DE2007416C - 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratrien - Google Patents

Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das neue

7<i - Met hy 1-3.16α. 17-i - trih ν dro\> der Forme!

1 J .5(1Hi

-oestratnen

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Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem oestrogen, antigonadotrop, ovulationshemmend und oder Blastocyten-implantationshemmend. So zeigt sie z. B. eine oestrogene Wirkung im Allen-Doisy-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0.001 bis 0,01 mg kg s. c. und von 0.02 bis 0.3 mg kg p. o. und im Bülbring-Burn-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,0003 bis 0.003 mg kg s. c. und von 0,003 bis 0.03 mg/kg p. o. Ferner laßt sich die antigonadotrope Wirksamkeit im beHnnten Parabiosislest mit Dosen von 0.0003 bis 0.003 mg kg s. c. oder 0.004 bis 0,3 mg/kg p. o. an der Ratte zeigen. Bereits mit Dosen von 00001 bis 0.001 mg kg s. cToder 0.003 bis 0.01 mg, kg p. o.. normalen weiblichen Ratten gegeben, zeigt sich die ovulationshemmende Wirksamkeit. Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit kann mit 0.003 bis 0.03 mg kg s. c. oder 0.03 bis 0.1 mg/kg p. o. an normalen Ratten nach Kopulation demonstriert werden. Sie kann somit als ocstrogenes Mittel und zur Hemmung der gonadotropen Funktion und der Ovulation sowie allgemein zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

Die neue Verbindung läßt sich erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

RO-¹

(Π)

worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, mit Osmiumtetroxyd behan-

RO

CH,

J ic Oi-

worin RO die obengenannte Bedeutung besitzt und der ^cvlrest den Rest einer Carbonsaure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie der hsMgs^:iure darstellt, mit einem Dileichtmetallhydnd reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die S i«. 17.,-Dihvdroxvvcrbmduna isoliert und. falls in der erhaltenen Verbindung die Hydroxylgruppe in 3-MeI-lung veräthert oder verestert ist. diese zur freien Hvdroxvgruppe spaltet.

'Die Umset/una der !'"-Verbindung (Forme H) mit Osmiumtetroxyd und die reduktive Spalturg des Osmiats ζ B. mit einer wäßrigen Lösung von Mar.nit. Natriumbisulrit oder mit Lithiumaluminiumhsv'r.u. erfolst in an sich bekannter Weise. Ebenfal.·. reduktive öffnune des 16.17-Epoxynnges. AK leichtmetallhvdrid" verwendet man vorzugsweise thiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid .-bei erhält man neben dem gewünschten 16«.17 .■ -1 dukt auch die I6.,.17.;-Dihydroxyverbindung. Lei/.ere läßt sich leicht aus dem Rcaktionsgemisch ,· B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chrom <!osraphie abtrennen.

Die /u diesem Verfahren verwendeten Ausg.i-iisstotTe sind bekannt oder lassen sich nach an ich bekannten Methoden herstellen. So kann man J ie 16.! 7-Epoxy-17-acyloxv verbindung durch überfii 1 ■ ύπ des bekannten 7.,-Methylocsuons in dessen 17-Ι··_:ι>1-acylat und Umsetzen mit einer Persäure, wie M achlorperbenzoesäure. Perbenzoesäure oder Perphti.alsäure. erhalten. Behandelt man hingegen das lv-i-nolacylat z. B. mit Brom, reduziert das erhabene 16.»-Brom-l7-keton z. B. mit Natriumborhydrid und spaltet anschließend unter bromige Säure ab. so erhält man die !'"-Ausgangsverbindung.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. welche diese Verbindung zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen. die für enierale. z. B. orale, oder parenteral Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Milchzucker. Stärke. Magnesiumstcarat, Talk, pflanzliche öle. Benzylalkohol^ Gummi, PoIyalkylenglykole. Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel naher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel r

9.3 g j-Aceioxy^u-methyl- !'"^''""-'"-oestratetraen werden in 930 ml absolutem Athei und 9.7 ml Pvridin gelöst und bei Zimmertemperalu; mit <s.O a Osmiumletroxid in 110 ml absolutem Äther versetzt und /Tage bei Zimmertemperatur unter Lichtausschluß stehengelassen. Man nutscht den üsmiumester ab. wascht n... Äther nach und kocht ihn mit S30 ml 95 ,.igem Äthylalkohol und 830 ml 5", iuer Natrium- ,0 hsdrogensulfitlösung 2 Stunden am Rückfluß. Man nennt nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur da- Osmium über Gelite ab. engt das Filtrat im \^v. asserstrahKakuum ein. versetzt es mit Wasser und •„■vrahiert 2mal mit Chloroform. Die Chloroform- ,- : >-ung wird mit Wasser gewaschen, über Natrium-.li'fat getrocknet und am WasserstnmlvnWuum zur ! rockne eingedampft. Den anfallenden Schaum lost ::■ in in 220 ml Methylalkohol, gibt 4.Se kaliumcarbonat in :5 ml Wasser zu und rührt 45 Minuten ^;v; 60 unter Stickstoff. Nach dem Abkühlen. Auf-. Jien auf eine E:is-Wassjr-Misi.hung und Ansäuern - ι verdünnter Salzsäure nutscht man das erhaltene f'M'dukt ab. wäscht mit Wasser nach, nimmt den Rückstand in Methylenehlond Methylalkohol auf. • rocknet mit Natriumsulfat und kristallisiert aus 'sther. Das 7,_i-Methyl-3.16'i.l7.,-trih\dro\>- I¹ "'""-.'jstratrien (7.i-Meth>l-17-epi-oestriol) schmi!" bei :!4bis215 :[.,] = +42 :| u = 0.973 in Äthanol).

Das in d^sem Beispiel verwendete Aufgangsmaterial läßt sich z. B. wie Hgt erhalten:

Man destilliert von einer Lösung aus 30 2 7./-Methvl-oestron. 300 ml Isoprope^r\laeetat und 18.2 ml einer Lösung aus 40 ml IsopropenWacetat und 1.3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck etwa 100 ml ab. Nach weiterer Zugabe von 300 ml Isopropenylacetat und 19.2 ml einer Lösung aus 4U ml Isopropenylacetat und 1.3 ml konzentrierter Schwefelsäure werden im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Normaldruck etwa 400 ml abdestilliert, worauf nach dem Abkühlen auf 5 eine Lösung von 42 ml Pvridin in 300 ml Äther zugegeben wird. Nach dem Verdünnen mit His und Wasser extrahiert man das dunkle Gemisch 2mal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4: 1 (-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den an- jo fallenden braunen Schaum an der 50fachen Menge Silikagel. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigcster-(95:5)-Gemisch erhält man rohes 3.17-Diacetoxy-7'/-methyi- |'·^1ΜΙ0> "'-oestratetraen. das nach einmaligem Umlösen aus Äther Petroläther bei 110 bis 11Γ schmilzt; [.<] = + 77 ; 2 (r = 0,639).

Zu einer Lösung von 25 g dieser Verbindung in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 2,5 g Kaliumcarbonat und im Laufe von 5 Minuten bei 0° 134 ml einer 1,13 n-Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt anschließend 5 Minuten unter Eiskühlung. Man gießt auf eine Eis-Wasser-Mischung, extrahiert 2mal mit einem Äther-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, wäscht die organische Phase mit Natriümthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter eisgekühlter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum bei etwa 40° zur Trockne ein.

Zu einer Lösung von etwa 28 g des erhaltenen Bromketons in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren langsam 600 ml Methanol zu. versetzt mit 6.5S g Natriumborhydrid und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Man eibt 30 ml 99- bis iOO'Oige Essigsäure zu. gießt auf^Eis und Wasser und extrahiert 2mal mit Äther Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum bei etwa 40 zur Trockne eingedampft. Man löst das erhaltene BromhyJrin in 100 ml 95%igcm Alkohol, gibt 100 g Zinkstaub zu und kocht 5 Stunden am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen nutscht man ab. wäscht mit Äthanol und Methylenchlorid nach und extrahiert das eingedampfte Filtra¹. nach Zugabe von Wasser 2mal mit Äther Methylenehlond. Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Pyridin und 100 mi Essigsäureanhydrid und kocht 5¹ , Stunden am Rückflußkühler, tibliche Aufarbeitung liefert einen roten Schaum, der an der 50fachen Menge Silikagd chromatographiert wird. Durch LIuieren mit Toluol erhält man das 3-Acetoxy-7n-methyl-

I¹-·'·⁵"⁰¹·"-oestratetraen als farbloses öl;['.,] = + 84 i 2 (c = Π.5Ο8).

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 2.85 g Lithiumaluminiuinhydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei etwa 10 bis 15 eine Lösung von 7.14g 3,17/;-Diacetoxy-7< <melhyl-16-!.17.1-OXIdO-I^{!J 5}"ⁿ'-oestratrien in 285 ml Tetrahydrofuran und kochl nach dem Nachspülen mit 140 ml Tetrahydrofuran ?. Stunden am Rückflußkühler. Man gibt etwa 10 vorsichtig 30 ml Essigester, anschließend 550 ml 2 η-Salzsäure und dann 1 1 Chloroform zu. rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur und trennt die organische Schicht ab. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Nach Adsorption des anfallenden Schaumes an 50facher Menge Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Toluol und Essigester (7:3) erhält man 7a-Methyl-3,16«.17.!-trihydroxy- |i.3.5(ioi__ocstratrj,,_n j._{ls nacn} Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 214 bis 215 schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich z. B. wie folgt erhalten.

Zu einer Lösung von 3,38 g des im Beispiel 1 beschriebenen 3.17-Diacetoxy-7«-methyl- i'·-»·⁵·¹⁰'-"·- oestratctraen in 70 ml Methylenchlorid gibt man bei etwa 18 2.3 g ungefähr 88%ige m-Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Äther, wäscht mit Kaliumyodidlösung, Natriumthiosulfatlösupg, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, extrahiert die Waschwasser mit Äther nach und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen und Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther erhält man das hlid «3*"»

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oestratrien vom Schmelzpunkt 156 bis 157°; [«]'■" = +51 ± T(c = 0,635).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Das Ία - Methyl - 3.16.,.!
   !'•-^""'-oestratrien der Forme!

   delt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet, oder eine Verbindung der Forme! _QAcy,

   - trihvdroxv-