DE1768161C - Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-Zwischenprodukte - Google Patents
Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-ZwischenprodukteInfo
- Publication number
- DE1768161C DE1768161C DE1768161C DE 1768161 C DE1768161 C DE 1768161C DE 1768161 C DE1768161 C DE 1768161C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methylene
- estran
- methyl
- ethers
- testosterone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N Silver oxide Chemical group [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001195 anabolic Effects 0.000 description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-M 3-methylbut-3-enoate Chemical compound CC(=C)CC([O-])=O IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- 210000001625 Seminal Vesicles Anatomy 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M Trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- GJODNQJAJAPHLI-JKEDJMADSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-ethenyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C=C)CC2 GJODNQJAJAPHLI-JKEDJMADSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010049438 General physical health deterioration Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Description
H,C
worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den
Tetrahydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1«,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner
18-Alkylhomologen der allgemeinen Formel
OR'
H2C
worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den
Tetrahydropyranyirest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man in die entsprechenden, im A-Ring gesättigten, 170-Alkoxy-l«,2a-methylen-3-ketosteroide
in an sich bekannter Weise eine ^-Doppelbindung einführt oder die entsprechenden 17/3-Hydroxy-l«,2«-methylen-zl4-3-ketosteroide
mit Dihydropyran oder alkylierenden Verbindungen veräthert.
3.17/?-Methoxy-1 Ä,2«-methylen-5«-östran-3-on.
3.17/?-Methoxy-1 Ä,2«-methylen-5«-östran-3-on.
4. 170-Methoxy-18-methyI-l<x,2<x-methylen-5«-
östran-3-on.
5. 17j3-Hydroxy-18-methyl-1 a,2«-methylen-5«-
östran-3-on.
6. Anabol wirksame Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Äther des la,2«-Methylen-19-nor-testosterons
und seiner 18-Alkylhomologen der
OR1
OR1
H1C
worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den Tetrahydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in die entsprechenden, im Α-Ring gesättigten, 17/3-Alkoxy-1 «,2a-methylen-3-ketosteroide
in an sich bekannter Weise eine 44-Doppelbindung
einführt oder die entsprechenden 17j3-Hydroxy-la,2a-methylen-/44-3-ketosteroide
mit Dihydropyran oder alkylierenden Verbindungen veräthert. Die im Α-Ring gesättigten Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand
der Erfindung.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 17-Äther kann man von Verbindungen ausgehen, die bereits die
gewünschte Äthergruppierung in 17-Stellung enthalten,
und in letzter Stufe die 44-Doppelbindung einführen.
Die Einführung der ^-Doppelbindung kann nach den bekannten Methoden erfolgen. So kann man beispielsweise
das im Α-Ring gesättigte l«,2«-Methylen-3-ketosteroid
chemisch oder mikrobiologisch in 4,5-Stellung dehydrieren oder die entsprechenden 4-Halogensteroide
durch Halogenwasserstoffabspaltung in die gewünschten ^-Verbindungen überführen. Zur Herstellung
der 4-Halogensteroide stellt man zunächst nach an sich bekannten Methoden aus dem l«,2«-Methylen-3-ketondas
entsprechende l«,2a-Methylen-43-3-enolacetat
her, beispielsweise durch Erhitzen des 3-Ketons mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
in benzolischer Lösung. Anschließend halogeniert man die ^-Doppelbindung mit Brom oder Chlor und
erhält das 4-Halogen-3-ketosteroid. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise
durch Erhitzen der 4-Halogenverbindung in Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart eines
Alkalihalogenids und eines Erdalkalicarbonats.
Die Reaktionsfolge sei anhand eines Reaktionsschemas erläutert:
Ein anderer Weg führt über das freie 17)3-Hydroxyl«,2a-methylen-/l4-3-ketosteroid
zu'den 17-Äthern. Zur Veretherung können die 17-Hydroxysteroide mit
Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-ToIuolsulfonsäure
oder Phosphoroxychlorid, zu den 17-Tetrahydropyranyläthern oder mit alkylierenden Verbindun-
OH
gen, wie mit Alkylhalogeniden, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in inerten Lösungsmitteln
zu den 17-Alkyläthern umgewandelt werden. Als
basisches Kondensationsmittel kommt vorzugsweise Silberoxid in Frage.
Die Veretherung erfolgt nach folgendem Schema:
Da die 17-Tetrahydropyranyläther nicht sehr beständig
sind und insbesondere bei Reaktionen, die in saurem Milieu ablaufen, "leicht gespalten werden, empfiehlt es
sich, diese Äther in der letzten Stufe herzustellen. Dagegen kann es für die Herstellung der 17-Alkyläther
von Vorteil sein, die Veretherung auf einer früheren Stufe vorzunehmen und im letzten Reaktionsschritt die
^-Doppelbindung einzuführen.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole
Wirksamkeit und durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur
unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der
neuen Verbindungen am Beispiel des 17/?-Tetrahydropyranyloxy-lo^a-methylen-4-östren-3-ons
(I) und am Beispiel des 17/?-Methoxy-18-methyl-la,2«-methylen-4-östren-3-ons
(II) im Vergleich zu dem als Standardsubstanz gebräuchlichen 17«-Methyltestosteron (III). Die in
der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kasirierten männlichen Ratten nach oraler Applikation
im üblichen Anabol/Androgen-Test ermittelt. Als Maß der anabolen Wirkung wird das Levator-ani-Gewicht
pro 100 g Ratte und als Maß der androgenen Wirkung das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte angegeben.
Substanz
Dosis
in mg
in mg
Lev.-ani-Gew.
in mg
in mg
Samenblasengew, in mg
Il
III
III
17J3-Tetrahydropyranyloxy-1 «,2«-methylen-4-östren-3-on
17j?-Methoxy-18-methyl-1 <x,2«-methylen-4-östren-3-on
17<x-Methyltestosteron
26
24
24
23
18
40
40
Man sieht, daß gegenüber der Standardsubstanz III nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der
anabolen Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses
auftritt.
Die starke Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen nach oraler Applikation war nicht vorauszusehen,
denn nach herrschender Meinung sollen die Verbindungen mit einer freien oder funktionell abgewandelten
sekundären Hydroxylgruppe bei dieser Applikationsart einen großen Wirkungsverlust durch enzymatischen
Abbau im Organismus erfahren. Man hat daher für die orale Anwendung solche Androstanderivate vorgeschlagen,
die in 17-Stellung zusätzlich eine Methylgruppe enthalten. Obwohl Alkylgruppen in 17a-Stellung den
oxydativen Abbau einer 17-ständigen Hydroxylgruppe verhindern und nach Einführung solcher Gruppen
peroral wirksame Steroide erhalten werden, stellen diese Verbindungen noch keine idealen Arzneimittel
dar, denn bei der medizinischen Anwendung 17-alkylierter
Steroide beobachtet man häufig beachtliche Leberfunktionsstörungen. Es besteht also nach wie vor
ein technisches Bedürfnis nach oral anwendbaren, anabol wirksamen Hormonsubstanzen, die die aufgezeigten
Nachteile nicht besitzen.
Die neuen 17-Äther sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus
erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand,
konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, Anämie,
Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chron. Leber- und Nierenerkrankungen usw.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1
und 20 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit
geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien verarbeitet. Für die orale Applikation
eignen sich besonders Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen.
Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung haben:
5,000 mg
36,000 mg
71,565 mg
6,000 mg
1,400 mg
0,024 mg
0,011 mg
120,000 mg
17/i-Tetrahydropyranyloxy-l\,2,\-methylen-4-östren-3-on (Wirkstoff)
Milchzucker DAB 6 ]
Maisstärke USP XVI (
Talkum DAB 6 I
Gelatine )
p-Oxybenzoesäuremethylester DAB 6, 3. Nachtrag |^
p-Oxybcnzoesäurepropylester DAB 6, 3. Nachtrag |
(Füllstoffe) Konservierungsmittel
Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
I 17ß- Hydroxy-1 «,2«-methylen-4-östren-3-on
Die Herstellung kann nach den Angaben der deutschen Patentschrift DBP12 37 111 erfolgen.
11 17J3-Hydroxy-18-methyl-1 «,2a-methy len-4-östren-3-on
Aus 15 g 17/?-Hydroxy-18-methyI-4-östren-3-on
(Journ. Chem. Soc. 1964, 4472) erhält man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 7,8 g
170-Hydroxy-18-methyl-5«-östran-3-on vom Schmelzpunkt
144—145°C. die mit Acetanhydrid in Pyridin verestert werden. Durch Bromierung und anschließende
Dehydrobromierung entsteht aus 17/?-Acetoxy-18-methyl-5oc-östran-3-on
in 35%iger Ausbeute 170-Acetoxy-18-methyl-5a-östr-1-en-3-on
(F. 120,5-1220C), das durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumjodid und
Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in 32%iger Ausbeute in 17/?-Acetoxy-18-methyl-l«,2o:-methylen-5a:-
östran-3-on (F. 149,5-1500C) überführt wird. Zur Einführung der ^-Doppelbindung wird das lÄ,2oc-Methylen-5ot-H-3-Keton
in das 3-Enolacetat vom Schmelzpunkt 100—1030C überführt und dieses zum 4-Brom-3-keton
bromiert. Die 4-Bromverbindung wird in Dimethylformamid
in Gegenwart von Calciumcarbonat und Lithiumbromid unter Stickstoff erhitzt Man erhält so
17j?-Acetoxy-18-methyl-1 <x,2<x-methylen-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt 119 -121 ° C (Äther/Hexan), welches
in Tetrahydrofuran mit Natriummethylatlösung im Kältebad zu ^/J-Hydroxy-ie-methyl-ia^/x-methylen^-
östren-3-on vom Schmelzpunkt 235—242°C verseift wird.
170-Methoxy-18-methyl-1 «,2<x-methylen-5ot-östran-3-on
III
Aus 3 g ^^yy östran-3-on erhält man mit wäßrig-methanolischer
Kaliumcarbonatlösung 2,5 g 17j3-Hydroxy-18-methyll«,2«-methylen-5«-östran-3-on,
F. 216-2180C (Essigester),
die zur Veretherung in 100 ml Benzol mit 50 ml Methyljodid und 10 g Silberoxid 4 Stunden unter
Rückfluß erhitzt werden. Nach Chromatographie erhält man 0,8 g 17jJ-Methoxy-18-methyl-l«,2Ä-methylen-5«-
östran-3-on vom Schmelzpunkt 108— 1090C.
IV 170-Methoxy-1 «,2«-methylen-5«-östran-3-on
5,0 g 17j3-Hydroxy-5ft-östran-3-on (journ. Amer.
Chem. Soc. 80 [1958], 6115) werden in 200 ml Benzol mit
100 ml Methyljodid uria 20 g Silberoxid 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Chromatographie erhält
man 3,5 g 17/?-Methoxy-5«-östran-3-on vom Schmelzpunkt
127 —129° C. Durch Bromierung und anschließende
Dehydrobromierung wird in das 17|3-Methoxy-5aöstran-3-on
die Δ '-Doppelbindung eingeführt, und das erhaltene 17j3-Methoxy-5a-östr-l-en-3-on (F. 81,5-82°C)
wird mit Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zum 170-Methoxy-1 <x,2«-methylen-5<x-östran-3-on vom
Schmelzpunkt 88,5 - 90,5° C (Hexan) umgesetzt.
Ein Gemisch aus 1 g 17jS-Hydroxy-1<x,2<x-methylen-4-östren-3-on,
25 ml Tetrahydrofuran, 2,5 ml Dihydropyran und 0,02 ml Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
in bicarbonathaitiges Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und mit wenig Pentan gewaschen. Man erhält
1,05 g 17f?-Tetrahydropyranyloxy-1 a,2a-methylen-4-östren.-3-on
vom Schmelzpunkt 147—1600C.
UV: ε24ΐ = 13600.
UV: ε24ΐ = 13600.
Analog Beispiel 1 werden 1,7 g 17P-Hydroxy-18-methyl-l«,2<x-methylen-4-östren-3-on
mit Dihydropyran umgesetzt und aufgearbeitet Der schmierig ausfallende Tetrahydropyrenyläther wird in Methylenchlorid aufgenommen,
die Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Äther
aufgenommen und mit Hexan versetzt. Man erhält 1,4 g 17j3-Tetrahydropyranyloxy-18-methyl-la,2«-methylen-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt 120 -135° C
U V: 6242 =14000.
U V: 6242 =14000.
B e i s ρ i e I 3
Ein Gemisch aus 1,32 g 170-Hydroxy-18-methyll(X,2«-methylen-4-östren-3-on,
53 ml Benzol, 2,6 ml Methyljodid und 5,3 g Silberoxid wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Rückstand abgesaugt.
Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen und mit Hexan ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden
eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 17j3-Methcxy-18-methyll«,2«-methylen-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt 120-122° C (Hexan).
5 g 17^-Methoxy-18-methyl-l«,2«-methylen-5«-
östran-3-on werden in 100 ml abs. Benzol in Gegenwart von 20 ml Isopropenylacetat und 600 mg p-Toluolsulfonsäure
4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt
und die Lösung nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung
über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft und der Rückstand ε π Silicagel Chromatographien. Man
erhält 4,3 g ^-Methoxy-S-acetoxy-ie-methyl-l«^«-
methylen-5a-östr-3-en vom Schmelzpunkt 106—1090C.
Zur Bromierung werden 1,9 g Enolacetat in 51ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von
0,25 ml Brom in 5,1 ml Tetrachlorkohlenstoff 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester
verdünnt und die Lösung mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über
Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Dehydrobromierung in 63 ml
Dimethylformamid in Gegenwart von 4,2 g Calciumcarbonat und 2,1 g Lithiumbromid 3 Stunden unter
Stickstoff erhitzt. Man saugt noch warm über eine Glassinternutsche ab, wäscht mit heißem Dimethylformamid
nach, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und fällt in Eiswasser.
Das isolierte Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 17/?-Methoxy-18-methyl- \&,2otmethylen-4-östren-3-on, das mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Das isolierte Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 17/?-Methoxy-18-methyl- \&,2otmethylen-4-östren-3-on, das mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch ist.
f>5 Analog Beispiel 3 erhält man aus 17/?-Hydroxy-la,2«-
methylen-4-östren-3-on mit Methyljodid und Silberoxid in Benzol 17jS-Melhoxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt 127,5 - 129°C.
8
Schmelzpunkt 90—91"C (Hexan) durch Bromierung
Beispiel 6 und anschließende Bromwasserstoffabspaltung
17/J-Methoxy-lix,2A-methylen-4-östren-3-on, das mit
Analog Beispiel 4 erhält man aus l7/?-Methoxy-l<x,2«- der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch
methylen-5«-östran-3-on über dessen 3-Enolacetat vom 5 ist.
Claims (1)
1. Äther des la^at-Methylen-19-nor-testosterons
und seiner 18-Alkylhomologen der allgemeinen
Formel
allgemeinen Formel
OR1
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2805490A1 (de) | In 11beta-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
| DE2428679A1 (de) | Steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| DE1768161C (de) | Äther des 1 a, 2 a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- Alkylhomologen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie entsprechende S a-östran-Zwischenprodukte | |
| DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2636405C2 (de) | &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;5&uarr;-17&alpha;-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1768161B2 (de) | Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte | |
| EP0034114B1 (de) | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| CH535750A (de) | Verfahren zur Herstellung von Äthern des 1a,2a-Methylen-19-nor-testosterons und seiner 18-Alkylhomologen | |
| AT275059B (de) | Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden | |
| DE2048812A1 (de) | Ein neues 6alpha Methyl 19 nor pro gesteron und ein Verfahren zu dessen Her stellung | |
| DD160418A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17alpha-substituierten gona-4,9-dienen | |
| DE2007416C (de) | 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratrien | |
| DE1668205B2 (de) | 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE1493177C3 (de) | l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Stoffe enthaltende Mittel | |
| DE1493162C3 (de) | nalpha-Äthinyl-lS-methyl-^nortestosteronäther, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1593225C3 (de) | Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1518658A1 (de) | Neue 5,10-Seco-steroide | |
| DE2241731B2 (de) | Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2160522A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18- und 5 beta, 19-(Epoxyäthanoimino)steroiden | |
| DE2335759A1 (de) | Disteroidylaether, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2008645A1 (de) | Steroidlactone | |
| DE2007416B (de) | 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratnen | |
| DE1543467A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylenpregnenen |