DE2301911A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I, __ R, r

: st

CH

Λ ,-te-

worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für Wasserstoff oder einen hydrolysierbaren

Ester-Rest steht, R„ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder R₁ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff, eine Alkylgruppö

mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierte» Rest oder für einen Phenyl-Rest, der bis zu 2 Substituenten enthalten kann, wobei diese Substituenten Fluor oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein können, stehen oder R₁ und R zusammen eine Alkylenbrücke mit 3—12 Kohlenstoffatomen bilden und St für Gonen-Reste der Formeln

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H H

(a)

Ή Η

(c)

CH

H H

H H

(f)

CH

(g) CH

oder

(h)

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steht, worin R_ eine Oxogruppe oder die Gruppen

?^R8 f 8

H ■ oder H ' bedeutet, wobei R. für

Wasserstoff oder einen hydrolysierbaren Aether-oder Ester-Rest steht, R_g Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R._ft Wasserstoff, eine 6a-Methylgruppe oder eine 7a-Methylgruppe bedeuten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäss gelangt man entweder

a) zu Verbindungen der Formel Ia,

OH R_n .R~

ρ I I¹ X ²

worin R, R-, R₂, R_ und St obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II,

OH . . »1 /» ^{K l} ^ = C C CH II

L ₃

worin R, R , R_, R und St obige Bedeutung besitzen

Λ- *L «3

und L entweder eine Gruppe der Formel L¹,

R₄

R₅ if"' L¹

^R6

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bedeutet, worin entweder R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ring-Kohlenstoffatomen stehen oder R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Morpholino- oder Isoindolinogruppe bilden, R_g für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und X~ für einen anionischen Rest einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Fluoridions stehen oder L eine Tetrahydrofuran-2-yloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy~Gruppe bedeutet, mit einer Hydridionquelle, bestehend aus Verbindungen der Formel IHa,

if) 'θ

T^ Z, M H Ilia

¹ I

^Z3

worin Y ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, M für ein tervalentes Uebergangselement, Aluminium oder Gallium steht und Z , Z und Z gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkoxygruppe, worin die Alkyl-und Alkylenanteile bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen, bedeuten, bzw. mit Verbindungen der Formel IHb,

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Z₅ M H IHb

worin M obige Bedeutung besitzt undZ. und Z₅ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in einem aprotischen Medium, das für die Reaktion
nicht nachteilig ist, behandelt, bzw.

b) zu Verbindungen der Formel Ib,
St¹

worin R, R₁, R_ und R obige Bedeutung besitzen und R' und St¹ die gleichen Bedeutungen wie R und St besitzen, mit der Ausnahme, dass R ' oder zumindest einer der Substituenten R ' und R_Q, falls letzterer

O ο

anwesend ist, für einen hydrolysierbaren

Ester-Rest stehen, indem man Verbindungen der Formel ic,

OR" R₁ .R,

1 O ι Χ St

R

ς^— ~ _ CH~ C -^C "* CH Ic

st" . ^

worin R, R₁, R₀ und R_ obige Bedeutung besitzen und R" und St" die gleichen Bedeutungen wie R_Q und St besitzen, mit der Massgabe, dass R_Q" oder zumindest

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einer der Substituenten R " und R₀, falls letzterer

ο ο

anwesend ist, für Wasserstoff stehen, durch Umsetzung mit entsprechenden Veresterungsmitteln verestert,

bzw.

c) zu Verbindungen der Formel Id,

OR

St'"

CH

-CH

R,

Id

worin R_# R , R und R obige Bedeutung besitzen und St"' die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (a), (e) oder (f) steht, indem man Verbindungen der Formel Ie,
QR R₁

Ie

worin R, R , R, , R~ und R obige Bedeutung besitzen und St ^v die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (c), (g) oder (h) steht, einer Umlagerung unterwirft, bzw.

d) zu Verbindungen der Formel If,

CH

— CH

If

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worin R, R , R., R und R obige Bedeutung besitzen

ν ° ·*■ ^ ^J
und St die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (a), (b)_r (d) , (e) und (f) steht, wobei in den Formeln (a) und (b) R₇ jeweils für eine Oxogruppe steht, indem man die 3-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XI,

OR

R.

R.

St

vi

= C — CH

'v

XI

R.

worin R, R , R₁ , R_ und R- obige Bedeutung besitzen und St^v ein Gonen-Rest der Formeln

(f)

(b¹)

(e¹)

^{H H} oder

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bedeutet, wobei R_ und R obige Bedeutung besitzen und die Wellenlinie in Stellung 3 angibt, dass sich die Hydroxygruppe sowohl in α- als auch in ß-Stellung befinden kann, zu einer Oxogruppe oxydiert.

Die Bezeichnung "hydrolysierbare Estergruppe" bezieht sich auf Estergruppen, die in einem wässerig sauren Medium hydrolysiert werden. Dies sind beispielsweise die Acetoacetylgruppe und diejenigen Gruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise linear sind, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyty1gruppen. Die im Verfahren des Abschnittes b) verwendeten Veresterungsmittel sind diejenigen, die solche Gruppen in Verbindungen der Formel Ic einführen können.

Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren kann,wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:

Das in diesem Verfahren verwendete aprotische Medium kann beispielsweise ein Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eine aromatische Verbindung, wie Benzol,

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Toluol oder Pyridin, sein. Das Medium kann aus einem
einzigen Lösungsmittel oder aus einem Gemisch dieser
Lösungsmittel bestehen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -40° und +120° C durchgeführt, wobei es
jedoch zweckmässig ist, hierfür die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu wählen. Besonders bevorzugte
Reaktionstemperaturen betragen zwischen -10° und +50° C. Mit Hilfe von höheren Temperaturen erhält man zwar höhere Reaktionsgeschwindigkeiten, bei niederen Temperaturen
werden jedoch die Reaktionsprodukte in einem reineren
Zustand gebildet.

Als Hydridionquellen können beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat, Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethy!aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid und Diäthy!aluminiumhydrid verwendet werden, wobei Lithiumaluminiumhydrid und Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)aluminat bevorzugt werden. In der
Formel IHa ist der Substituent Y zwar einwertig angegeben, doch ist es selbstverständlich, dass hiervon auch die 2-wertigen Erdalkalimetallsalze umfasst werden.
χ steht beispielsweise für Lithium, Kalium/Calcium und
Magnesium-Ionen

Das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:

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Die Acylierung der Hydroxygruppen von Verbindungen der Formel Ic kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.

Die Acylierung kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren zur Acylierung von Hydroxygruppen in Steroiden durchgeführt werden. Falls Verbindungen acyliert werden sollen, die 2 Hydroxygruppen enthalten, so ist zu beachten, dass eine Hydroxygruppe in Stellung 3 des Steroidgerüstes sekundär und eine Hydroxygruppe in Stellung 17ß des Steroidgerüstes tertiär ist. Daraus ergibt sich, dass die sekundäre Hydroxygruppe leichter acyliert wird als die tert. Hydroxygruppe und die Wiederverseifung an der sekundären Hydroxygruppe leichter vonstatten geht als an der tertiären Hydroxygruppe. Dementsprechend können die Acylierungsmittel und die Stärke der Acylierungsbedingungen abhängig von gewünschten Acylierungsgrad gewählt werden. Geeignete Acylierungsmittel zur Acylierung der in

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Stellung 3 befindlichen Hydroxygruppe sind beispielsweise organische Säuren, Acylbromide und -chloride, Säureanhydride oder deren Gemische. Die Acylgruppe entspricht dabei den Bedeutungen von R₀ oder R '. Falls die einzuführende

ο o

Acylgruppe eine Acetylgruppe ist, verwendet man als Acylierungsmittel vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Bei Durchführung der Acylierung kann ein inertes Lösungsmittel zugegen sein oder es wird das Acylierungsmittel in Ueberschuss verwendet, so dass dieser Ueberschuss anstelle eines Lösungsmittels tritt. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Pyridin. Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen zwischen -10° und +50° C. Zur Acylierung der Hydroxygruppe in Stellung 17ß_r bzw. zur gleichzeitigen Acylierung von Hydroxygruppen in den Stellungen 3 und 17ß müssen stärkere Bedingungen angewendet werden, beispielsweise muss die Acylierung in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Bei Verwendung dieser Katalysatoren können'zusätzlich zu den oben erwähnten Acylierungsmitteln noch Enolacetate, vorzugsweise Ester des "Isopropenylalkohols", beispielsweise Isopropenylacetat verwendet werden. Bei Durchführung der Acylierung müssen jedoch sehr stark saure Bedingungen vermieden werden, da hierdurch eine Umlagerung der 17a-Allengruppe stattfinden könnte. Falls deshalb Verbindungen

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der Formel Ib hergestellt werden sollen, die eine 17ß-Acetyloxygruppe enthalten, wird die Acylierung vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, das Calciumhydrid gelöst enthält, durchgeführt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, die in Stellung 17ß eine Acetoacetyloxygruppe enthalten, können Verbindungen der Formel Ic beispielsweise mit Diketen unter bekannten Reaktionsbedingungen umgesetzt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise soll ein kleiner Anteil eines organischen tertiären Amins, beispielsweise Pyridin, in dem Reaktionsgemisch anwesend sein. Die Umsetzung mit Diketen wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -5° und +35° C durchgeführt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, die die gewünschte Kombination von freien Hydroxy- und acylierten Hydroxygruppen enthalten, können selektive Acylierungsverfahren, bzw. selektive Verseifungsverfahren, beispielsweise unter Verwendung von methanolischem Kaliumcarbonat, angewandt werden. Ferner ist es möglich, durch Verwendung entsprechender Schutzgruppen die gewünschten Verbindungen zu erhalten. So ist es beispielsweise möglich, durch Acylierung von Verbindungen der Formel Ic die in den Stellungen 3 und 17ß jeweils Hydroxygruppen enthalten, d.i. worin St"

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für die Strukturen (a) oder (b) steht, wobei R_ und R "

ο Ο

jeweils für Wasserstoff stehen, zu Verbindungen der Formel Ib zu gelangen, die entweder nur in Stellung eine Acyloxygruppe enthalten oder die sowohl in den Stellungen 3 als auch 17ß jeweils eine Acyloxygruppe enthalten. Durch selektive Hydrolyse der 3,17ß-Diacyloxy-Verbindung kann man, wie oben beschrieben, zur 3-Hydroxy-17ß- acy loxy-Verbindung gelangen.

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Bei Durchführung des im Abschnitt b) beschriebenen Verfahrens verwendet man üblicherweise saure oder basische Bedingungen. Hierbei kann es jedoch geschehen, dass diejenigen Verbindungen, worin St" für eine Struktur der Formeln (c), (g) oder (h) steht, umgelagert werden, wie dies im Zusammenhang mit Verfahren (c) beschrieben wird. Dementsprechend sollen Verbindungen der Formel Ic, worin St" für Strukturen der Formeln (c) , (g) oder (h) stehen, vorzugsweise in geschützter Form verwendet werden, wobei die Schutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen stabil sein sollen. Solche geschützte Strukturen kennen auf an sich bekannte Weise in ungeschützte Strukturen übergeführt werden.

Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:

Die Umlagerung von Verbindungen der Formel Ie kann durch Einwirkung von sauren oder wässerig basischen oder wasserfreien basischen Bedingungen erfolgen. Falls von Verbindungen der Formel Ie ausgegangen wird, worin R einen

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durch Basen hydrolysierbaren Ester-Rest bedeutet, und dieser im Umlagerungsprodukt beibehalten werden soll, zur Umlagerung saure Bedingungen zu verwenden.

Die Umlagerung unter basischen Bedingungen wird zweckmässigerweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Methanol oder Aethanol, durchgeführt. Hierbei beträgt die geeignete Reaktionstemperatur zwischen 20° und 120° C, vorzugsweise zwischen 20° und 30° C, wobei die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bevorzugt wird. Die Reaktionsdauer kann zwischen einex* Viertelstunde und . 6 Stunden betragen. Wässerig basische Bedingungen erhält man beispielsweise bei Verwendung von wässeriger Natriumoder Kaliumhydroxid-Lösung, vorzugsweise bei Konzentrationen zwischen 0,01N und 2N. Nicht wässerige Bedingungen erhält man beispielsweise bei Verwendung von Alkalimetallalkoxid mit beispielsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Natriummethoxid.

Die Umlagerung unter sauren Bedingungen erfolgt zweckmässigerweise durch Einwirkung von stark sauren Bedingungen auf Verbindungen der Formel Ie, beispielsweise mit einem pH-Wert von 3 oder darunter, insbesondere zwischen 1 und 2

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während einer relativ kurzen Zeit, insbesondere weniger als 3 Stunden. Stark saure Bedingungen erhält man beispielsweise bei Verwendung von Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Umlagerung unter sauren Bedingungen kann jedoch auch unter vergleichsweise milden Bedingungen, d.i. bei einem pH-Wert oberhalb von 3, vorzugsweise zwischen 3 und 5 erfolgen, doch muss hier die Einwirkungsdauer länger sein, beispielsweise mehr als 3 Stunden betragen. Die milden Bedingungen erhält man beispielsweise bei Verwendung von organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure oder Essigsäure.

Die Umlagerung unter sauren Bedingungen wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C, vorzugsweise zwischen 15° und 50° C, durchgeführt. Als Reaktionsmedium verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen niederen Alkohol, wie Methanol oder, falls eine organische Säure verwendet wird, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, in einem Ueberschuss dieser Säure. Es ist jedoch möglich, noch zusätzliche Lösungsmittel zu verwenden.

Falls von Verbindungen der Formel Ie ausgegangen wird, worin R.. für Wasserstoff steht, ist es zweckmässig, stark saure Bedingungen zu vermeiden.

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Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren kann, wie nachfolgend angegeben, durchgeführt werden:

Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe zu einer Oxogruppe kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Chinone, wie p-Benzochinon, Chloranyl oder 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon (DDQ) und aktiviertes Mangandioxid, vorzugsweise wird jedoch das 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon angewandt. Die Oxydation wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50° C, insbesondere zwischen 20° und 30° C, durchgeführt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind cyclische Aether, wie Dioxan, oder tertiäre Alkohole, wie t-Butanol«

Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formeln II, die im Verfahren a) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, und worin L für die Gruppe der Formel L¹ steht, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV,

R R₉ OH I /

■L.-

• \

^R5

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worin St, R, R-, R„, R , R. und R obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel V,

worin R_ß und X obige Bedeutung besitzen, guartärnisiert.

Die Quartärnisierung von Verbindungen der Formel IV kann unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen zwischen -20° und +^x100° C. Falls Verbindungen der Formel V unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, kann ein Ueberschuss derselben als Reaktionsmedium dienen. Andernfalls ist es zweckmässig, ein Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Acetonitril als Reaktionsmedium zu verwenden. Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind Methyljodid und Methyl-p-toluolsulfonat.

Diejenigen Verbindungen der Formel IV, worin R für Wasserstoff oder Methyl steht und R₀ und R nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,

OH
R

\ St

VI

worin St und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VII,

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C=C VII

worin R , R„, R_, R. und R₅ obige Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass, falls R. für Viasserstoff oder Methyl steht, R und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI rait Verbindungen der Formel VII wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 60° und 200° C, vorzugsweise zwischen 80° und 150° C, durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Aether, wie Dioxan, Diglym oder Triglym, und in Gegenwart von Kupfer oder Silber (metallisch) oder deren Salzen, Addukten oder Komplexen, oder von Gold, das imstande ist, unter den Reaktionsbedingungen einwertige Ionen abzugeben, durchgeführt. Für diese Umsetzung geeignete Salze sind beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid, Kupfernitrat, Kupferacetat, Silber- oder Gold(I)-chlorid oder -bromid oder Silbernitrat. Beispiele für Komplexe sind Kupfer-, Silberund Goldcyanide. Falls einer der Reaktionspartner unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann ein Ueberschuss hiervon das Reaktionsmedium bilden. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen, und es ist auch zweckmässig, in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise

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in Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.

Verbindungen der Formel IV, worin R. für Wasserstoff steht und R„ und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VIII,

VIII

worin R. und R_ obige Bedeutung besitzen, und mit Ver bindungen der Formel IX,

O=CH CH IX

worin R₂ und R_ obige Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass nicht beids gleichzeitig für Wasserstoff stehen, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formeln VIII und IX wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Aether, wie p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10° und 50° C, vorzugsweise, zwischen 20° und 30° C. Es ist zweckmässiq, die Umsetzung in Gegenwart von einwertigen

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Kupfer-, Silber- oder Gold-Ionen durchzuführen, die man erhält, indem man die oben beschriebenen Metalle oder Addukte, Salze oder Komplexe dem Reaktionsgemisch zusetzt.

Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man zu Verbindungen der Formel VII gelangen, indem man Verbindungen dar Formel VIII mit Verbindungen der Formel X,

fl X^R2

=C CH X

worin R₁, R und R obige Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass, falls R für Wasserstoff oder Methyl steht, R„ und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, umsetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel X wird unter Verwendung an sich bekannter Methoden durchgeführt. Diese Methoden werden beispielsweise im Buch von A. Gilbert Cook "Enamines, Synthesis, Structure and Reactions" (Marcel Dekker, N.Y. and London, 1969) beschrieben.

Diejenigen Verbindungen der Formel IV, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R- und R jeweils für Wasserstoff

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stehen, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XII,

; st

XII

worin St und R obige Bedeutung besitzen, mit einer organo metallischen Verbindung der Formel XIII,

P-C=C-C- CH XIII

I ^J

^R4 ^E5

worin R. und R₁. obige Bedeutung besitzen, R ' für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht und P ein aktives Metall oder eine aktive Metallhalogenid-Gruppe, beispielsweise Alkalimetall, wie Lithium, Kalium oder Natrium oder Aluminium, Zink oder -MgBr oder -MgI, bedeutet, umsetzt, und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII kann unter den an sich bekannten Bedingungen einer Grignard-Reaktion durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium wählt man ein wasserfreies organisches Medium und führt die Reaktion bei Temperaturen zwischen

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-30° und+100° C, vorzugsweise zwischen -20° und +50° C, durch. Die anschliessende Hydrolyse des Reaktionsproduktes wird beispielsweise unter Verwendung von Wasser oder einer wässerigen Salzlösung oder einer verdünnten Säure- oder Basenlösung, wie beispielsweise einer gesättigten wässerigen Airanoniumchloridlosung oder einer Natriumchloridlösung durchgeführt.

Das für die Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII geeignete organische Medium hängt von der verwendeten organo-metallischen Verbindung der Formel XIII ab. So verwendet man beispielsweise, falls P für -MgBr, -MgI oder Lithium steht, als Medium einen cyclischen oder einen acyclischen Aether, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und, falls P für Natrium steht, als Reaktionsmedium beispielsweise flüssigen Ammoniak/Aether, Aethylendiamin/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin. Falls die Organo-Metallverbindung in Aethylendiamin in situ hergestellt wird, kann in der obigen Umsetzung Aethylendiamin als weiteres Lösungsmittel verwendet werden.

Nachdem auch Oxogruppen von Verbindungen der Formel XII zusätzlich zu derjenigen in Stellung 17, d.i. auch in Stellung 3, mit der organo-metallischen Verbindung der Formel XIII reagieren können, ist es zweckmässig, dass diejenige Oxogruppe, die nicht für die Reaktion vorge-

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sehen ist, geschützt wird. Dieser Schutz erfolgt beispielsweise durch Ueberführung in einen Enoläther oder in ein Ketal. Eine bevorzugte geschützte Form von Verbindungen der Formel XII, falls St für eine Gruppe der Formel (a) steht, worin R₇ Oxo bedeutet, oder falls St für Gruppen der Formeln (c), (e), (f), (g) oder (h) steht, ist die 3-Methoxy-*2, 5 (10)-dien-Form.

Falls in den Verbindungen der Formel XII R₀ für einen

hydrolysierbaren Ester-Rest steht, dann kann diese Estergruppe während der Hydrolyse in einem basischen Hydrolysier-Medium abgespalten werden. Auch bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches des Verfahrens a) können solche basische Bedingungen angewandt werden und eine hydrolysierbare Estergruppe von Verbindungen der Formel I kann so hydrolysiert v/erden. Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, die in Stellung 3 eine Estergruppe enthalten, so sollen entsprechende Funktionen nicht in Verbindungen der Formel II während des Verfahrens a) oder bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II" anwesend sein, sondern sollen anschliessend unter Verwendung des Verfahrens b) eingeführt werden.

Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sowie Reaktionsmittel sind bekannt, bzw. können auf an sich bekannte Weise erhalten werden.

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Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin L eine Tetrahydrofuran-2-yloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy-Gruppe bedeutet, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XII mit einer Grignard-Verbindung, die man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XIV,

HC ^Ξ C - C - L" XIV

^R2 H ^R3

worin R , R und R obige Bedeutung besitzen und L" eine Tetrahydrofuran-2-yloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyran-4ryloxy-Gruppe bedeutet, mit einer organo-inetallischsn Verbindung wie Butyl-Lithium oder Aethylmagnesiumbromid erhält, umsetzt.

Die Herstellung des Grignard-Gemisches und die anschllessende Reaktion mit Verbindungen der Formel XII können auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 3 029 261 beschrieben, oder wie im Zusammenhang mit der Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XIII angegeben, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel Ic, die im Verfahren des Abschnitts b) verwendet v/erden und worin R " für Wasserstoff steht, entsprechen den Verbindungen der Formel Ia und können unter Verwendung des Verfahrens a) hergestellt werden. Diejenigen

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Verbindungen der Formel Ic, worin R " eine hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, und R₀ für Wasserstoff

steht, können durch selektive Acylierung der Stellung 17 entsprechender Verbindungen der Formel Ic, worin R " für Wasserstoff steht, unter Verwendung der oben beschriebenen Möglichkeiten der Einführung von Schutzgruppen und von Verseifungsverfahren erhalten werden.

Bei Durchführung von Verfcihren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und insbesondere bei Durchführung des Verfahrens a) können unerwünschte Veränderungen, insbesondere der Oxo-und Hydroxygruppen, insbesondere, soferne diese Gruppen in Stellung 3 stehen, stattfinden. Um solche Veränderungen zu verhindern, solion diese Gruppen auf an sich bekannte Weise geschützt v/erden. Beispielsweise können Ketogruppeη in Stellung 3 durch Ueberführung in Ketalgruppen, wie bis-Dimethoxy-, Aethylendioxy- und Propylenä±oxy-Gruppeη und Hydroxygruppen durch Ueberführung in Tetrahydropyranyloxy-, 4-Methoxy-tetrahydropyranyloxy- und Tetrahydrofuranyloxy-Gruppen geschützt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach Durchführung des erfindungsgeniässen Verfahrens auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Säurehydrolyse, erfolgen. Die Verwendung solcher Methoden zum Schützen entsprechender funktioneller Gruppen und zur Abspaltung der Schutzgruppen bildet einen Teil der vorliegenden Erfindung. Falls jedoch eine derartige

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Veränderung der funktionellen Gruppen nicht zu erwarten ist, und die Verbindungen der Formel I in erwünschter Form erhalten werden, ist die Einführung von Schutzgruppen nicht notwendig. Falls beispielsweise unter Verwendung des Verfahrens a) Verbindungen hergestellt werden sollen, worin St eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R-für eine Hydroxygruppe steht, so reduziert man zweckmässigerweise Verbindungen der Formel II, worin R für eine Ketogruppe steht, wobei die Ketogruppe, falls diese nicht geschützt ist, unter den Reaktionsbedingungen zu einer Hydroxygrupps reduziert wird.

Im Verfahren a) müssen Ketogruppen nicht geschützt werden, auch wenn Endprodukte hergestellt werden sollen, die Ketogruppen enthalten, wenn dem Verfahren a) das Verfahren d) folgt, d.i. eine Wiederoxydation zur Ketogruppe stattfindet. Ansonsten gelangt man bei Verwendung von Verbindungen der Formel II, die eine 3-Oxogruppe enthalten, unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens a) zu Verbindungen den Formel XI.

Einige der Verbindungen der Formel I, v/orin R₀ und R jeweils für Wasserstoff stehen und R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und St für Gruppen der Formeln (a) oder (c) steht, worin R₁₀ Wasserstoff bedeutet, scheinen vom Schutzucifang des US-Patentes Nr. 3 39 2 166 umfasst zu werden. Diese US-Patentschrift beschreibt jedoch ein Verfahren, das nach Meinung der Anmederin zur Herstellung der dort beschriebenen Verbindungen nicht geeignet ist.

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Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch vorteil-

, , und können daher als Heilmittel verwendet werden hafte pharmakodynamisehe Eigenschaften aus/. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine progestationale Wirkung, wie dies den Resultaten des bekannten Clauberg-Tests zu entnehmen ist. Die Verbindungen der Formel I können deshalb in der Fruchtbarkeitskontrolle und zur Regelung des Oestrus oder der'Menstruation verwendet werden.

Zur obigen Anwendung können Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmeuzeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Trägermitteln verabreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I soll zwischen 0,001 mg und 30 mg betragen, wobei diese Menge in einer einzigen Dose oder in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann.

Die Verbindungen der Formel I können als alleiniger Wirkstoff oder zusammen mit einem östrogen wirkenden Mittel in an sich bekannter Weise verabreicht werden.

Die bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist das 17a-(Penta-l',2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on.

Eine repräsentative Zusammensetzung, geeignet für orale Verabreichung, ist eine Tablette, die auf an sich bekannte Weise hergestellt wird und folgende Bestandteile enthält:

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Bestandteile Gewichtsteile

Verbindung der Formel I, z.B. 17a-(Penta-

I¹,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on 0,1

Tragacanth 2

Lactose 89,4

Maisstärke 5

Talk 3

Magnesiumstearat 0,5

Wie der Formel I entnommen werden kann, ist das die Substituenten R_ und R tragende Kohlenutoffatom, soferne R und R verschieden substituiert sind, asymmetrisch. Deshalb ist es möglich, entsprechende Verbindungen der Formel I als Raceroate zu erhalten, die mit Hilfe von fraktionierter Kristallisation oder von Gegenstronverteilung in ihre optisch aktiven Formen aufgetrennt v/erden können. Diese optisch aktiven Formen bzw. die Verfahren zu deren Herstellung bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert, worin alle Temperaturen in Grad-Celsius angegeben sind und die Raumtemperatur zwischen 20° und 30° Celsius beträgt.

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Beispiel 1: 17α-(Penta-l·¹,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß o-l-3-on

3-on

1,18 g 17a-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol-3-on v/erden in ll_f8 ml p-Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung werden 100 mg Kupferchlorid, 46 4 mg Propionaldehyd und 500 mg Piperidin zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur in trockener Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden gerührt. Danach wird mit 2 ml Wasser ver dünnt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methyl-isobutyl-keton gelöst, die Lösung mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das 17a-(3'~Piperidino-pent-l'-ynyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on als OeI.

1,3 g 17a- (3'-Piperidino-pent-l^I-ynyl)--östra--4,9-dien-17ß-ol-3-on werden in 13 ml Acetonitril gelöst und der Lösung 2 ml Methyljodid zugefügt. Die Lösung wird auf 35-40° während 30 Minuten erhitzt und danach langsam mit

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Aether verdünnt. Das hierbei abgeschiedene OeI wird 3 mal mit Aether gewaschen. Das verbleibende Lösungsmittel wird ansehliessend im Vakuum entfernt, wobei man als Rückstand 17a-[(N-Methy1)- 3'-piperidinium-pent-1 *-ynyl]-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on-jodid erhält.

1,6 g 17a-[(N-Methyl)-3¹-piperidinium-pent-1¹-ynyl]-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on~jodid werden in 48 ml Tetrahydrofuran suspendiert, die Suspension gerührt und danach mit 30 ml einer 35 %igen Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid-Lösung in Benzol versetzt. Ansehliessend wird noch während 3 Stunden gerührt. Zu dem gerührten Gemisch werden 5 ml Wasser zugesetzt und das Rühren noch weitere 2 Stunden fortgesetzt. Danach wird die erhaltene Suspension abfiltriert und der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Viaschlösungen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird ir. Methylisobutyl-keton gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und ansehliessend mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft. Man erhält hierbei 17a-(Pentä-1',2'-dienyl)-östra-4,9~dien~3,17ß-diol in Form eines OeIs.

750 mg 17α-(Penta-1¹,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-3,17ß-diol werden in 7,5 ml Dioxan gelöst und die erhaltene Lösung mit 500 mg 2,3-Dichlor~5,6-dicyanobenzochinon, gelöst in

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4 ml p-Dioxan, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und mit p-Dioxan gewaschen werden. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit 15 ml einer wässerigen Lösung, enthaltend 2 % Natriumdithionid und 10% Kaliumcarbonat, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird langsam mit Wasser verdünnt. Hierbei scheidet sich ein OeI ab, das mit Aether extrahiert wird, Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend durch neutrales Aluminiumoxid durchsickern gelassen. Die ätherische Lösung wird danach zur Trockne eingedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird aus Aceton/Hexan (1:1) umkristallisiert, wobei man das 17σ-(Penta- I¹,2¹-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on vom Smp. 135-137° erhält.

Beispiel 2:

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 17cx-Aethinyl-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-ons durch äquivalente Anteile der nachfolgend genannten Verbindungen

a) 17cc-Aethinylöstra-4-en-17ß-ol-3-on,

b) 17oc-Aethinylandrost-4-en-17ß-ol-3-on,

c) 17cc-Aethinyl-9a-methylöstra-4-en-17ß-ol-3-on oder

d) 17cc-Aethinyl-llß-methylöstra-4-en-17ß-ol-3-on

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gelangt man zu:

a) 17a- CPenta-1¹,2^l-dienyl)-östra-4-en-17B-ol-3-on_/ Smp. 10 3-106° [aus Aceton/Hexan (5:1)]

b) 17a-(Penta-1¹,2^f-dienyl)-androst-4-en-17p-ol-3-on,

c) 9a-Methyl-17tt-(penta-1¹,2'-dienyl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on oder

d) lip-Methyl-17a-(penta-1¹,2'-dienyl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on.

Beispiel 3: 17a-(4^f-Methylpenta-l',2'-dienyl)-östra-4,9-dien 17ß-ol-3-on

17ß₌gl-3-on

5,9 2 g 17a-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol-3-on werden in 30 ml p-Dioxan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 300 mg Kupferchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird anschliessend in trockener Stickstoffatmosphäre auf 90-95° erhitzt und unter starkem Rühren eine Lösung von 2,8 g Iso-butyraldehyd-piperidino-enamin in 14 ml p-Dioxan während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch während 10 Minuten bei 95° gehalten. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in einem sehr kleinen Anteil von Aether gelöst, die ätherische Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das 17a-(4'-Methyl-3'-piperidino-pent-1'-yny1)-östra-4,9-dien-17 ß-ol-3-on.

ο η Q a \ η / 1 1 8 8

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23019T1

1,18 g 17a-Aethinylöstra-4_/9-dien-17ß-ol-3-on werden in 11,8 ml p-Dioxan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 100 mg Kupferchlorid, 564 mg Isobutyraldehyd und 500 mg Piperidin zu. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in trockener Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden gerührt. Anschliessend wird durch Zugabe von 2 ml Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird in Methyl-isobutyl-keton galöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft. Hierbei bleibt das ölige 17a-(4¹-Mgthy1-3'-piperidino-pent-l^l-ynyl)-östra-4,9-dien-17p-ol-3~on zurück.

8,5 g 17a- (4'-Methyl-3·-piperidino-pont-1'-ynyl)--östra-4 ,9-dien-17ß-ol-3-on werden in 100 ml Acetonitril gelöst und der erhaltenen Lösung 7,5 ml Methyljodid zugefügt. Danach wird das Gemisch während 4 Stunden auf 6 5-70° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch durch langsame Zugabe von 450 ml Aether verdünnt. Hierbei fällt das kristalline 17a-(4'-Methyl-3'-piperidino-pent-1'—yny1)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on-methjodid aus, das abfiltriert und mit Aether gewaschen wird.

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diol

10,8 g 17a-(4'-Methyl-3^I-piperidino-pent-l'-ynyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on-methjodid werden in 325 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension werden 24 ml einer 35 %igen Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid-Lösung in Benzol/Tetrahydrofuran (1:1) während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird danach bei Raumtemperatur während 2 1/2 Stunden gerührt, anschliessend werden 64 ml Wasser portionsweise zugesetzt und das Rühren während weiterer 2 Stunden fortgesetzt. Danach wird abfiltriert und der Filterrückstand mit 100 ml Methyl-isobutyl-keton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft. Die Lösung wird anschliessend mit 300 ml Methyl-isobutylketon verdünnt. Danach wird mit Wasser und mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man als Rückstand das 17a-(4'-Methyl-penta-1',2'-dienyl)-östra-4,9-dien-3,17ß-diol.

ol-3-gn

6,5 g 17a-(4¹-Methyl-penta-1 V,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-3,17ß-diol werden in 65 ml p-Dioxan gelöst und zu der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,64 g

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2,3-Dichlor-5,6-Dicyano-benzochinon in 46 ml p-Dioxan während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugefügt. Danach wird das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 25 ml p-Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden mit einer Lösung von 2 g Natriumdithionid und 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml Wasser versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch langsam mit Wasser verdünnt. Hierbei fallen Kristalle an, die abfiltriert und anschliessend in Aether gelöst werden. Die Aetherlösung wird mit Wasser* anschliessend mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung arf 70 ml eingedampft und durch 12 g Silicagel durchsickern gelassen. Das Silicagel wird mit Aether gewaschen. Die vereinigten Aetherlösungen und Waschlösungen werden zur Trockne eingedampft, wobei man das Verfahrensprodukt als kristallinen Rückstand erhält. Nach ümkristallisation aus Aceton-hexan (1:1) erhält man das reine 17a-(4'-Methy1-penta-1¹,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on vom Smp. 145-147°.

Beispiel 4;

Unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Verwendung von annähernd äquivalenten Anteilen von 17<x-Aethinylöstra-4-en-17ß-ol-3-on oder 17a-Aethinylöstra-4, y/ll-trien-17ß-ol-3-on anstelle von 17a-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol-3-on des Abschnittes a) gelangt man zu 17a-(4'-Methylpenta-1¹,2'-dienyl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on oder 17a-(4'-Methylpentyl-1¹,2'-dienyl)-östra-4,9,ll-trien-17ß-ol-3-on.

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Beispiel 51 17α-(4'-Phenylbuta-1' , 2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on

5,92 g 17a-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol-3-on werden in 30 ml p-Dioxan gelöst und zu der erhaltenen Lösung 400 mg Kupferchlorid zugesetzt. Die gebildete Suspension wird auf 100° erhitzt und mit einer Lösung von 4 g Phenylacetaldehyd-piperidino-enamin in 14 ml p-Dioxan während einer Zeitspanne von 10 Minuten versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Erhitzen auf 100° noch während einer halben Stunde fortgesetzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat zu einem Sirup eingedampft. Das noch im Rückstand verbleibende p-Dioxan wird im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylen-'chlorid gelöst und in Methylenchlorid-Lösung auf eine Kolonne gebracht, die Silicagel enthält. Die Kolonne wird mit Methylenchlorid gewaschen und das Verfahrensprodukt mit Methanol/Methylenchlorid (5:95) eluiert. Hierbei erhält man das 17a-(3'-Piperidino-4^l-phenylbut-l'-ynyl)-östra 4,9-dien-17ß-ol-3-on.

6,4 g 17a-(3^l-Piperidino-4'-phenylbut-l'-ynyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on werden in 15 ml p-Toluolsulfonsäure-methylester gelöst und die Lösung während 3 Stunden auf 75° erhitzt.

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Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung auf eine Silicagel-Kolonne gebracht. Die Kolonne wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Verfahrensprodukt/ wird mit Methanol/Methylenchlorid (1:9) eluiert, wobei man das 17a-(3'-Piperidino-4'-phenylbut-l'-yny1)-östra-4,9-dien-17ß-ol~3~on-methyl-p-toluolsulfonat erhält.

diol

7 g 17a-(3'-Piperidino-4^l-phenylbut-l'-ynyl)-östr-a-4,9-dien-17ß-ol-3-on-methyl-p-toluolsulfonat werden in 210 ml Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension unter Rühren 10 ml einer 35 %igen Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid-Lösung in Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Danach werden 20 ml Wasser zugesetzt und das Führen während weiterer 2 Stunden fortgesetzt. Die gebildete Suspension wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methyl-isobutyl-keton gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man als Rückstand das 17a-(4'-Phenylbuta-1¹,2'-dienyl)-östra- -1,9-dien- 3,17 ß-diol.

3-on

4 g 17a-(4*-Phenylbuta ~1^!,2*-dienyl)-östra-4,9-dien-3,17ßdiol werden in 40 ml Dioxan gelöst und der Lösung eine Lösung

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von 2,6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon in 26 ml Dioxan bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wird anschliessend bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 2 g Natriumdithionid und 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird·noch während 10 Minuten gerührt und danach mit 50 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung versetzt. Hierbei scheidet sich ein OeI ab, das mit Aether extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch 45 g Silicagel durchsickern gelassen. Nach Verdampfen der ätherischen Lösung bleibt als Rückstand das 17a-(4¹-Phenylbuta-1¹ ,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on zurück.

Beispiel 6: 17a-(3',3'-Pentamethylenpropa-l'_f 2'-dienyl) -

EiaiSSl^l^l.-p.ent^^

3 g 17cc-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol--3-on werden in 12 ml Cyclohexanon-pipGridino-enamin suspendiert und die Suspension in trockener Stickstoffatmosphäre auf 130° erhitzt. Nach Auflösen des Steroids werden 180 mg Kupferchlorid zugesetzt. Das gerührte Gemisch v/ird während 30 Minuten auf 130° gehalten. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird durch Silicagel durchsickern gelassen. Das Silicagel wird

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mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Das im Rückstand erhaltene OeI wird mit Petroläther behandelt. Hierbei erhält man das 17a-O'-N-Piperidino-S¹,3'-pentame thylenprop-1'-ynyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on.

Unter Verwendung der in den Abschnitten b), c) und d) des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren, und ausgehend von 17a-(3¹-N-Piperidino-3¹,S'-penta-methylenprop-l'-ynyl)-östra-4_/9-dien-17ß-ol-3-on gelangt man zum 17a-(3',3'-Pen tame thy lenp rop a-1¹,2'-dienyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol~3-on.

Beispiel 7: 17a-[I'-(3¹-Methyl-buta-1',2'-dienyl)3-game thy löstra- 4-en-17P-ol-3-on

Zu einem Gemisch von 100 mg Lithium-metall und 7 ml Aethylendiamin wird bei 10° eine Lösung von 2,4 g 3-(N-Isoindolino)-3-itiethylbut-rl-yn in 12 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach eine Lösung von 2 g 3-Methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden gerührt. Anschliessend

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wird das gerührte Gemisch in eine bei 10° befindliche gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingetragen. Das wässerige Gemisch v/ird mit Aether extrahiert und die vereinigten Aetherextrakte mit einer wässerigen gesättig ten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das 17a-[I¹-(3-N-Isoindolino-S'-methyl-but-l-ynyl)]-3-methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)-dien-17p-ol.

^b) iZSliilzl^l^N-Isoindolino^31-meth^lbut-l-y_n^lil-3-

Zu einer Lösung von 4,2 g 17a-[I¹-(3'-N~Isoindolino-3'-methylbut-1-ynyl) ]-3-methoxy-9a-iuethylöstra-2,5 (lO)-dien-17ß-ol in 45 ml Acetonitril werden 4',2 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch während 3 Stunden auf 60° erwärmt. Danach v/ird das Gemisch im Vakuum verdampft, wobei das 17a-[I¹-(3'-N-Isoindolino-3'-methylbut-l-ynyl)]-3-methoxy-9a-iRethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol-methyljodid erhalten v/ird.

5,1 g 17a-[l^I-(3^l-N-Isoindolino-3'-methylbut-l-ynyl)]-3-methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)~dien-17fl-ol-methjodid werden in 155 ml Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension 15 ml einer 35 %igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-

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äthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird noch während 1 1/2 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wird der Ueberschuss des Hydrids durch Zugabe von 1 ml Methanol und 1 ml Wasser zersetzt. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum verdampft und der Rückstand in Isopropylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung eine neutrale Reaktion zeigt. Die Isopropylacetat-Lösung wird anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird eine'r Dünnschichtchromatographie unterworfen (Dünnschichtchromatographierplatte von 1 mm Stärke), wobei Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird. Hierbei erhält man das 17a-Cl¹- U'-Methylbuta-l¹,2'-dienyl)]-9antethylöstra-4-en-17ß-ol-3-on als OeI. I.R.-Spektrum der

erhaltenen Verbindung \ ™^a* -.-·272 mü .(Die erhaltene

^ ^/N Aethanol r

verbindung kann ebenfalls als 17«-[I¹-O'-Methylbuta-l¹ _r2^fdienyl) ]-9oc-methyl-19-nor-testosteron bezeichnet werden).

Beispiel 8; 17a-[1'-(Buta-1' , 2'-dienyl)1-9a-methylöstra-4-en-17ß-ol-3-on

Zu einem Gemisch von 0,5 g Lithiummetall in 35 ml Aethylen diamin werden bei 10° 10,4 g 3-(N-Isoindolino)-but-l-yn gelöst in 52 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das erhaltene

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Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 10 g 3-Methoxy~9a-methylöstra-2_/5(lO)-dien 17-on gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das gebildete Gemisch wird während 18 Stunden gerührt und anschliessend in eine kalte wässerige Natriumchloridlösung eingetragen. Das erhaltene wässerige Gemisch wird mehrere Male mit Aether extrahiert und die vereinigtenExtrakte mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird abfiltriert und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft. Hierbei bleibt als Rückstand das 17a-[I¹-(3' -N-Isoindolino-but-1 —yny 1) ] -3-methoxy-9a-jnethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol zurück.

20 g 17a-[l'-(3¹-N-Isoindolino-but-1-ynyl)]-3-methoxy-9amethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol werden in 210 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mit 21 ml Methyljodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden auf 60° erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und das 17a-[1'-(3'-N-Isoindolino-but-1-ynyl)]-3-methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol-methjodid als Rückstand erhalten.

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28 g 17a-[l^r-{3'-N-Isoindolino-but-l-ynyl)]-3-methoxy-9amethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol-methjodid werden in 870 ml Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension unter starkem Rühren 84 ml einer 35 %igen Lösung von Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 18 Stunden gerührt. Danach werden 5 ml Methanol zur Zersetzung des überschüssigen Hydrids dem Gemisch zugefügt. Das Gemisch wird danach abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in genügender Menge Isopropylacetat gelöst, die Isopropylacetat-Lösung mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral reagiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Eindampfen zur Trockne erhält man einen öligen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wird. Die Methylenchlorid-Lösung wird durch Silicagel durchsickern gelassen, danach abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Hierbei verbleibt als Rückstand das 17a-[I¹-(Buta-1',2'-dienyl)]-3-methoxy-9a-methylöstra-2_/5(10)-dien-17ß-ol.

3-on

Zu einer Lösung von 4,1 g 17a-[I¹-(Buta-1¹,2'-dienyl)]-3-methoxy-9a-methylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol in 80 ml Eisessig werden 15 ml Wasser zugesetzt, wobei man eine Lösung erhält, die während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehenge-

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lassen wird. Die Lösung wird anschliessend mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Isopropylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt, abfiltriert und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, bis die Waschlösung neutral reagiert. Danach wird die Isopropylacetat-Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei man das 17a-[I¹-(Buta-1¹,2'-dienyl)]-9amethylöstra-4-en-17ß-ol-3-on als Rückstand erhält. Nach Umkristallisation aus Aether schmilzt die Verbindung bei

137-141·. (λ Ethanol-²⁴¹f )·

(Das Verfahrensprodukt kann ebenfalls als 17a-[I¹-(Buta-1¹, 2'-dienyl)]-9a-methyl-19-nor-testosteron bezeichnet werden)

Beispiel 9; 17a-(2-Cyclododecylenviny1)-östra-4,gy 17ß-ol-3-on

Zu einer auf 0-5° gekühlten und gerührten Lösung von 5,1 g 1-Aethinyl-l-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclododecan in 25 ml Tetrahydrofuran, die sich in Stickstoffatmosphäre befindet, werden 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von N-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird während 30 Minuten bei 0° gerührt und danach mit einer Lösung von 5 g 3,3-Aethylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-on in

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25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur während 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird im Eisbad abgekühlt und. in ein Gemisch von 100 g Eis 50 ml einer 10 %igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung geschüttet. Das Gemisch wird 3 mal mit je 50 ml Aether extrahiert und die ätherischen Extrakte vereinigt. Diese werden mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das 3,3-Aethylendioxy-17a-l-(2-tetrahydropyran-2-yloxy-cyclododecyl)-äthinylöstra-5(10),9 (ll)-dien-17ß-ol als OeI, das durch sein IR-Spektrum charakterisiert wird. Dieses IR-Spektrum zeigt keine Absorptionsmerkmale einer 17-Carbonylgruppe mehr.

-_( 2-cy_clododec^lviny_l)_-östra-

Zu einer auf 0-5° gekühlten Lösung von 9,7 g 3,3-Aethylendioxy-17ot-l-(2-tetrahydropyran-2-yloxy-cyclododecyl) äthinylöstra-5(10),9(ll)-dien-17ß-ol in 100 ml Aether, die in Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden während einer Zeitspanne von 5 Minuten 11,7 ml einer 4,1 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Aether zugegeben,

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land das Gemisch anschliessend mit Aether bis auf 25 ml verdünnt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur während 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung der Lösung in einem Eisbad wird eine gesättigte wässerige Natriumchlorid-Lösung sorgsam zugesetzt, bis die Schaumbildung aufhört. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat 3 mal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der an Silicagel chromatographiert wird. Nach Eluieren mit Methylchlorid erhält man ein OeI, das aus Hexan/Aether (10:1) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3,3-Aethylendioxy-17a-(2-cyclododecylvinyl)-östra-5(10),9(H)-dien-17ß-ol schmilzt bei 118-122°.

Zu einer Lösung von 1,2 g 3,3-Aethylendioxy-17a-(2-cyclododecylvinyl)-östra-5(10),9(ll)-dien-17ß-ol in 25 ml Methanol, die bei einer Temperatur zwischen 30° und 40° gehalten wird, fügt man 4 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu. Die Lösung wird weiter bei dieser Temperatur während 30 Minuten gehalten und anschliessend abgekühlt und auf Eis geschüttet. Die organischen Bestandteile werden mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser ge-

309830/ 1 188

- 48 - üOO-5473

waschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Aethers erhält man einen Rückstand, der einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten unterworfen wird. Nach Entwicklung der Platten mit Chloroform, wobei eine im U.V.-Bereich stark absorbierende Bande entfernt wird, eluiert man mit Aethylacetat. Nach Abfiltrieren und Eindampfen der Aethylacetat-Lösung erhält man einen Rückstand, der aus Aceton/Hexan (1:1) umkristallisiert wird, wobei man das 17a-(2-Cyclododecylenvinyl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on vom Smp. 150-161° erhält.

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Beispiel 10;

Unter Verwendung der in den Abschnitten a), b), c) und d) des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des im Abschnitt a) verwendeten Iso-butyraldehyd-piperiäino'-enairdns durch äquivalente Anteile von Aldehyd-pipeiridino-enaminen, die unter Verwendung der nachfolgenden Aldehyde hergestellt werden:

a) n-Butyraldehyd,

b) n-Pentylaldehyd, -

c) n-Hexylaldehyd,

d) n-Decylaldehyd oder

e) 3-Methyl-butyraldehyd

gelangt man zu folgenden Verbindungen:

~~ . 30983 0/1188

a) 17a-(Hexa-l^f _/2'-dien-l^l-yl)-östra-4_/9~dien-17ß-ol-3-on vom Smp. 150-152° (aus Aceton/Hexan 5:1),

b) 17cc-(Hepta-l^l,2^l-dien-l^t-yl)-östra-4_l9-dien-17e-ol-3-on vom Smp. 128-130° (aus Aceton/Hexan 5:1),

c) lTtt-COcta-l¹,2^l-dien-l^t-yl^-östra-4,9~dien-17ß-ol-3-on "(in Form eines OeIs) ,

d) 17a-CDodeca-l'_/2^l-dien-l'-yl)-östra-4_/9-dien-17ß-ol-3-on (in"Form eines OeIs) oder

e) ^ot-CS'-Methyl-hexa-l¹,2^l-dien-l^f-yl)-östra-4_/9-dien-17p-ol-3-on vom Smp. 112-122° (aus Aceton/Hexan 5:1).

Beispiel 11:

Unter Verwendung der in den Stufen a), b), c) und d) des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des dort in Stufe a) als Ausgangsverbindung verwendeten Cyclohexanon-piperidino-enamins durch äquivalente Anteile von:

a) Cyclopentanon-piperidino-enamin oder

b) Diäthylketon-piperidino-enamin

gelangt man zu:

a) 17α-(3· ,3'-Tetramethylen-propa-l' ,2^f-dien-l'-yl)-östra-.4,9~dien-17ß-ol-3-on vom Smp. 135-137° (aus Aether) oder

b) 17a-(3^l-Aethyl-penta-l^I,2^l-dien-l'-yl)-östra-4,9-dien-17ß-ol-3-on.

"^ . 309830/1188

230Ϊ911

Beispiel 12:

unter Verwendung der in den Abschnitten a), b), c) und d) des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindung verwendeten 17a-Aethinylöstra-4,9-dien-17ß-ol-3-on durch Squivalente Anteile von:

a) 17a-Aethinyl-9a-methylöstra-4-en-17ß-ol-3-on,

b) 17<x*-Aethinylöstra-4-en-17ß-ol-3-on oder

c) 17a-Aeth;inylöstra-4-en-3ß,17ß-diol

und bei Ersatz des dort verwendeten Isobutyraldehyd-piperi" dino-enamins durch äquivalente Anteile von n-Propionaldehydpiperidino-enamin gelangt man zu:

a) 9a-Methyl-17a-(penta-l',2^t-dien-l'-yl)-östra-4-en-17ßol-3-on,

b) 17a-(Penta-l'_/2'-dien-l^l-yl)-östra-4-en-17ß-ol-3-on vom Smp. 103-106°'(aus Aceton/Hexan 5:1} oder

c) 17a-(Penta-l'_#2^t-dien-l^l-yl)-östra-4-en-3ö,170-diol vom Smp. 95-97° C (aus Aceton/Hexan 5:1)

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Beispiel 13: 17α-[1'-(Buta-1',2'-dienyl)3-9a-methyl-östra-• 4-en-17ß-oT-3-on

4,1 g 17a-[l^f-(Buta-1¹,2'-dienyl}]-3-methoxy-9a-methy 1-östra-2,5 (10}.-dien-17ß-ol werden in' 80 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 15 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird durch Zugabe von 600 ml Wasser verdünnt und mit Isopropylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalz-Lösung bis zur Neutral-Reaktion gewaschen. Danach wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das
17a-[I¹-{Buta-1■,2·-dienyl}3-Sa-methyl-östra-S(10)-en-17ßol-3-on als Rückstand.

ol-3-on

2 g 17a-[l^l-(Buta-l^l,2'-dienyl)3-9a-methyl-östra-5(10)-en-17ß-ol-3-on werden in 30 ml Methanol gelöst und zu der Lösung in Stickstoffatmosphäre 3 ml einer 2N wässerigen
Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten auf 40-45° erwärmt. Danach
wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe einer
2N Essigsäure neutral gestellt. Der grösste Teil des Methanols wird im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mit Wasser verdünnt. Danach wird mit Isopropylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen über wasser-

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freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man das 17a-[I¹-(Buta-1¹,2'-dienyl)]-9amethyl-östra-4-en-17ß-ol-3-on als Rückstand, das nach Umkristallisation aus Aether bei 137-141° schmilzt.

Beispiel 14; 36-Acetoxy-17a-(penta-1',2'-dien-1'-yl)-östra-4-en-170-ol

0,8 g 17a-(Penta-1¹,2·-dien-1'-yl)-östra-4-en-3ß,17ß-diol werden"in 13 ml Pyridin gelöst und der Lösung 4,4 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eintragen des Gemisches in 100 ml Wasser wird 5 mal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Hierbei erhält man das 3ß-Acetoxy-17a-(penta-l*,2*-dienl'-yl)-östra-4-en-17ß-ol als Rückstand.

Beispiel 15; 17a-(Buta-1',2'-dien-1'-yl)-östra-4,9-dien-17ßol-3-on

Unter Verwendung der in den Abschnitten a), b), c) und d) des Beispiels 8 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 3-Methoxy-9amethyl-östra-2,5(10)-dien-17-on durch einen äquivalenten Anteil von 3,3-Aethylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-on gelangt man zum 3,3-Aethylendioxy-17a-(buta-1¹,2'-< yl)-östra-5 (10),9(ll)-dien-17ß-ol.

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Unter Verwendung der in den Abschnitten a) und b) des Beispiels 13 beschriebenen Verfahren, jedoch bei Ersatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten 17a-(Buta-1¹,2¹-dien-l^I~yl)-3-methoxy-9a-methyl-östra-2,5(10)-dien-17ß~ol durch äquivalente Anteile von 3,3-Aethylendioxy-17cc- (buta-1· ,2'-dien-l^f-yl)-östra-5 (10) ,9 (Il)-dien-17j3-ol gelangt man zum 17a-(Buta-1¹ ,2 ^l-dien-l'-yl)-östra-4,9"dien-17ß-ol~ 3-on.

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Claims (1)

1. - 600-6473

   SS

   Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Ver bindungen der Formel I,

   . ,- CH=C-C-CH

   : st Γ ] \_Rj

   worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für Wasserstoff oder einen hydroIysierbaren

   Ester-Reiit steht, R„ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder R₁ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenyl-Rest oder für einen Phenyl-Rest, der bis zu 2 Substituenten enthalten kann, wobei diese Substituenten Fluor oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein können, stehen oder R und R zusammen eine Alkylenbrücke mit 3-12 Kohlenstoffatomen bilden und St für Gonen-Reste der Formeln

   309830/ 1 1 88

   600-6473

   (a)

   (c)

   H H

   H H

   (f)

   CH

   oder

   ■II

   (h)

   309830/1 188

   600-6473

   steht, worin R_ eine Oxogruppe oder die Gruppen

   ?^R8 f 8
   H · oder H ' bedeutet, wobei R₀ für

   Wasserstoff oder einen hydrolysierbaren Aether-oder Ester-Rest steht, R_ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R₁ Wasserstoff, eine 6cc-Methylgruppe oder eine 7a-Methylgruppe bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) zu Verbindungen der Formel Ia,

   OH
   R L /\ fl -CH^X ' X CH C C ', St j*· /^{R X}R

   '. St

   worin R, R₁, R₉, R., und St obige Bedeutung besitzen,gelangt,

   J- <b J

   indem man Verbindungen der Formel II,

   Uli · .IX yf i.

   C^C C CH II

   i \

   L R₃

   worin R, R , R₂, R und St obige Bedeutung besitzen und L entweder eine Gruppe der Formel L*,

   ^R6

   309830/ 1 1 88

   - m - 600-6473

   bedeutet, worin entweder R und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit

   5-7 Ring-Kohlenstoffatomen stehen oder R. und R_ ^J -45

   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Homopiperidino-, Morpholino- oder Isoindolinogruppe bilden, R_fi für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und χ für einen anionischen Rest einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Fluorid^ons stehen oder L eine Tetrahydrofuran-2-yloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy-Gruppe bedeutet, mit einer Hydridionquelle, bestehend aus Verbindungen der Formel HIa,

   •Θ

   M H IHa

   ^Z3

   worin Y ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, M für ein tervalentes Uebergangselement, Aluminium oder Gallium steht und Z , Z und Z gleich oder ver schieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkoxygruppe, worin die Alkyl-und Alkylenanteile bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen, bedeuten, bzw. mit Verbindungen der Formel IHb,

   309830/1188

   600-6473

   S3

   Z₅ μ H nib

   worin M obige Bedeutung besitzt undZ. und Z₁. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in einem aprotischen Medium, das für die Reaktion
   nicht nachteilig ist, behandelt, bzw.

   b) zu Verbindungen der Formel Ib,

   - CH — C — -■ c ■ CH Ib

   worin R, R., R₂ und R obige Bedeutung besitzen und R * und St¹ die gleichen Bedeutungen wie R und St besitzen, mit der Ausnahme, dass R ' oder zumindest einer der Substituenten R ' und R₀, falls letzterer

   ο ο

   anwesend ist, für einen hydrolysierbaren

   Ester -Rest stehen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Ic,

   _ J¹ /^

   CH — C — C CH Ic

   ς+-Η J I N^

   worin R, R-, R₂ und R obige Bedeutung besitzen und R " und St" die gleichen Bedeutungen wie R und St besitzen, mit der Massgabe, dass R " oder zumindest

   309830/ 1 188

   600-6473

   einer der Substituenten R " und R_, falls letzterer

   ο ο

   anwesend ist, für Wasserstoff stehen, durch Umsetzung mit entsprechenden Veresterungsmitteln verestert, bzw.

   c) zu Verbindungen der Formel Id,

   OR R, ρ

   CH

   Id

   worin R, R , R und R obige Bedeutung besitzen und St'" die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (a), (e) oder (F) steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Ie,

   CK=C =c

   CH

   Ie

   •R.

   worin R, R , R₁, R„ und R obige Bedeutung besitzen und

   iv
   St die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (c), (g) oder (h) steht, einer Umlagerung unterwirft, bzw.

   d) zu Verbindungen der Formel If,

   ; st^v

   OR

   CH=C = C-CH

   If

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   600-6473

   worin R, R , R , R und R obige Bedeutung besitzen und St die gleiche Bedeutung wie St besitzt, sofern dieses für Strukturen der Formeln (a), (b), (d), (e) und (f) steht, wobei in den Formeln (a) und (b) R₇ jeweils für eine Oxogruppe steht, gelangt, indem man die 3-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XI,

   ι¹ /

   CH

   worin R, R , R., R und R obige Bedeutung besitzen

   vi
   und St ein Gonen-Rest der Formeln

   H ^NK oder

   (e¹)

   (f)

   309830/1188

   Ρ» - 600-6473

   (Λ

   bedeutet/ wobei P._Q und R obige Bedeutung besitzen und die Wellenlinie in Stellung 3 angibt, dass sich die Hydrcxygrupps sov/ohl in α- als auch in ß-Stellung befinden kann, zu einer Oxogruppe oxydiert.

   309830/1188

   Neue organische Verbindungen der Formel I,

   f CH=C=C-CH

   worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für Wasserstoff oder einen hydrolysierbaren

   Ester-Rest steht, R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder R₁ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R für Viasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenyl-Rest oder für einen Phenyl-Rest, der bis zu 2 Substituenten enthalten kann, wobei diese Substituenten Fluor oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen sein können, stehen oder R und R zusätzen eine Alkylenbrücke mit 3-12 Kohlenstoffatomen bilden und St für Gonen-Reste der Formeln

   309830/ 1 188

   600-6473 Deutschland

   •Η

   (a)

   H H

   (c)

   H "

   (b)

   H H

   II H

   (f)

   CH

   (g)

   oder

   (h)

   309830/ 1 1

   » - 600-6473

   Deutschland

   steht, worin R„ eine Oxogruppe oder die Gruppen

   ?^R8 , fe
   H · oder H ' bedeutet, wobei R₀ für

   Wasserstoff oder einen hydrolysierbaren Aether-oder Ester-Rest steht, R_q Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R- Wasserstoff, eine Ca-Methy!gruppe oder eine 7a-Methylgruppe bedeuten.

   3. Arzneimittel, gekennzeichnet, durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.

   3700/ST/SE -SAMDOZ AG.

   Der Patentanwalt!

   309830/ 1 188