnII<} _D..j_Ang ρ wjrth Case 6OO-6161

Basel ' DiP> ' ■ "^ 1793023

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6 FrariiJur,'¹-'. O- ; ..v.-.;,sinfiar Str. 39

Neue Oestriol-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allg. Formel I, worin R,, R_p und R, jeweils für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel Alk-Ö-, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, stehen, R^ einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der bis zu zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstvoffrest eine Dreifachbindung steht, dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d.h. seine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein dürfen) und auch nicht eine Dreifachbindung enthalten darf und Rf- für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.

Erfindungsgemäss kann man

a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin Rj, und R_ obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel II, worin (J für Lithium oder für Gruppen der allg. Formeln -MgX oder R^Zn- steht, wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Rj, obige Bedeutung besitzt,

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mit Verbindungen der allg. Formel III, worin R₁- obige Bedeutung besitzt und B, und B₂ jeweils für Schutzgruppen stehen, die zum Schutz von OH-Gruppen während der Umsetzung einer Carbonylgruppe mit einer metallorganischen Verbindung geeignet sind, umsetzt, die Urasetzungeprodukte j hydrolysiert und die Schutzgruppen anschliessend abspaltet oder

b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin Rj, und Rrobige Bedeutung besitzen und R', R' und Rj jeweils _Q für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel AIk-C-, worin Alk obige Bedeutung besitzt, stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R₁ ¹, R* und RJ für eine Gruppe

Q X ei $

der allg. Formel Alk-e- steht, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Ia mit den Säuren bzw. den reaktiven, funktionellen Säurederivaten von Säuren der

allg. Formel AIk-C-OH, worin Alk obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

c) Zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R₁, R₂, R-, und Rp- obige Bedeutung besitzen und Rl für einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen, jedoch nicht 2 Dreifachbindungen gleichzeitig enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dreifachbindung steht, dieser mindestens J-Kohlenstoff-

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atome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d.h. seien 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein dürfen) und auch nicht eine Dreifachbindung enthalten darf und der Kohlenwasserstoffrest zumindest um einen Grad gesättigter sein muss als der nachfolgende Substituent R]|, gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel Id, worin R₁, R_p, R, und R₁. obige Bedeutung besitzen und Rj! für einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der entweder zwei Doppelbindungen oder eine oder zwei Dreifachbindungen oder eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dreifachbindung steht, dieser mindestens j5 Kohlenstoffatome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d.h.seine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein dürfen) und auch nicht eine Dreifachbindung enthalten darf, katalytisch hydriert.

Die im Abschnitt a) beschriebene Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg. Formel III wird zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise absolutem Diäthyläther, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0° und 90° C, vorzugsweise jedoch bei

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BAD ORfGINAt

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Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das hierbei gebildete Umsetzungsprodukt wird anschliessend, vorzugsweise ohne Isolierung, unter praktisch neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Hierbei werden auch die vor der Umsetzung mit Verbindungen der allg. Formel II in die Verbindungen der allg. Formel III zum Schutz der OH-Gruppen eingeführten Schutzgruppen, beispielsweise Tetrahydropyranyl- oder . aliphatische Acylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetylgruppen, entfernt.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Grignardverbindungen der allg. Formel II (Q = MgX) können erhalten v/erden, indem man Verbindungen der allg. Formel IV, v/orin B.^ und X obige Bedeutung besitzen, unter wasserfreien Bedingungen mit Magnesium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise absolutem Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umsetzt.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel III sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Das J>,l6a-Diacetoxy~östra-l,3*5(10)-trien-17-on wird in "Journal of the American Chemical Society", Band 2£, Seiten 2943-2948 (1954) beschrieben. 10 9.8 5 a/ 18 1 1

BAD OWOJNAL

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Der Substituent R₂, der Verbindungen der allg. Formel Ia entspricht nach Durchführung der im Abschnitt a) beschriebenen Umsetzung in seiner Struktur im allgemeinen dem Substituenten R^ der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II. Gelegentlich kann es jedoch, falls R^ einen Allyl- oder Propargylcharakter besitzt, geschehen, dass aufgrund der angewendeten Verfahrensschritte (von Verbindungen der allg. Formel TV über Verbindungen der allg. Formel II zu Verbindungen der allg. Formel Ia) eine sogen. Allyl- bzw. Propargyl-Umlagerung stattfindet.

So werden beispielsweise bei Umsetzung einer Grignard-Verbindung, die man aus handelsüblichem Crotylbromid (einem Gemisch von CH_x-CH=CH-CH₀-Br und CH,-CHBr-CH=CH₀) durch Reaktion mit

^ ^d ^die ^d
Magnesium erhält und die/Formel CH-,-CH=CH-CH₀MgBr besitzt, mit Verbindungen der allg. Formel III, Verbindungen der allg. Formel Ia erhalten, deren (teilweise) Struktur in den Formeln V und VI wiedergegeben ist ("Allyl-Umlagerung"). In gleicher Weise findet beispielsweise eine sog. "Propargyl-Umlagerung" statt, wenn man bei Umsetzung einer Grignard-Verbindung (einem Gemisch von CH,-C=C-CH₂MgBr und CH,-CMg3r=C=CH_o, die man durch Reaktion von Magnesium mit l-Brom-2-butin erhält) mit Verbindungen der allg. Formel ΙΪΙ, Verbindungen der allg. Formel Ia erhält, deren (teilweise) Struktur in den Formeln VII und VIII wiedergegeben ist. Falls jedoch R₂, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, so kann bei der Umsetzung eine weitere Isomerisierung auftreten. Aus zwei möglichen Diastereomeren (pro asymmetrisches

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Kohlenstoffatom in R^) kann sich wegen eines als "asymmetrische Induktion" bekannten Phänomens vorzugsweise, wenn nicht exklusiv, nur ein Diastereomeres bilden.

Bei Hydrolyse des Umsetzungsproduktes wird entsprechend der Natur der verwendeten Verbindungen der allg. Formel II zwar vorzugsweise eine einzige Form von Triolen gebildet, jedoch auch Gemische strukturell und/oder stereoisomer verschiedener Triole sind möglich. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Grignardverbindungen, die aus Ally!halogeniden, wie Ally!magnesiumchlorid, erhalten werden, ein Gemisch zweier Triole, d.i. ein Gemisch von 17αΙ^-17βρΗ und 17ßR₄-17a0H, die sich hinsichtlich ihrer Struktur. in Stellung 17 unterscheiden.

Die Trennung isomerer Triole kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, durchgeführt werden. ^!

Die im Abschnitt b) beschriebene Veresterung, d.h. die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ia mit den Säuren bzw. den reaktiven, funktioneilen Säurederivaten von Säuren der allg. Formel AIk-C-OH-kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass die Verbindungen der allg. Formel Ia in Stellung 3 eine primäre (phenolische), in Stellung 16 eine sekundäre und in Stellung 17 eine tertiäre Hydroxylgruppe besitzen und die Geschwindigkeit sowie die

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Leichtigkeit der Veresterung von der primären zur tertiären Hydroxylgruppe abnimmt. Die Veresterungsmittel sowie die Veresterungsbedingungeri können deshalb entsprechend dem gewünschten Veresterungsgrad gewählt werden. Pur die Veresterung der Hydroxylgruppen in den Stellungen 3 und/oder 16 haben sich die Säuren der

allg. Formel AIk-C-OH,sowie rekationsfäbige, funktioneile Säurederivate der Säuren der allg. Formel AIk-C-OH, wie die Säurehalogenide, 2.B. -Chloride und -bromide oder die Säureanhydride bzw. Gemische dieser Verbindungen, als geeignet erwiesen. Falls die Veresterung mit einem Essigsäurederivat durchgeführt werden soll, wählt man vorteilhafterweise Essigsäureanhydrid. Die Veresterung wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Ueberschuss des Veresterungsmittels durchgeführt, die Anwesenheit eines säurebindenen Mittels, wie beispielsweise Pyridin, ist hierbei von Vorteil.

Die Veresterung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 50° C durchgeführt. Falls sämtliche Hydroxylgruppen, d.h. auch die in Stellung 17 befindliche Hydroxylgruppe, verestert werden sollen, müssen kräftigereVeresterungsbedingungen gewählt werden. Beispielsweise ist es günstig, die Veresterung in

Gegenwart von stark sauren Kataly- ■■

satoren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure etc., durchzuführen. Als Veresterungsmittel können bei Verwendung dieser Katalysatoren zusätzlich zu den oben erwähnten Säurederivaten noch

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Enolester, vorzugsweise Ester des Isopropenylalkohols wie Isopropenylacetat, verwendet werden.

Palls von Verbindungen der allg. Formel Ia ausgegangen wird, die ein Isomerengemisch darstellen, ist es günstiger, anstelle einer Auftrennung, dieses Gemisch zunächst zu verestern und das hierbei erhaltene Gemisch von Verbindungen der allg. Formel Ib anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie, aufzutrennen.

Für die im Abschnitt e) beschriebene Hydrierung von Verbindungen der allg. Formel Id können Methoden angewendet werden, die für die Hydrierung von Doppel- oder Dreifachbindungen an sich bekannt sind. Die Hydrierung von Dreifachbindungen zu Doppelbindungen kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50° C und einem Wasserstoffdruck zwischen 0,5 und 6 Atm. unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium, das sich gegebenenfalls auf entsprechenden Trägern, wie Calcium-oder Bariumcarbonat, befinden kann oder eines sogen.

"Lindlar-Katalysators", vorzugsweise jedoch eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators, durchgeführt werden.

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Die Ausgangsverbindungen der allg. Formel Id können nach den in den Abschnitten a) und/oder b) beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, wie Extraktion, Eindampfen der Lösungen oder Dünnschichtchromatographie usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Umkristallisation und/oder Chromatographie, gereinigt werden.

Die Verbindungen der allg. Formel I zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Entsprechend ihren Wirkungen können die Verbindungen der allg. Formel I in drei Gruppen aufgeteilt werden. Die Gruppe I umfasst die Verbindungen der allg. Formel Ia, die Gruppe II umfasst die Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R₁, für einen 1,2-Dien-5-yl-Rest steht, und die Gruppe III Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R₂, eine andere Bedeutung als die eines 1,2-Dien-3-yl-Restes besitzt.

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Die Verbindungen der Gruppe II besitzen eine ovulationshemmende und eine menstruationsregelnde Wirkung und können als Anticonceptiva verwendet werden. Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, 1-4 mg täglich entweder in einer Dosis oder in Retardform oder in mehreren täglichen Dosen, beispielsweise 2-4 mal täglich, 0,25-2 mg zu verabreichen.

Die Verbindungen der Gruppe I und ΙΠkönnen zur Bekämpfung von Oestrogen-Mangelzuständen verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Gruppe I und III entspricht der der Gruppe II.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I

können als Arzneimittel allein

oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zu parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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- li -

6oo-6161

R,

Ia

Ib

Ic

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600~6l6l

Id

OH

CH₃

-OH II

III IV

CH

'CH-CH=CH,

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VI

600-6l6l

OH

CH,

-OH

VII

OH

VIII

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Beispiel 1; 17a-Allylöstra-,l,3,5(lO)-trien-3,l6a, 17ß-triol

Verfahren

Zu einer Lösung der Grignard-Verbindung Allylmagnesiumbromid in Aether, hergestellt durch Umsetzung von 2,92 g Magnesiumspänen und 13,2 g Allylbromid in 128 ml Aether, wird tropfenweise bei Siedetemperatur eine Lösung von 2,96 g 3,l6a~Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien~17-on in 30 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Nach Erhitzen zum Sieden

φ während 18 Stunden wird das Gemisch auf 5° abgekühlt und tropfen- ! weise mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Danach werden 6 g wasserfreies Natriumsulfat zugefügt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und die anorganische Phase fünfmal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei ein fester Rückstand zurückbleibt. Dieser wird aus 10 ml Chloroform umkristallisiert, wobei das 17a-Allylöstra-1,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol in Form von farblosen Kristallen

• vom Smp. (168·) - 170° bis 173% [α]£ _m _χ _±n _Aethanol) - +18,69°

erhalten v/ird. Die Chloroformmutterlauge enthält noch weitere Anteile dieser Verbindung, sowie dessen Isomeren des 17ß-Allylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17a-triols, dessen Acetylierung weiter unten beschrieben wird (Beispiel 3b).

Verfahren

Entsprechend dem in Journal of Organic Chemistry 28, 2l4f? (1963) beschriebenen Verfahren wird eine Lösung von Allyllithium in Tetrahydrofuran hergestellt. Zu 85 ecm dieser Lösung, die 5,2 g

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Allyllithium enthält, wird eine Lösung von 3 S 3,l6a-Diacetoxy östra-l,3>5(10)-trien-17-on in 30 ml Tetrahydrofuran zugefügt* Bei Anwendung der im Verfahren a) beschriebenen Umsetzungsstufen erhält man das 17a-Allylöstra-l,3,5(10)-trien-3>l&t»17ßtriol von den im Verfahren a) beschriebenen Eigenschaften.

Beispiel 2; 17a-Propar.garlöstra- und 17a-Allylb'stra-l,3,5(10)-trlen-3jlfajl7ß-triol

Analog d--¹ in Ann. Chim. (Paris) V^, l6l (1956) beschriebenen Verfahren erhält man aus 3*3 g Zinkmetall und 6 g Propargylbromid in Tetrahydrofuran eine entsprechende Lösung von Ζίη?^Λ: ^opargyl. Hierzu wird eine Lösung von 2,t> g 3*l&t-Diacetoxyöstra-l,3*5(10)-trien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran zugefügt und entsprechend dem im Verfahren a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren weiter umgesetzt. Hierbei wird das 17a-Propargylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol erhalten, das nach Umkristallisation aus Chloroform und anschliessend aus Methanol bei 2^0-2^5° schmilzt.

Das im obigen Abschnitt a) des Beispiels 2 erhaltene ΓΓα-Propargylöstra-l,3,5(10)-trien-3.,l6a,17ß«triol wird in 5 ml Pyridin gelöst und e erhaltene Lösung in einer Wasserstoffatmosphäre (7βθ mm Hg) in Gegenwart von mg Pd/BaSOj^ (5 % Pd) gerührt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, das Piltrat mit 20 ml Wasser versetzt und der hiebei

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ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Dieser wird aus dem fünffachen Volumen Chloroform umkristallisiert;« Das §p erhaltene 17a-Allylöstra-l,3,5(10)^trien-3_#l6a,17ß^triol schmilzt zwischen

I₇O und 173», fa]₍» . _{χ ln Aethanol)} = +18,7S ,

Beispiel 3: 17a-AHyl-3,l6a-diacetoxyS5tra-l_f3_J5flQ)-trien~17ß~ol

200 mg 17a-Allyl8stra-.l_J3_i5(10)-trien-3,l6a,17S-triol werden in w einem Gemisch von 1,67 ml trockenem Pyridin und 0,7^ ml Essigsäureanhydrid gelöst. Das erhaltene Gemisch wi^r4 während l8 Stunden • bei 5° gehalten und anschliessend in 10 ml Eiswasser geschüttet, wobei' sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert^ getrocknet und aus 1 ml Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 17a-Allyl-3,l6a-diacetoxyöstra-l_f3_l5(lQ5-tri,en-17ß-pl schmilzt zwischen 86 und 89°, [ο3₍ζ _{= χ ±μ}

Die nach dem Verfahren a) des Beispiels 1 erhaltene Chloroformrautterlauge (nach Kristallisation des 17a-Allylöstra-l,3|5(ip)-fcrien-3il6a,17ß-triols) wird zur Trockne eingedampft und der hierbei erhaltene schaumartige Rückstand fünfmal mit je 10 ml siedendem Petroläther extrahiert. Der ungelöst gebliebende Rückstand wird getrocknet und zu einem Gemisch von 22 ml trockenem Pyridin und 7#5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach l8-stündigem Stehen bei 5° wird das Gemisch in 100 ml Eiswasser geschüttet.

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Dieses wird fünfmal mit je 10 ml Benzol extrahiert, die Benzollösungen hiernach verdampft und der hierbei verbleibende Rückstand in 6 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 8 Dünnschi chtchromatographierplatten (200 χ 400 mm), die mit Silicagel-H bedeckt sind, aufgetragen. Nach Entwicklung mit Chloroform erhält man 2 breite klar voneinander getrennte Bänder, die im U.V.-Licht gut unterschieden werden können. Das Band mit dem niedrigeren Rf.-Wert wird mit Aethylacetat eluiert, wobei man

das 17a-Ally 1-3* löci-diacetoxyöstra-l,3,5 (10)-trien-17ß-rOl vom Smp. 83-89° erhält.

Beispiel k: 17ß-Allyl-3»lfa-diacetoxyöstra-l_t3t5(l0)"trien-

17a-Ql

Das nach dem Verfahren b) des Beispiels 3 erhaltene Band mit dem höheren Rf.-Wert wird mit Aethylacetat eluiert. Nach Verdampfen der Lösung erhält man das 17P-AlIyI^, löa-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-ol vom Smp. 141-1^3,5°,

Ea] ^D . - 0».

(c β l in Chloroform)

Beispiel 5: 3il6a-Diacetoxy-17a-rnethallylöstra-l_i3_J5(K0--trien-

17P-Ol

Unter Verwendung der im Verfahren a) des Beispiels 1 beschriebenen Umsetzung erhält man bei Ersatz des darin beschriebenen Allylmagnesiumbromids durch Methallylmagnesiumchlorid ein Gemisch der entsprechenden Triole, d.i. 17a-Methallyl3stra-l,3*5(10)-trien-

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3,l6a,17ß-triol und 17ß-Methallylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17atriol. Diese werden entsprechend den, in den Beispielen 3 b) und 4 beschriebenen, Verfahren acetyliert, wobei das 3,l6a-Diacetoxy-17a-methallylöstra-l,3,5(10)-trien-173-ol in amorpher Form erhalten wird, [a]£ _{m λ} _{in chloroform)} « +26,6°. Das Isomere dieser Verbindung wird als Nebenprodukt gebildet (siehe Beispiel 6)·

Beispiel 6x 3,lfa-Diacetoxy-17ß-methallyiastra-l,3»5(lO)-trien-17a-ol

• i m p» ■■

Als Nebenprodukt der im Beispiel 5 beschriebenen Acetylierung erhält man das 3>l6a-Diacetoxy-17ß-methallylöstra-l,3>5(lO)-trien- ΧΤα-ol von, Smp. 125,5 - 128=, [a]₍° _ _χ _ln _aaoretmt) - -17,4», das mittels Diinnschichtchroraatographie abgetrennt wird.

Beispiel 7: 17a-(l'-Methallyl)-gstra-1,3*5(10)-trien-

3,l6a,17ß-triol

Unter Verwendung der irr* Verfahren a) des Beispiels 1 beschriebenen Umsetzungsstufen erhält man bei Verwendung von 3*l&i-Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on als Steroid-Körper und einer aus

und Magnesium
Crotylbromid/hergesteilten Grignard-Verbindung(statt Allyl-magnesium-

bromid)das 17a-(l^l-Methallyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3_iloa,17ß-triol,

[α]/ - . . .. t\ = +56,94°. Die Gewinnung des Isomeren dieser (c β 1 in Aethanol)

Verbindung wird im Beispiel 8 beschrieben.

Beispiel 8t 17ß-(l ^t-Methallyl)-8stra-l,3^(10)-trien-3,l6a,17a-triol

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Das 17ß-(l^f-Methallyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17a-triol wird im Beispiel 7 als Nebenprodukt gebildet. Die Abtrennung erfolgt mit Hilfe der DünnschichtChromatographie (Platten 200 χ 400 mm, bedeckt mit Silicagel-H) unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (98 : 2) als Lösungsmittel, • ^[a3(c = lin Aethanol) =+37,37°.

Beispiel 9: 3,l6a-Diacetoxy-17ß-(l^l-methallyl)-Östra-l_J3,5(10)-trien-17a~ol

Das 3,l6a-Diacetoxy-17ß-(l^l-methallyl)-3stra-l,3,5(lO)-trien-17a-ol erhält man durch Acetylierung des 17ß-(l'-Methallyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,l6a,17a~triols entsprechend dem im Beispiel 3 a) beschriebenen Verfahren. Das 3,l6a-Diacetoxy-17ß-(l'-methallyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17a-ol schmilzt nach Umkristallisieren aus

Methanol zwischen l4o und 143°, [α]. =0°.

(c == 1 in Chloroform)

Beispiel IQt 3«l6a-Diacetoxy-17a-(l^t-methallyl)-q stra-

l,3,5(10)-trien-17ß-ol

17a-(l^f-Methallyl)-cistra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol wird . analog dem im Beispiel 3 a) beschriebenen Verfahren acetyliert. Das hierbei erhaltene 3,l6a-Diacetoxy-17a-(l'-methallyl)-östral»3,5(10)-trien-17ß-ol schmilzt zwischen 118-121°·

· Λ 11: 17α-(2'-Buti-Ji-l'-yD^.lfo-diacetoxyostra-lo5^(10)■ tr_: n-17ß-ol, 17a~(3uta-l',2 '-

diacetoxyc5stra-l_J3_J5(l0)-trien-17ß-ol_J 17α- 109853/1811

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und 17a»-(Buta-l^l,2^<-diQn~3^>-yl)^Östra-l₁3^(lO) trien-3,l6a,17ß-triol

^a) lZSr

5#2 g aktivierten Magnesiums und 32,2 g l-Brom-2-buti η werden in 51 ml Diäthyläther miteinander umgesetzt« Zu dor Lösung der so

10 Minuten erhaltenen Grignard-Verbindung wird unter Rühren bei 4o° während / eine Lösung von 2,6 g 3>l6a-Diacetoxyöstra~l,3,5(lO)-trien-17-on in 8,5 rol Tetrahydrofuran zugefügt. Das hierbei erhaltene halbfeste Gemisch wird während weiterer 18 Minuten gerührt. Danach wird dieses Gemisch im Eisbad abgekühlt und mit 400 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Die festen Anteile werden abfiltriert und sowohl das Piltrat, als auch der Filterrückstand jeweils fünfmal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die kombinierten Aetherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend im

Vakuum bei 20° verdampft. Zu dem hierbei erhaltenen Öligen Rückstand werden unter Rühren bei Raumtemperatur (20°) 50 ml Heptan zugesetzt, wobei dieser fest wird. Danach wird filtriert und der Filterrückstand im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 100 ml Chloroform erhält man ein Gemisch von 17a-(2^f~

trien^jl&ijrfß-triol und 17a-(Buta-

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I^t,2^t-dien-3^t-yl)-ö-stra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol (3 : 2), das zwischen 175 und 178⁰ schmilzt·

0,817 g des in der obigen Stufe a) des Beispiels 11 erhaltenen Gemisches werden zu einer Lösung von 4,32 ml Essigsäureanhydrid in M 13 ml Pyridin zugefügt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (20°) während 17 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch in 100 ml Wasser geschüttet und dieses fünfmal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand.

0,8856 g des kristallinen Gemisches werden in 5 ml Chloroform m gelöst. Die Chloroformlösung wird auf Silicagel-H-Platten aufgetragen (38 χ 20 cm, 0,1 cm Dicke) und das Chromatogramm vertikal mit Chloroform als Lösungsmittel entwickelt.

Das raschlaufendste Band (Rf.-Wert zwischen 0,45 und 0,55) wird mit Aethylacetat eluiert, wobei man nach Verdampfen des Losungs-

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mittels das 17a-(Buta-l',2'-dien-3'-yl)-3,l6a-diacetoxy6'stra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Smp. 155-158° erhält.

Das Band, das mit geringerer Geschwindigkeit läuft (Rf.-Wert zwischen 0,22 und 0,4), wird mit Aethylacetat eluiert, wobei man nach Verdampfen des Lösungsmittels das 17<a-(2^f-Butih-l'-yl)-3,l6a-diacetoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol vom Smp. I67-I70⁰ erhält·

Beispiel 12: 17a-(2'-Buttn-l'-yl)-3,l6a-diisobutyryloxy-

östra-l,3i5(10)-trlen-17ß-ol

284 mg 17a-(2'-BUtIn-I»-yl)-astra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ßtriol werden bei -10° zu einem Gemisch, bestehend aus 3 ml Isobutyrylchlorid und 7 ml Pyridin gegeben. Nach einer Stunde wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet. Nach Extraktion mit Benzol und Reinigung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie erhält man das 17a-(2'-Butin-l'-yl)-3,l6a~dlisobutyryloxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.

Beispiel l?t 17a-Vinylöstra-l_J3^5(10)-trien-3₁l6a_J17ß-triol

und 3_Jl6α-Diaσetoxy-l·7α-vinylb^stra-l,3^5(10)-

trien-17ß-ol

Unter Verwendung der im Verfahren a) des Beispiels 1 beschriebenen

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Umsetzung gelangt man bei Ersatz des darin beschriebenen Allylmagnesiumbromids durch Vinylmagnesiumbromid zum 17a-Vinylöstra-1,3,5(10)~trien-3,l6a,17ß-triol. Die gleiche Verbindung erhält man bei Ersatz des im Verfahren b) des Beispiels 1 beschriebenen Allyllithium durch Vinyllithium nach dem darin beschriebenen Verfahren.

Durch Acetylierunc des 17a-Vinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß triols analog dem im Beispiel 3 b) beschriebenen Verfahren erhält mn das 3A6ci~Diacetoxy-17a-vinylöstra-l,3_i5(10)-trien-17P-O1 vorn Smp. Uf₅-I^, [«j£ _ _{χ ±n chloroform)} - +96,1«.

300 mg 17a-Aethinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst und die so erhaltene Lösung in Gegenwart von 50 mg Pd/BaSO^, (5 % Pd) in einer Wasserstoffatmosphäre (76O mm Hg) hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird vom Katalysator abfiltriert. Das Filtrat enthält das 17a-Vinylöstra~l,3,5(10)-trien-3,lca,l7ß-triol, gelöst in Pyridin.

d) 3,l6a-Diacetoxy-17a-viny]östra-l,3,5(10)~trien-17ß-ol

™— ·■> W ■■· SkV ^B· MBtf ^*· #■■ W ■■· ■■■ ^B4 ^0Λ ■■* ^HHI ·■· ^i* tfNft H ^Ht ■■■ β^· V ^B· ^fc^ BV M ^PB ^HB #■■ ■)■> #■■ ■■■ ffft ^BBI ABB ttBB BBV pi BBB BBB ^BB MBB JBBt ·■■ (PB( BVB BBB Bi^ φ^ Bitt BBB

Die ^ h dem Verfahren der Stufe c) erhaltene Lösung von 17«-Vinylöstra-l,3,5(10)-tr*'?n-3,l6a,17ß-triol in Pyridin wird mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch während

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- 24 - 6OO-6l6l

4 Stunden bei Raumtemperatur (20°) stehengelassen. Anschliessend wird dem Gemisch Wasser zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das reine 3,l6a-Diacetoxy-17a-vinylöstra~l,3,5(10)-trien-17ß-ol.

Beispiel Ik: 17a-Allyl-3>l6a,17ß-triacetoxyöstra-l,3,5(lO)~trien

Ein Gemisch, bestehend aus 1 g 17a-Allylöstra-l,3,5(iO)-trien-3,16a., 17ß-triol, 30 ml Isopropenylacetat und 0,15 g p-Toluol- · sulfonsäure-monohydrat, wird während 7 Stunden bei Atmosphärendruck langsam destilliert. Anschliessend wird der im Kolben verbleibende Rückstand abgekühlt, mit 100 ml Aether versetzt und die so erhaltene Lösung dreimal mit jeweils 20 ml eiskalter 10 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend dreimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen der Lösung erhält man das 17oc-Allyl-3,l6a,17ß-triacetoxyöstral,j5,5(10)-trien als Schaum.

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W.ivcO -JA8

- 25 - 6OO-6l6l

Beispiel 15? 3 ,lfa-Diacetoxy-ITa-(I'-methyl-proparpyI)-Ostra-

1,3,5(lO)~trien-17ß-ol

Unter Verwendung der im Verfahren a) des Beispiels 1 beschriebenen Umsetzung und bei Ersatz des dort verwendeten Allylmagnesiumbromids durch eine Grignard-Verbindung, erhalten aus 3-Brom-l-but η und Magnesium, erhält man ein Gemisch, bestehend aus 17ß-(l'~Methylpropargyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6ct,17a-triol und 17a-(l '-Methylpropargyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol, das anschliesseno* unter Verwendung des im Beispiel 3 a) beschriebenen Verfahrens zu 3,l6a-Diacetoxy-17a-(l^f-methyl-propargyl)-ö stra-l,3*5(10)-trien-17ß-ol vom Smp.' 158-16I⁰ acetyliert wird. Ein Isomeres dieser Verbindung wird verfahrensgemäss ebenfalls erhalten, seine Isolierung wird im Beispiel 16 beschrieben.

Beispiel 16: 3>l6a-Diacetoxy-17ß-(l'-rceth?/l~propargyl)-östra-

1,3,5(lO)-trien-17a~ol

Das im Beispiel 15 (nach der Acetylierung) erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Silicagel-H-beschichteten Platten unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Hierbei erhält man das 3jl6a-Diacetoxy-17ß-(l'-methyl-propargyl)-ö3tra-1*3,5(10)-trien-17a-ol vom Smp. 128-132°.

109853/1811 BAD ORIGINAL

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Beispiel 17: 3

Unter Verwendung des im Beispiel 3 a) beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz des dort verwendeten 17a-Allylö stra-l,3j5(10)-trien~ 3,l6a,17ß-triols durch eine äquivalente Menge des !"a-Propargylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triols erhält man das 3,l6cx-Diacetoxy-17a-propargylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß~ol, das nach ümkristallisation aus Methanol bei 164-170° schmilzt.

Beispiel 18; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

17a-(Buta-l',2'-dien-3'-yl)-3,l6a-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-

3,l6a,17ß-triol 0,5 mg

Tr r;g--Ό an th 2 mg

Lactose 89 mg

Maisstärkepulv;r 5 mg

Talk ' 3 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

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Patentansprüche

1. Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁, R₀ und R., Je-

8 weils für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel AIk-C-, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, stehen, R₂, einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der bis zu zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dreifachbindung steht, dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d. h. seine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein dürfen) und auch n'· cht eine Dreifachbindung enthalten darf und R,- für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht.

2. lToc-Allylöstra-l, 3,5 (10)-trien-3, l6a, 17ß-triol.

3. 17a-Propargylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol.

4. 17a-Allyl-3,l6a-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.

5. 173-Allyl-3,l6a-diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-ol.

6. 17ct-Methallylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6a,17ß-triol.

7. 17ß-Methallylöstra-l,3,5(10)-trien-3,I6a,17a-triol.

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J.V'.itMr-.:.- CAS

8. 3»

9. 3,l6a-Diacetoxy-17ßHnethallylöstra-l,3,5(lO)-trien-17<x-ol,

10. l7a-(l'-MethaXlyl)-östra-l,3,5(lO)-trien-3»l6a#i7ß'triol,

11. 17ß-(l^f-Methallyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,i7a-triol.

12. 3,I6a-Dlacetoxy-I7ß-(1'-methallyl)-ösfcra-l,3,5(10)-trien-17a-ol.

13. 3,l6a-Diacetoxy-17a-(1'-methallyl)-öetra-l,3,5(10 5-trlen-17ß-ol.

14. l7a(2^f-Butin-l'-yl)-östra-l,3,5(l0)»trian-3_ll6a_i17ß-'tr'lol.

15. 17a-(Buta-l',2^l>-dien-3^l-yl)-östra-l,3f5(10)-trien-3,l6a,17ß' triol.

16. 17a- (Buta-1',2' -dien-3' -yl) -3» löa-diaoetoxyöetm-X,3,5(10}-trien-17ß-ol.

17. 17a-(2'-Butin-l^I-yl)-3,l6a-dlacetoxyöstra-l,3_i5(l0)-.trien-17ß-ol.

18. 17a-(2'-Butin-l^!-yl)-3,l6a-diisobutyryloxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.

19. 17a-Vinylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triQl.

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20. 3,l6a-Diacetoxy-17a-vinylöstra-1.3,5(lO)-trien-173-ol. · 21: 17a-Allyl-3,l6a,17ß-triacetoxyc5stra-l,3.5(lO)-trien.

22. 17ß-(l'-I⁾lethyl-propargyl)-östra-l,3.5(l0--trien-3,l6a, 17a-triol.

23. 17a-(l'-Methyl-propargyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß· triol.

24. 3_Jl6a-Diacetoxy-17a-(l'-methyl-propargyl¹!-östra-l,3,5(l0)-trien-17ß-ol.

25. 3,l6a-Diacetoxy-17ß-(1'-methyl-propargyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17oc-ol.

26. 3, l6a-Diacetoxy-17a-propargylöstra-l,3,5'(10)-trien-17ß-ol.

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27. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R,, R₂ und R., jeweils für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel AIk-C-, worin Alk eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, stehen, Rj. einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeutet, der bis zu zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dreifachbindung steht, dieser mindestens Kohlenstoffatome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein _t (d. h. seine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein dürfen) und auch nicht eine Dreifachbindung enthalten darf und R₁- für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zu Verbindungen der allg. Formel Ia, worin Rj, und R₅ obige Bedeutung besitzen, gelangen kann, indem man Verbindungen der allg. Formel ΙΓ, worin Q für Lithium oder für Gruppen der allg. Formeln -MgX oder Rj, Znsteht, wobei X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Ru obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allg· Formel III, worin R₅ obige Bedeutung besitzt und B,

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und B₀ jeweils für Schutzgruppen stehen, die zum Schutz von OH-Gruppen während der Umsetzung einer Carbonyle gruppe mit einer metallorganischen Verbindung geeignet sind, umsetzt, die Umsetzungsprodukte hydrolysiert und die Schutzgruppen anschliessend abspaltet oder

b) zu Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R^ und

R₁- obige Bedeutung besitzen und R', R* und R' jeweils für Wasserstoff oder eine Gruppe der allg. Formel AIk-C-, worin Alk obige Bedeutung besitzt, stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R₁ ¹, R' und

R' ui¹ eine Gruppe der allg. Formel AIk-C- steht, gelangen kann, indem man Verbindungen der alls. Formel Ia mit den Säuren bzw. den reaktiven, funktioneilen Säurederivaten von Säuren der allg. Formel AIk-C-OH, worin Alk obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

c) zu Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R^, R₂, R, und R₁- obige Bedeutung besitzen und Rj^ für einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der bis zu zwei Doppel- und/oder Dreifachbindungen, jedoch nicht 2 Dreifachbindungen gleichzeitig enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dr^ifachbindung steht, dieser mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroidgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d. h. seine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbunden sein

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dürfen) und auch nicht eine Dreifachbindung enthalten darf und der Kohlenwasserstoffrest zumindest um einen örad gesättigter sein muss als der nachfolgende Subatituent RjJ, gelangen kann, indem man Verbindungen der allg. Formel Id, worin FL, Rg, R, und R₅ obige Bedeutung besitzen und R]J für einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der entweder zwei Doppelbindungen oder eine oder zwei Dreifachbindungen oder eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthält, wobei jedoch, falls im Kohlenwasserstoffrest eine Dreifaehbindung steht, dieser mindestens 3 Kohlenstoffatom© enthalten muss und das an die Stellung 17 des Steroldgerüstes gebundene Kohlenstoffatom nicht quartär sein (d, h. §©ine 4 Valenzen nicht mit 4 anderen Kohlenstoffatomen verbundin @©in dürfen) und auch nicht ©ine Dreifachbindung enthalttn darf, katalytisch hydriert.

29. Verfahren nach Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Verbindungen der allg. Forme! IX mit Verbindungen der allg. Formel III unter wasserfreien Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten org&nisohen lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und $Q⁹ durehgeftihrt wird,

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. Verfahren nach Anspruch 2Ö und 29 dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Umsetzung von Verbindungen der allg· Formel II mit Verbindungen der allg. Formel III erhaltene Umsetzungsprodukt mit Hilfe einer gesättigten wässrigen Arcmoniumchloridlösung hydrolysiert wird.

31. Verfahren nach Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, dass

in den Verbindungen der allg. Formel III Acetylgruppen als Schutzgruppen verwendet werden.

32.Verfahren nach Anspruch 2b dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Ia mit Säuren bzw. reaktiven, funktioneilen Säurederivaten von säuren der allg. Formel AIk-C-OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt·

33. Verfahren nach Anspruch 28 und 32 dadurch gekennzeichnet, dass als reaktive, funktionelle Säurederivate von Säuren der allg. Formel AIk-C-OH deren Halogenide, z.B. Chloride oder Bromide oder deren Säureanhydride, verwendet werden.

34. Verfahren nach Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel Ib, worin sämtliche Hydroxylgruppen verestert sind, herstellt, indem man Verbindungen der allg. Formel Ia in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit Estern des IsopropenylalkohoIsbehandelt.

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- y± - 600-6161

35. Verfahren nach Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung einer Dreifachbindung zu einer Doppelbindung unter Verwendung eines Palladium-Bariumsulfat-Katalysators in Pyridin durchführt.

36. Verfahren nach Anspruch 28 bis 3I dadurch gekennzeichnet, dass man 3,l6a-Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on mit Allylmagnesiumbromid umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-Allylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol gelangt.

37· Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3,l6a-Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on mit Allyllithium umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-Allylöstra-l,5,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol gelangt.

^ 38. Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3>l6a-Diacetoxyöstra-l,3*5(10)-trien-17-on «nit Zinkpropargyl umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-Propargylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-trlol gelangt.

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39. Verfahren nach Anspruch 28 und 35dadurch gekennzeichnet, dass man lTa-Propargylöstra-l,^, 5(10)-trien-j5, l6oc,17ß-triol hydriert und so zum 17a-Allylöstra-l,5,5(10)-trien-3,l6ce,17ßtriol gelangt.

40. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Allylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6cc,17ß-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 17a-Allyl-3,l6a-die.cetoxy östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol gelangt.

41. Y fahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Allylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17a-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 17ß-Allyl-3»loa-diacetoxy-

ol gelangt.

42. Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3*l6a-Diacetoxyöstra-l,3»5(10)-trien-17-on mit Methallylmognesiumchlorid umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zu einem Gemisch bestehend aus 17a-Methyllylöstra,-1,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol und 17ß-Methallylöstra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17a-triol, gelangt.

43. Verfahren nach Anspruch 28,32 und 33 dadurch gekennzeichnet, ) dass man 17a-Methallylöstra-l,3,5(10)-trien-3, l6oc,17ß-triol mit Essigsäureanhydi J umsetzt und so zum 3»l6a-Diacetoxy-17oc-methallylöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol gelangt.

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44. Verfahren nach Anspruch 28, >2 und 33 dadurch gekennzeichr net, dass man 17ß-Methallylöstra-l,3,5Uö)*fcrien-3,l6g,17gfr ....... triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt ung so zum 3»l6«-Diacetp3qr-17ß-methallylöstra-l,3,5(XO)-trien-17a-oJ. gelangt, .'._ .. _r

45. Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3»l6a-Diacetoxyöstra-l,3t5(lO)-trien-17-on mit einer aus Crotylbromid und Magnesium hergestellten Grignard-Verbindung

w umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-. (l^l-Meth»llyl)-östra-l,3,5(l0)-trien-5,l6flc,17ß-triol gelangt.

46. Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3,l6a-Diacetoxyöstra-l,3»5(lO)-trien-17-on mit einer aus Crotylbromid und Magnesium hergestellten Grignard-Verbindung umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17ß-(l'-Methallyl)-östra-l,5,5(lO)-trien-3,I6a,17a-triol gelangt.

^ 47. Verfahren nach Anspruch 28, 52 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-(l^l-Methallyl)-östra-l,3,5(lO)-trien-3>l6a,17atriol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3#l6a-Diacetoxy-17ß' (I¹-methallyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17a-ol gelangt.

48. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-(I¹ -Methallyl)-östra.-l,3,5(10)-trien-3, l6<x,17ß"triolmit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3*l6a-Diacetoxy-17a-(l^f-methallyl)-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol gelangt.

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^9· Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3,l6oc-Diacetoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on mit einer aus l-Brom-2-butin und Magnesium hergestellten Grignard-Verbindung umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zu einem Gemisch von 17a-(2'-Butin-1'-yl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß~ t-riol und 17a-(Buta-l',2'-dien-3¹-yl)-östra-l,3»5(lO)-trien-3,l6a,17ß-triol (3:2) gelangt.

50. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, ^ dass man ein Gemisch, bestehend aus 17a-(2^f-Butin-1'-yl)-östral,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-trlol und 17a-(Buta-l^!,2'-dien-3¹-yl)-östra-1,3,5(10)-«trien-3, l6a,17ß-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und nach Auftrennung des Reaktionsproduktes zuerst zum 17a-(Buta-l',2^l-dien-3^l-yl)-3,l6a-diacetoxyöstra-l,3,5(l0)-trien-173-Ο1 und anschliessend zum 17a-(2'-Butin-1'-yl)-3,l6a-dlacetoxy-östra-1,3,5(l0)-trien-17ß-ol gelangt.

51. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-(2'-Butin-1'-yl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a 17ßtriol mit Isobutyrylchlorid umsetzt und so zum 17a-(2'-Butin-1¹-yl)-3,l6a-diisobutyryloxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol gelangt.

52. Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,l6a-DiacetoxyÖstra-l,3,5(lO)-trien-17-on mit Vinylmagnesiumbromid umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17a-Vinylöstra-l,3,5(10)'-trien-3,l6a, 17ß-triol gelangt,

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53· Verfahren nach Anspruch 28 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3, l6a-Diacetoxyb*stra-l,3,5(lO)-trien-17-on mit Vinyllithium umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 17ot-Vinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6a,17ß-triol gelangt.

54. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Vinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6a,17ß-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3*l6a-Diacetoxy-17avinylöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol gelangt.

55· Verfahren nach Anspruch 28 und 35 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Aethinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6cc,17ß-triol hydriert und so zum 17a-Vinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6a,17ßtriol gelangt.

56. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Vinylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6ct,17ß-triol mit Eseigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3»l6a-Diacetoxy-17ot-vinylöstra-l,3,5(10)-trien 17ß-ol gelangt.

$7· Verfahren nach Anspruch 28 und jj4 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Allylöstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6a,17ß-triol mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat umsetzt und so zum 17a-Allyl-3il6a,17ß-triacetoxyöstral>3*5(lO)-trien gelangt.

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- 39 - 6oo-6l6l

58. Verfahren nach Anspruch 28 und 31 dadurch gekennzeichnet, dass man 3»l6a-Diacetoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17-on mit einer aus 3~B^ro^m"-l-butin und Magnesium hergestellten Grignardverblndung umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zu einem Gemisch, bestehend aus 17ß-(l'-Methyl-propargyl)-östra-l, 3,5(lO)-trien-3,l6a,17<x-triol und 17a-(l'-Methyl-propargyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,l6a,17ß-triol, gelangt,

59. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet,

dass man rra-U'-Methyl-propargyli-östra-lO^ClOi-trien^löoc, ^ 17ß-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3,l6a-Diacetoxy-17a-(l'-methyl-propargyl)-östra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol gelangt.

60. Verfahren nach Anspruch 28, 32 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man

17a-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3»l6a-Diacetoxy-17ß-(1'-methyl-propargyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol gelangt.

61. Verfahren nach Anspruch 28, j>2 und 33 dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-PropargylÖstra-l,3,5(lO)-trien-3,l6ot,17ß-triol mit Essigsäureanhydrid umsetzt und so zum 3»loa-Diacetoxy-l?«- propargyl8stra-l,3»5(lO)-trien-17ß-ol gelangt.

3700/ST/SE S-A AG.

DerP^entanwaitr

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