DE1593225C3 - Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
γ R,
20
25
in der R1 ein Wassersloffatom. eine Hydroxylgruppe,
eine — O-Acylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder eine — O-Tctrahydropyranylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl-
oder Äthinylgruppe oder R1 und R2 zusammen ein
Keto-Sauerstoffatom und R, einen 2'-Tetrahydropyranyloxyrest
der Formel
CH7-O
CH2-CH2
35
40
darstellt, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Durch die Kombination des 2'-Tetrahydropyranyloxyrestes der Formel
45
<x
O-
welcher ein mil C* bezeichnetes asymmetrisches Kohlenstoffatom
enthält, mit dem optisch aktiven Steroidrest entstehen für jeden Steroidrest zwei Diastereoisomere,
welche voneinander getrennt werden können. Die getrennten, reinen Diastereoisomeren werden im
folgenden als u- bzw. fi'-Anomere bezeichnet und unterscheiden
sich im Schmelzpunkt, der optischen Drehung, der optischen Rotationsdispersion, der Löslichkeit,
der chemischen Reaktionsfähigkeit und der pharmazeutischen Aktivität.
Bei jeder Verbindung unterscheiden sich die beiden Diastereoisomeren durch die räumliche Anordnung
um das mit C* bezeichnete hemiacetalische Kohlen-Stoffatom des 2'-Tetrahydropyranyloxyrestes. Durch
Messung der optischen Rotationsdispersion konnte festgestellt werden, daß für jedes Diastereoisomeren-
entspricht.
Aus der US-PS 31 34 771 ist es bekannt, zur Herstellung von östra-1,3,5(10)-trien-bis[3-(2'),17/>'-(2")-tetrahydropyranyloxy]
Ustra - 1,3,5(10) - trien - 3,17/idiol
mit 2,3-Dihydropyran in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid umzusetzen, während
es aus der US-PS 32 43 432 bekannt ist, zur Herstellung von 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,
5(10)-trien-17-on "östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
unter den gleichen Bedingungen umzusetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivaten
von Steroiden der allgemeinen Formel
--R7
in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A) ein entsprechendes Phenolsteroid in an sich bekannter Weise entweder in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid als Katalysator
mit 2,3-Dihydropyran oder in Benzol, Dioxan. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemischen
davon als Lösungsmittel in Gegenwart von Silbersalzen, insbesondere Silbercarbonat mit dl-2-Chlortetrahydropyran
oder die Alkalisalze der Phenolsteroide in Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dimethylformamid
oder Gemischen davon als Lösungsmittel mit dl-2-Chlortetrahydropyran umsetzt,
B) die dabei erhaltene Verbindung, wenn R1 und R2
der Formel ein Keto-Sauerstoffatom bedeuten, nach an sich bekannten Methoden an der Ketogruppe mit
einem gemischten Metallhydrid wie Natrium-Borhydrid oder Lithium-Aluminiumhydrid reduziert,
C) das aus A und/oder B erhaltene Gemisch der beiden Anomeren, ausgedrückt durch die allgemeine
Formel
C-H
IO
15
wobei R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, ausgenommen
die Ketogruppe in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation aus n-Pentan,
η-Hexan, n-Heptan, Diäthyläther, Dipropyfäther, Methanol, Isopropanol, Äthylacetat, Aceton, Methylenchlorid,
Benzol, Cyclohexan oder deren Mischungen als Lösungsmittel, durch präparative Dünnschichtchromatographie
oder Säulenchromatographie an Silikagel, Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Warenzeichennamen
Florisil®), neutralem oder basischem Aluminiumoxid, Diatomeenerde (bekannt unter dem
Warenzeichennamen Celit®) oder DEAE-Cellulose
als Träger und n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, Petroläther, Diäthyläther, Dipropyläther, Methanol, Isopropanol,
Äthylacetat, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Cyclohexan oder deren Mischungen
als Elutionsmittel in die reinen Komponenten, die «-Anomeren (2'-R-Konfiguration) (I) und /i-Anomeren
(2'-S-Konfiguration)(II)
40
(I)
(Π)
wobei R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, ausgenommen
die Ketogruppe trennt, und gegebenenfalls D) nach an sich bekannten Methoden die reinen
Anomeren, wenn R1 eine Hydroxylgruppe und R2 ein
Wasserstoffatom bedeutet, ohne Veränderungen des 2'-Tetrahydropyranyloxy-Substituenten'
a) mit einem Säurechlorid oder einem Anhydrid einer Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
acyliert oder
b) mit Chromsäure in Pyridin oxidiert,
c) die dabei erhaltenen 17-on-Derivate mit K-tert.-Butylat
und Acetylen umsetzt,
d) die dabei erhaltenen 17«-Äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/i-ole
in einem Pyridin-Dioxan-Gemisch mit 2% Pd auf CaCO3 als Katalysator zu den
entsprechenden 17«- Vinyl-östra-1,3,5( 10)- tricn-17/f-olen
hydriert oder
e) die 17«-Äthinyl-östra- 1,3,5(10)-trien- 17/;-ole
in Äthanol mit 5% Pd auf CaCO3 als Katalysator zu den 17«-Äthyl-l,3,5(10)-lricn-17/;-olen
hydriert und
E) gegebenenfalls die reinen Anomeren, bei denen R1 eine Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppc bedeutet, unter den in Paragraph A angegebenen Bedingungen
weiter mit 2,3-Dihydropyran in die entsprechenden 3,17-Bistetrahydropyranyloxy-Derivate
überführt.
Für die beiden Diastereoisomeren, nämlich das (i-Anomerc mit 2'-R-Konfiguration und das f»-Anomere
mit 2'-S-Konffguralion gellen die folgenden allaemeinen
FoTmcln:
-R,
u-Anomeres
r—R-,
/i-Anomeres
Die Erfindung betrifft auch die Abtrennung der Diastereoisomeren in reiner Form («-Anomercs und
/i-Anomeres) aus der erhaltenen Reaktionsmischung.
Die Trennung der reinen Diastereoisomeren erfolgt
aus der Reaktionsmischung, die durch Umsetzung des Phenolsteroids mit 2,3-Dihydropyran in Gegenwart
saurer Katalysatoren in einem inerten Lösungsmittel oder 2,3-Dihydropyran oder durch Umsetzung
des Natriumsalzes des Phenolsteroids mit D,L-2-ChIortetrahydropyran
in Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid oder durch Umsetzung des Phenolsteroids mit o,L-2-Chlortetrahydropyran in den gleichen Lösungsmitteln
in Gegenwart von Silbercarbonat erhalten wurde.
Die Trennung der Diasteroisomeren erfolgt nach physikalischen Methoden, beispielsweise durch fraktionierte
Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, Gaschromatographie. Säulenchromatographie,
Gegenstromchromatographie. Säulenchromato-
graphie oder präparative Dünnschicht-Chromatographie an Aluminiumoxyd, Silikagel od. dgl. Die Trennung
gelingt bei einigen Verbindungen dieser Gruppe besser, als bei anderen. Dies beruht, abgesehen von
einer unterschiedlichen Löslichkeit, auch auf sterisehen
Faktoren und Wasserstoffbindungen. So ist beispielsweise die Abtrennung der reinen «- und [1-Anomeren
aus dem beide Diastcreoisomeren enthaltenden rohen 3 - (2' - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,
5(10)-trien-17-on sehr mühsam, während das durch
Reduktion des Rohprodukts mit Natriumborhydrid NaBH4, Lithiumaluminiumhydrid LiAlH4 Natrium
und Alkohol oder dergleichen erhaltene rohe 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(
10)-trien-l 7/i-ol sich sehr
leicht in das «-Anomerc (2'TR-Konfiguration) und das
/i-Anomerc (2'-|-Konfigura(Ton) zerlegen läßt. Durch
Oxydation von 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/;-ol
mil Chromsäureanhydrid in Pyridin wird das entsprechende 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1.3,5(10)-trien-17-on
und entsprechend aus dem 3-(2'-S-Tctrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/<~ol
das entsprechende
OH
17-Ketosleroid erhallen, wobei die Konfiguration zum
asymmetrischen Acetal-Kohlenstoffatom des 2'-Tetrahydropyranyloxyrestes
nicht verändert wird.
Aus den jeweils stärker rechtsdrehenden «-Anomeren
werden durch nicht am 2'-Tetrahydropyranyloxyrest angreifende Reaktionen wiederum reine «-Anomere
mit 2'-R-Konfiguration erhalten. Das gleiche gilt für die /f-Anomeren.
Aus den beiden Diastereoisomeren 3-(2'-R/Tetrahydropyranyloxy)
- östra -1.3.5( 10) - trien - 17 ~on und
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on wird durch Äthinylierung und nachfolgende
teilweise oder vollständige Reduktion das jeweils entsprechende «-Anomere ^'-^-Konfiguration) oder
/f-Anomere (2'-S-Konfiguratiön) des 17«-Äthinyl-,
17«-Vinyl- bzw." 17«-Äthyl-3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östradiols
erhalten.
Die Oxydation des 3-(2'-R- bzw. 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17//-ols
zum entsprechenden 17-Ketosteroid mit anschließender Äthinylierung
und Reduktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
ν CH=CH,
-CH=CH,
509529/348
Die gleichen Anomeren, wie auch die beiden 3-(2'-R)- und 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate
des 17«-Methyl-Östradiols können auch leicht durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie
der Epimerenmischung abgetrennt werden.
Aus Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe in 17-Stellung. d.h. östradiol, oder in I7ri-Slcllung
durch eine Äthinyl-, Vinyl-, Äthyl- oder Methylgruppe substituiertem östradiol werden ferner durch Umsetzung
der getrennten Anomeren oder der Mischung der Diastereoisomeren mit 2,3-Dihydropyran die
entsprechenden 17/i-Tetrahydropyranyläther dieser
Steroide erhalten, deren Anomerenmischung wiederum getrennt werden kann.
Schließlich ergibt die Acylierung der </- und fl-Anomeren
des 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3, 5(10)-trien-17/)'-ols mit Anhydriden aliphatischer Säuren
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, solchen aromatischer Säuren wie Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure
oder o-Hydroxybenzoesäure, arylaliphatischer Saufen
wie Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropiolsäure oder Zimtsäure oder cycloaliphatischer
Säuren wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-propionsäure 17/i-Acylderivate des 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östradiols
in Form der reinen α- oder fi-Anomeren.
Die Herstellung des 3-(2'-Tetrahydropyranyläthers) des 17a-Methyl-östradioIs erfolgt durch Einwirkung
von dl-2-chlor-tetrahydropyran auf dessen Alkalisalze
oder das freie Phenol in Gegenwart von Silbersalzen in Lösungsmitteln wie-Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran
oder Dimethylformamid.
Durch die Anwendung der Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran auf das letztgenannte Steroid wird der
Bis-tetrahydropyranyläther des 17a-Methyl-östradiols
erhalten.
Die Zerlegung der Diastereoisomerenmischung in ihre Komponenten, d., h. ein als a-Anomeres definiertes
Diastereoisomeres mit stärker rechtsgerichteter optischer Drehung, für welches die absolute
2'-^-Konfiguration festgestellt wurde, und ein als
/J-Ähomeres definiertes Diastereoisomeres mit weniger
rechtsgerichteter optischer Drehung, für welches die absolute 2'-S-Konfiguration festgestellt wurde,
.hat erhebliche praktische Bedeutung.
Da die α- und /f-Anomeren verschiedene pharmazeutische
Aktivität besitzen, gehört ihre Trennung mit zum Gegenstand der Erfindung. Die a-Anomeren
(2'-R-Konfiguration) zeigen bei oraler Anwendung eine"mäßige östrogenaktivität, eine sehr starke ovulationshemmende
Aktivität mit Blockierung der Hypophysen-Gonadotropine und eine mangelnde Aktivität
hinsichtlich des Blutlipoidbildes. Die ^-Anomeren (2'-S-Konfiguration) zeigen dagegen einen
vollständigen Mangel an östrogener Aktivität, fehlende ovulationshemmende und hypophysenblockierende
Aktivität, jedoch eine ausgeprägte lipodiatische Aktivität (Senkung des Blutcholesteringehaltes, Modifizierung
des α,β-LipoproteinbiIdes und des Triglyceridgehaltes
des Serums).
Derartige Unterschiede in der pharmazeutischen Aktivität können auf die verschiedene räumliche Stellung
des 2'-Tetrahydropyranyloxysubstituenten relativ zur Ebene des Steroidmoleküls zurückgeführt werden,
wodurch das Eintreten oder Ausbleiben einer Bindung des Steroidmoleküls an das für eine biologische Aktivität
verantwortliche enzymatische System begünstigt wird.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Herstellung von 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
(Mischung der Isomeren)
Zu einer Lösung von 100 Teilen östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
in 400 Teilen 2,3-Dihydropyran wurden unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser
2 Teile Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach 15 Minuten wurde die Mischung unter Ausschluß
von Feuchtigkeit auf einem Wasserbad vorsichtig auf 6O0C erwärmt, um eine vollständige Auflösung des
Steroids zu erzielen. Nachfolgend wurde die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten,
dann mit einer Natriummethylatlösung neutralisiert, mit 2500 Teilen Methylenchlorid verdünnt,
mit Wasser neutral gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Durch
Kristallisation aus einer Methylenchlorid-Hexan-Mischung wurden 125 Teile 3-(2'-TetrahydropyranyIoxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
als Mischung der beiden Anomeren mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139° C
und einer spezifischen Drehung [«]D von +120°
(c = I % in Chloroform) erhalten.
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-
n-ß-ol (Mischung der Anomeren)
3-(2'-E-Tetrahydropyranyloxy-östra-1,3,5( 10)-trien-
3-(2'-E-Tetrahydropyranyloxy-östra-1,3,5( 10)-trien-
~ 17/i-ol (reines «-Anomeres)
3-(2'-£-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17/i-ol (reines /f-Anomeres)
3-(2'-£-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17/i-ol (reines /f-Anomeres)
Es wurden 122 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
(Mischung der Anomeren) in 180 Teilen Methanol und 360 Teilen Dioxan gelöst und nach Zugabe von 30 Teilen Natriumborhydrid
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mittels eines Rotationsverdampfers im
Vakuum konzentriert und gleichzeitig mit Wasser verdünnt und dann gründlich mit Wasser verdünnt. Der
gebildete kristalline Niederschlag wurde unter Vakuum auf einem Filter gesammelt und mit Wasser neutral gewaschen.
Es wurden 120 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17f»-ol
vom Schmelzpunkt 142 bis 148° C mit einer spezifischen Drehung [«]D von +65° bis +75° (c = 1% in Chloroform) erhalten.
Dieses eine Mischung der beiden Anomeren darstellende Produkt wurde in 4000 Teilen Äthyläther
gelöst und die Lösung stufenweise auf 3400 Teile, 2000 Teile, 1500 Teile und 1000 Teile eingeengt und
jeweils der spontanen Kristallisation überlassen. Die Mutterlaugen wurden aufbewahrt und die abgetrennten
rosenförmigen Kristalle vereinigt (55 Teile) und aus 2000 Teilen Äthyläther durch stufenweises Konzentrieren
auf 1500, 1000, 750 und 500 Teile kristallisiert. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und erneut
aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 38 Teile 3 - (2' - § - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10)-trien-17/i-ol
vom Schmelzpunkt 154,5 bis 156° C mit einer spezifischen Drehung [«]D von —26° (c = 1%
in Chloroform), Cotton-Effekt. optische Rotationsdispersion negativ erhalten. Die aufbewahrten Mutter-
laugen wurden stufenweise auf 800. 700, 400 und 250 Volumteile eingeengt und die abgetrennten Feststoffe,
welche ein anderes, seidenartig kristallines Aussehen zeigten, aus Schwefeläther und Methanol
umkristallisierl. Dabei wurden 26 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1O)-trien-17/;~ol
vom Schmelzpunkt 126 bis 129'C mit einer spezifischen Drehung [</]D von χ 150° (c = 1% in Chloroform),
Cottcn-Effekt, optische Rotationsdispersion positiv erhalten.
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-tricn-17-on
"5
Zu einer Suspension von 1 Teil Chromsäureanhydrid in 10Teilen Pyridin wurde eine Lösung von
1 Teil 3 - (T -R - Tetrahydropyranyloxy) - öslra - 1,3, 5{10)-trien-17/;~ol (Schmelzpunkt: 127,5 bis 129°C,·
spezifische Drehungf«]B: +150 bei c=l% in
Chloroform) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, dann
gründlich mit Wasser verdünnt und filtriert. Das auf einem Filter gesammelte Rohprodukt wurde aus
Äthyläther kristallisiert, wobei 0,82 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10) - trien - IT- on
mit einer spezifischen Drehung [«],, von +220°
(c = 1 % in Chloroform) erhalten wurden.
3 - (2' - § - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10)-trien-17-on
In eine Suspension von 20 Teilen Chromsäureanhydrid in 200 Teilen Pyridin wurde eine Lösung
von 20 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östral,3,5(10)-17/;-oI
(Schmelzpunkt: 154,5 bis 156°C, spezifische Drehung [«]o: — 26° in Chloroform)zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, auf einem Wasserbad getrocknet und aus Äthyläther kristallisiert.
Es wurden 16,4 Teile 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on "vom Schmelzpunkt
■ 156 bis 158" C mit einer spezifischen Drehung [«]D von
\ + 35° (c = 1 % in Chloroform) erhalten.
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5( 10)-
~ trien-17/>-ol
~ trien-17/>-ol
Zu einer Lösung von 3,6 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)
- östra - 1,3,5(10)- trien -17 -"on (Schmelzpunkt 147,5 bis 149°C, spezifische Drehung (V]0:
+ 220° in Chloroform) in 18 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,72 Teile Lithiumaluminiumhydrid
LiAlH4 zugesetzt und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige
Lithiumaluminiumhydrid wurde mit 1,5 Teile Äthylacetat zerlegt, die Mischung filtriert und gründlich
mit Wasser verdünnt. Das abfiltrierte Rohprodukt ergab nach Kristallisation aus Äthyläther 2,9 Teile
3 - (2' - R - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10)-trien-17/£ol
vom Schmelzpunkt 127,5 bis 129° C mit einer spezifischen Drehung [Vj0 von +150° (c = 1%
in Chloroform).
3-(2'-S/Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/f-ol
Zu einer Lösung von 1 Teil 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5( 10) - trien - 17 ~on (Schmelzpunkt
156 bis 158°C, spezifische Drehung [g]D:
+35° bei c = 1% in Chloroform) in 3,6 Teilen Dio'xan und 1,5 Teilen Methanol wurden 0,2 Teile Natriumborhydrid
zugesetzt und die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert, mit
Wasser verdünnt und filtriert. Das abfiltrierte Produkt ergab nach Kristallisation aus Äthyläther 0,91 Teile
3 - (2' - £ - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(1O)-trien-17/f-ol
vom Schmelzpunkt 154,5 bis 156° C mit einer spezifischen Drehung [a]D von —25° (c = 1%
in Chloroform).
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-
trien-17/i-ol-l 7-acetat
3-(2'-S-Tetrahydropyranyioxy)-östra-1,3,5(10)-
3-(2'-S-Tetrahydropyranyioxy)-östra-1,3,5(10)-
trien-17 ß-o\-17-acetat
Zu einer Lösung von 3 Teilen rohem 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10) - trien - 17// - öl
(eine Mischung der beiden Diastereoisomeren) in 8 Teilen Pyridin wurden 4 Teile Essigsäureanhydrid
zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde mit Wasser verdünnt und das kristalline
Produkt abfiltriert. Die erhaltenen 3,1 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10)-trien- 17/i-ol-17-acetat
(eine Mischung des «- und /?-Anomeren) wurden in 8 Teilen Äthyläther gelöst und in einer
Säule von 120 g aktiviertem Aluminiumoxyd II nach Brockmann adsorbiert.
Durch Eluieren mit einer Petroläther-Benzol-Mischung
wurden 1,2 Teile eines Produktes aufgefangen, welches nach Kristallisation aus Hexan 0,92 Teile
reines 3 - (2' - S - Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3, SOOi-trien-n/i-ol-n-acetat vom Schmelzpunkt 104
bis 1050C mit einer spezifischen Drehung [a]o von
-49° (c = 1% in Chloroform) ergab:
Durch Fortsetzung der Eluierung der Säule wurden 1,9 Teile eines Produktes aus Benzol abgetrennt, das
nach Kristallisation aus Methanol 1,65 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 1,3,5(10) - trien - \7ßol-l
7-acetat vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C mit
einer spezifischen Drehung [VJB von +122° (c = 1%
in Chloroform) ergab.
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17//-ol-l
7-acetat
Eine Lösung von 3 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17/Γ-öl
in lOTeilen Pyridin wurde mit 5 Teilen Essigsäureanhydrid versetzt,
über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Das durch
Filtrieren erhaltene Rohprodukt ergab nach Kristallisation aus Methanol 2,97 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)
- östra - 1,3,5( 10) - trien - 17/i-ol - 17-acetat
vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C mit einer
spezifischen Drehung [«]D von +122° (c = 1% in
Chloroform).
3-(2'-S-Tetrahydropy ranyloxy)-ö stra-1,3,5( 1O)-trien-17/i-ol-17-acetat
Eine Lösung von 3 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol7n
lOTeilen Pyridin wurde mit 5 Teilen Essigsäureanhydrid versetzt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das durch Filtration
erhaltene Produkt ergab nach Kristallisation aus Petroläther 2,96 Teile 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)
- östra - 1,3,5(10) - trien -17/f - öl -17 - acetat vom
Schmelzpunkt 104 bis 1050C mit einer spezifischen Drehung [«]D von -25° (c = 1% in Chloroform).
Zur Herstellung einer Reihe weiterer Acylderivate wurde jeweils eine Lösung von einem Teil 3-(2'-R.-
bzw. 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra- 1,3,5(1G)-trien-17//-or~in
4 Teilen Pyridin mit 2 Teilen Essigsäureanhydrid oder 1,4 Teilen des jeweiligen Säurechlorids
versetzt, die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und mit Wasser verdünnt. Nachfolgend
wurde die Mischung einer Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand wurde mit
Äther extrahiert, erst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mil Wasser neutral gewaschen und eingeengt.
Durch Kristallisation aus den nachfolgend angegebenen Lösungsmitteln wurden so die folgenden
Acylderivate hergestellt: -
3 - (T -R-Tetrahydropyranyloxy) - östra -1,3,5( 1O)-trien
-17/f - öl - 17 - propionat (aus Methanol),'
Schmelzpunkt 111 bis 112° C, spezifische Drehung
[fi]D: 114° (c=l% in Chloroform), 3 - (2' - R - Tetrahydropy rany loxy) - öst ra -1,3,5( 10)-trien-r7/f-ol-17-valerat
(wachsartiges Produkt), spezifische Drehung[a]D: +112° (c=l% in
Chloroform),
3 - (2' - R-Tetrahydropyranyloxy) - östra -1,3,5( 10)-trien
- lT(i - öl - 17 - önanthat (wachsartiges Produkt),
spezifische Drehung [a]D: + 104° (c = 1% in Chloroform), ■
3 -(2' - R-Tetrahydropyranyloxy) - östra -1,3,5( 1O)-trien
-T7/J - öl - 17 - cyclopentylpropionat (aus
Methanol), spezifische Drehung [a]D: + 108° (c =
1% in Chloroform);
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-f7ß-ol-17-propionat
(wäßriger Methanol), Schmelzpunkt: 96 bis 97°C, spezifische Drehung
[a]D: -39° (c = 1% in Chloroform),
3 - (2' - S - Tetrahydropyranyloxy) - Östra -1,3,5(10)-trien-17ß-ol-17-valerat (wachsartiges Produkt), spezifische Drehung [a]D: —32° (c = 1% in Chloroform),
3 - (2' - S - Tetrahydropyranyloxy) - Östra -1,3,5(10)-trien-17ß-ol-17-valerat (wachsartiges Produkt), spezifische Drehung [a]D: —32° (c = 1% in Chloroform),
3 - (2 - S - Tetrahydropyranyloxy) - östra -1,3,5( 10)-trien-17/f-öl-17-önanthat
(wachsartiges Produkt), spezifische Drehung [a]D: -31° (c = 1%
in Chloroform),
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien -Πβ - öl - 17 - cyclopentylpropionat (Kristallisation
aus wäßrigem Methanol), spezifische Drehung [«]D: -25° (c = 1% in Chloroform).
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17«-methyl-östra-
l,3.5(10Mnen-17/J-ol
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-l 7«-methyl-östra-
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-l 7«-methyl-östra-
l,3.5(10)-trien-17f,'-ol
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-17«-methyI-östra-1.3.5(10)-tricn-I7/<'-oI
ίο In eine Suspension von 5,4 Teilen des Natriumderivates
von 17(i-Methyl-östra-l,3,5(10)-tricn-3,17/idiol
in trockenem Benzol wurde eine Lösung von 2,2 Teilen dl-2-Chlor-telrahydropyran in 15 Teilen
Benzol unter Rühren eingetropft. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, filtriert und die benzolischc Lösung
nach mehrfachem Waschen mit Alkali mit Wasser neutral gewaschen. Nach Eindampfen zur
Trockne hinterblieb ein Rückstand von 2,4 Teilen 3 - (2' - Tetrahydropyranyloxy) - 17a - methyl - öslra-1,3,5(10)-trien-17/i-ol
(Mischung der beiden Anomeren) mit einer spezifischen Drehung [«]D von +46°
(c = 1 % in Chloroform). Durch Chromatographie an mit 5% Wasser inaktiviertem Aluminiumoxyd
wurden aus den Petroläther-Benzol (4:3) Eluatcn 0,45 Teile reines 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-17<imelhyl-östra-l,3,5(10)-tnen-17ß-ol
mit einer spezifischen Drehung [«]D von +133° (c = 1% in Chloroform),
Cotton-Effekt, optische Rotationsdispersion positiv erhalten. Aus den 1 :1- und 3:4-Pclroläther-Benzol-Fraktionen
wurden 0,35 Teile reines 3-(2'-S-Tctrahydropy rany loxy) - 17« - methyl - östra - 1,3,5(10)-trien-17ß-ol
mit einer spezifischen Drehung [</]„ von
-37° (c= 1% in Chloroform), Cotton-Effekt, optische Rotationsdispersion negativ, erhalten.
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-17 «-äthinyl-östral,3,5(10)-trien-17/J-ol
Eine Lösung von 2 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
in einer Mischung aus 17 Teilen Toluol und 135 Teilen trockenem Äthyläther
wurde durch 30minutiges kontinuierliches Hindurchleiten eines trockenen Stickstoffslromcs bei
einer Temperatur von 0°C luftfrei gemacht und anschließend mit Acetylen gesättigt.
Innerhalb von 15 Minuten wurden 30 Teile einer 30%igen Lösung vom Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol
zugesetzt, 8 Stunden lang Acetylen durch die Mischung geleitet und diese dann 5 Tage in Eis bei
— 5° C aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit lOTeilen trockenem Äther gewaschen,
im Vakuum getrocknet, mit einer wäßrigen 12%igen Ammoniumchloridlösung behandelt, erneut abfiltriert,
mit Wasser neutral gewaschen und schließlich aus einer Äthyläther-Hexan-Mischung umkristallisicrt. Es
wurden 1,75 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropy ranyloxy)- 17 aäthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/J-ol
vom Schmelzpunkt 79 bis 8I0C mit einer spezifischen Drehung [«]D von
+ 89° (c = 1 % in Chloroform) erhalten.
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-17a-äthinyl-östra-
~ l,3,5(10)-trien-17/?-ol
~ l,3,5(10)-trien-17/?-ol
Eine Lösung von 1,5 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on
in einer Mischung aus 14 Teilen Toluol und 120 Teilen trockenem Äthyl-
äther wurde durch 20minutiges Durchleiten eines Stickstoffstromes bei einer Temperatur von 0° C luftfrei
gemacht.
Die Lösung wurde dann mit Acetylen gesättigt, 23 Teile einer 13%igen Lösung von Kalium-tert.-butylat
in tert.-Butanol innerhalb von 15 Minuten zugesetzt, 8 Stunden Acetylen durch die Mischung
geleitet und diese dann 5 Tage bei —5°C aufbewahrt.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, auf dem Filter mit 10 Teilen trockenem Äther gewaschen,
im Vakuum getrocknet und mit einer 12%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Das durch
Filtration abgetrennte Produkt wurde mit Wasser neutral gewaschen und aus verdünntem Methanol
umkristallisiert. Es wurden 1,25 Teile 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy) -17«- äthinyl - östra -1,3,5( 1 ö] - trien-17/f-oI
vom Schmelzpunkt 99 bis 1010C mit einer spezifischen Drehung [«]D von —78° (c=l% in
Chloroform) erhalten. " ·
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-17«-vinyl-östra-1,3,5(
10)-trien-17/i-ol
Eine Lösung von 1,25 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)
- 17« - äthinyl - östra - l,3",5(10) - trien-17/f-ol
(vgl. Beispiel 13) in 8,5 Teilen Pyridin und 7,5 Teilen Dioxan wurde mit 1,2 Teilen Palladium
auf Calciumcarbonat versetzt und unter einem Druck von 760 mm Hg hydriert.
Nach Aufnahme der einem Mol Wasserstoff äquivalenten Menge wurde der Katalysator abfiltriert
und die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation aus Methanol wurden 1,08 Teile
3 - (2' - R - Tetrahydropyranyloxy) -17« - vinyl - östra-1,3,5(10)-trien-
17/<-ol mit einer spezifischen Drehung[«]D
von +132° (c = 1% in Chloroform) erhalten.
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-17«-vinyl-östral,3,5(10)-trien-17/f-ol
40
Eine Lösung von 1,2 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-17«-äthinyl-östra-l,3,5(10Ptrien-17/i-ol
(vgl. Beispiel 14) in 8,5 Teilen Pyridin und 7,5 Teilen Dioxan wurde mit 0,65 Teilen Calciumcarbonat mit
einem Gehalt von 2% Palladium versetzt und bis zur Aufnahme einer einem Mol Wasserstoff äquivalenten
Menge hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingedampft
und durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol 0,96 Teile 3-(2'-S_-Tetrahydropyranyloxy)-17«-vinyl-östra-1,3,5(10)-trien-17/i-öl
mit einer spezifischen Drehung [«]D von —37° (c=l% in
Chloroform) erhalten.
3-(2'-R-TetrahydropyranyIoxy)-17«-äthyI-ö stra-1,3,5(
10)-trien-17/ϊ-οΙ
Eine Lösung von 2 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-17«-äthinyl-östra-1,3,5(Γ0)-trien-17/i-ol
in 20 Teilen Äthanol wurde in Gegenwart von 2 Teilen Calciumcarbonat mit einem Gehalt von 5% Palladium
hydriert, der Katalysator abfiltriert, die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt.
Dadurch wurden 1,85 Teile 3-(2'-g-Tetrahydropyranyloxy)
-17 «- äthyl - östra -1,3,5( 10) - trien -17/i-ol
vom Schmelzpunkt 72 bis 74° C mit einer spezifischen Drehung [«]D von +128° (c = 1% in Chloroform),
Cotton-Effekt, optische Rotationsdispersion positiv erhalten.
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-17«-äthyl-östral,3,5(10)-trien-17//-ol
Eine Lösung von 2 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy) - 17 «- äthinyl - östra -1,3,5( fÖ) - trien -17ß - öl
in 25 Teilen 95%igem Äthanol wurde in Gegenwart von einem Teil Calciumcarbonat mit einem Gehalt
von 5% Palladium hydriert, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt
und mit Wasser verdünnt. Dabei wurden 1,82 Teile 3 - (2' - S - Tetrahydropyranyloxy) - 17« - äthyl - östral,3,5(10)-trien-17/i-ol
mit einer spezifischen Drehung C«]d von —33° (c= 1% in Chloroform), Cotton-Effekt,
optische Rotationsdispersion.
Bis-[3-(2'-R, 17/f-(2"-R und SJ-tetrahydropyranyloxy^P
17 «-methyl-östra-1,3,5( 10)-trien
In eine Lösung von 3,4 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy) - 17« - methyl - östra - l,3",5(10) - trien-17/i-ol
(vgl. Beispiel 11) in trockenem Benzol wurde zunächst ein Teil 2,3-Dihydropyran und dann eine
Lösung von 0,12 Teilen p-Toluolsulfonsäure in 10 Teilen
Benzol eingebracht. Die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit einer
methanolischen Natriummethylatlösung neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Durch Kristallisation aus einer Äthyläther-Hexan-Mischung wurden 3,82 Teile Bis-[3-(2'-E),
17-(2"-R und S)-Tetrahydropyranyloxy]-17«-methyl - östFa - 1,3,3(10) - trien vom Schmelzpunkt 111
und 114°C mit einer spezifischen Drehung [«]D von 110° (c = 1% in Chloroform) erhalten.
Bis-[3-(2'-SJ, 17/H")-tetrahydropyranyloxy]-17
«-methyl-östra-1,3,5(10)-trien
In eine Lösung von 2,6 Teilen 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)
- 17« - methyl - östra - l,3",5(10) - trien-17/?-ol
(vgl. Beispiel 11) mit einem Gehalt von 0,9 Teilen 2,3-Dihydropyran wurde eine Lösung von 0,06 Teilen
p-Toluolsulfonsäure in Benzol eingebracht, die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten,
dann mit Natriummethylatlösung neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Durch Kristallisation aus einer Äthyläther-Methanol-Mischung wurden 2,2 Teile Bis-[3-(2'-§),
17 β - (2") - tetrahydropyranyloxy] -17 a - methyl - östra-1,3,5(10)
- trien vom Schmelzpunkt 101 bis 104°C mit einer spezifischen Drehung [a]D von — 38° (c= 1%
in Chloroform) erhalten.
Bis-[3-(2'-R), 17/i-(2"-R.und SJ-tetrahydropyranyloxyj-17
«-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien
Bei 0°C wurden 2 Teile 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy) -17« - äthinyl - östra - 1,3,5(10) - trien -17/i-ol in
10 Teilen 2,3-Dihydropyran gelöst und mit 0,025 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt.
Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit 120 Teilen Äther verdünnt
509 529/348
und die organische Phase mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne Tm
Vakuum und Kristallisation aus Petroläther wurden 1,81 Teile Bis - [3 - (2'-E), 17/i-(2"-R und S)-tetrahydropyranyloxy]-na-äthinyl-östral,3,5(T0)-trien
vom Schmelzpunkt 126 bis 131°C mit einer spezifischen
Drehung (Vj0 von +44° (c = 1% in Chloroform)
erhalten. Aus den Mutlerlaugen wurde durch vorsichtiges Verdampfen und stufenweise Kristallisation
aus Äthyläther 0,15 Teile eines Produktes mit einer spezifischen Drehung[«]D von +87° (c = 1%
in Chloroform) erhalten, das vermutlich unreines Bis - [3 - 2' - R),17/>' - (" - R) - tetrahydropyranyloxy]-17«-
äthinyl - östra - 1,3,5(10) - trien darstellte.
Bis-[3-(2'-§),17/>'-(2")-tetrahydropyranyloxy]-
17«-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien *
Bei 00C wurden 2 Teile 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-l7«-äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien-
17/i-oI in 10 Teilen 2,3-Dihydropyran gelöst und mit 0,025 Teilen
Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 12 Stunden bei 2 bis 5°C wurde die Mischung mit 200Teilen
Äthyläther verdünnt und die organische Phase mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen.
Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne und Kristallisation aus Äthyläther wurden 1*73 Teile Bis-[3
- (T - S),17/; - (2") - tetrahydropyranyloxy] - 17«-
äthinyl - östra - 1,3,5(10) - trien vom Schmelzpunkt 140 bis 146°C mit einer spezifischen Drehung [V]0
von —46° (c = 1% in Chloroform) erhalten.
Bis-[3-(2'-R),17-(2")-tetrahydropyranyloxy]östral,3,5(10)-trien
35
40
In eine Lösung von einem Teil 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/i-öl
in 20Teilen Benzol wurden unter Kühlung auf etwa 5° C eine
Lösung von 0,01 Teilen p-Toluolsulfonsäure in 5 Teilen
Benzol und 0,4 Teile 2,3-Dihydropyran eingebracht. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 5° C gehalten,
mit Natriummethylat neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Durch Kristallisation aus Petroläther wurden 0,98 Teile Bis-[3-(T-R), 17/,'-(2")-tetrahydropyranyloxy]-östra-l,3,5(10)-trien
vom Schmelzpunkt 94 bis 960C mit einer spezifischen Drehung [«]D von +115°
(c = 1 % in Chloroform) erhalten.
B e i s ρ i e 1 23
Bis-[3-(2'-S), 17/y-(2")-tetrahydropy ranyloxy]-östral,3,5(10)-trien
In eine Lösung von einem Teil 3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/>'-öl
in 10Teilen Benzol wurden unter Kühlung auf 5° C eine Lösung von 0,01 Teilen p-ToIuolsulfonsäurein 5 Teilen Benzol
und 0,4 Teile 2,3-Dihydropyran eingebracht, die Mischung 6 Stunden auf 5° C gehalten, dann mit Natriummethylat
neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Percolation
an einer Aluminiumoxydsäule wurden 0,66 Teile des wachsartigen Bis-[3-(2'-S),17/i-(2")-tetrahydropyranyloxy]-östra-l,3,5(10)-triens
mit einer spezifischen Drehung [«]D von —32° (c = 1% in Chloroform)
erhalten.
,Durch Trennung der beiden optisch aktiven Formen werden zwei Serien von Produkten erhalten, deren
biologische Aktivität hoch spezifisch und völlig voneinander verschieden ist.
Die folgende Tabelle zeigt die hypocholcstcrinümische
Wirksamkeit der Verbindungen mit S-Konfiguration, d.h. der fJ-Anomeren. Diese Wirksamkeit
wurde durch tägliche Verabreichung der Verbindungen auf oralem Wege an ausgewachsenen Ratten bestimmt.
Die Verabreichung wurde 4 Tage lang durchgeführt. Die verwendeten Rallen wogen durchschnittlich
220 bis 240 g. Am 5. Tag wurde durch Cardialpunktion Blut entnommen. Das Serum wurde abgetrennt,
und nachfolgend wurde das Cholesterin bestimmt.
Als Standardverbindung wurde östron verwendet. Die nachfolgend aufgeführten Werte wurden als
Wirksamkeit relativ zu östron ausgedrückt.
Lipoid-Verschiebung
Verbindung
3-(2'-S-Tctrahydropyranyloxy)-östra-
1,3,5(10)-tricn-l 7/i-ol
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-öslra-
l,3,5(10)-trien-17-on
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-
17 (i-äthinyl-östra-1,3,5( 10)-trien-
170-01
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-
17«-vinyl-östra-l,3,5(lO)-trien-170-ol
Bis-[3-(2'-S),170-(2")-tetrahydropyranyloxyi-nK-äthinyl-östral,3,5(10)-trien
3-(2'-S-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17[i-o\-17-propionat
östron = l,3,5-östratrien-3-oI-17-on
östron = l,3,5-östratrien-3-oI-17-on
Relative
Wirksamkeit.
Ratten
per os
Wirksamkeit.
Ratten
per os
2,8
1,8
43,3
2,2
Die Antifertilitätsaktivität wurde unter Verwendung der von Kinel und D ο rf man in »Journal
Reproductive Fertility« 10, 105 bis 113, 1965,beschricbenen
Methode vom (pre-post)-Koitus-Typ bestimmt.
Ausgewachsene weibliche Ratten wurden täglich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer
Dosierung von 10 mcg/Tag behandelt. Am 3. Tag der Behandlung wurden die Weibchen gemäß dem Trio-System
begattet, wobei zwei Weibchen zu einem Männchen gebracht wurden. Am nächsten Morgen
wurden die zur Begattung verwendeten weiblichen Ratten auf Spermatozoen im Vaginalabstrich und auf
die Anwesenheit von Vaginalpfropfen hin untersucht. Die Behandlung aller weiblichen Ratten, die Begattungssymptome
zeigten, wurde für eine Gesamtdauer von 7 Tagen fortgesetzt, während alle anderen
Tiere vom Versuch entfernt wurden.
Die Tiere wurden am 16. Tag der Trächtigkeit getötet.
Wurden keine lebenden Foeten im Uterus gefunden, so wurde die Schwangerschaft als verhütet
betrachtet.
Als Standardverbindung wurde östradiol-3-benzoat vei wendet.
Pre-post-koitale-Antifertilitätsaktivität bei Ratten
Verbindung
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5( 10)-trien-17/ί-οΙ
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-17a-äthinyl-östral,3,5(10)-trien-17/f-ol
Bis-[3-(2'-R),17^-(2"-R und S)-tetrahydropyranyloxy]-l
7a-äthinyl-östra-1,3,5( 10)-trien
3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien
17/f-oI-17-propionat
östradiol-3-benzoat = l,3,5-östratrien-3,17/i-diol-3-benzoat
| Dosis | Zahl der | Zahl der | Nicht trächtig |
| Rauen mit | trächtigen | ||
| Spermien | Ratten | ||
| (mg/kg Tag) | (%) | ||
| 0,04 | 8 | 6 | 25 (2/8) |
| 0,12 | 8 | 3 | 62,5 (5/8) |
| 0,04 | 4 | 0 | 100 (4/4) |
| 0,04 | 8 | 0 | 100 (8/8) |
| 0,02 | 7 | 0 | 100 (7/7) |
| 0,01 | 5 | 2 | 60 (3/5) |
| 0,04 | 1 | 0 | 100 (1/1) |
| 0,04 | 6 | 3 | 50 (3/6) |
| :n- . 0,096 | 9 | 3 | 66 (6/9) |
0,04
Π (1/9)
Claims (2)
1. Reine «- und /f-Anomere, optisch aktive
3 - (T-Tetrahydropyranyloxy)- Derivate von Steroiden
der allsemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
eine O-Acylgruppc mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder eine O-Tetrahydropyranytgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,'Äthyl-,
Vinyl- oder Äthinylgruppe oder R, und R2 zusammen
ein Keto-Sauerstoffatom und R3 einen 2'-Tctrahydropyranyloxyrest
der Formel
CH,-O
CH,
CH,- CH,
bedeutet. - r
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man
A) ein entsprechendes Phenolsteroid in an sich bekannter Weise entweder in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart von Chlorwasserstoff-Säure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid
als Katalysator mit 2,3-Dihydropyran oder in Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder Gemischen davon als Lösungsmittel in Gegenwart von Silbersalzen, insbesondere SiI-bcrcarbonat
mit dI-2-Chlortctrahydropyran oder die Alkalisalze der Phenolsteroide in Benzol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemischen davon als Lösungsmittel mit
dl-2-Chlortetrahydropyran umsetzt,
B) die dabei erhaltene Verbindung, wenn R, und R2 der Formel ein Keto-Sauerstoffatom bedeuten,
nach bekannten Methoden an der Ketogruppe mit einem gemischten Metallhydrid wie Natrium-Borhydrid oder Lithium-Aluminiumhydrid
reduziert,
C) das aus A und/oder B erhaltene Gemisch der beiden Anomeren, ausgedrückt durch die allgemeine
Formel
Ri
--R,
--R,
60
ausgenommen der Ketogruppe, in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation aus
n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, Diäthyläther, Dipropyläther.
Methanol, Isopropanol. Äthylacetal, Aceton, Mcthylenchlorid, Benzol, Cyclohexan oder
deren Mischungen als Lösungsmittel, durch präparativc Dünnschichtchromatographie oder Säulcnchromatographie
an Silikagcl. Magnesiumsilikat, neutralem oder basischem Aluminiumoxid. Dialomeenerde oder DEAE-Cellulose als Träger
und n-Pcntan, η-Hexan. n-Heptan. Pctroläthcr. Diäthyläther. Dipropyläther. Methanol. Isopropanol.Älhylacetal.
Aceton. Meihylenchlorid. Chloroform. Benzol, Cyclohexan oder deren Mischungen
als Elutionsmiltcl in die reinen Komponenten, die «-Anomeren (2'-R-Konfiguraiion) (1) und
/i'-Anomercn (2'-S-Konfiguration) (II)
(II)
wobei R1 und R, die obige Bedeutung besitzen.
wobei R1 und R, die obige Bedeutung besitzen,
ausgenommen die Ketogruppe, trennt, und gegebenenfalls
D) nach an sich bekannten Methoden die reinen Anomeren, wenn R1 eine Hydroxylgruppe und R,
ein Wasserstoffatom bedeuten, ohne Veränderung des 2'-Tetrahydropyranyloxy-Substituenlcn
a) mit einem Säurcchlorid oder einem Anhydrid einer Carbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen
acyliert oder
b) mit Chromsäure in Pyridin oxidiert.
c) die dabei erhaltenen 17-on-Derivatc mit K-tcrt.-Butylat und Acetylen umsetzt.
d) die dabei erhaltenen 17«-Äthinyl-östra-l,3,
5(10)-trien-17f.'-ole in einem Pyridin-Dioxan-Gemisch mit 2% Pd auf CaCO., als Katalysator
zu den entsprechenden 17.(-Vinyl-östral,3,5(10)-trien-17f;-olen
hydriert oder
e) die 17«-Älhinyl-östra-1.3.5(10)-trien-17,;-olein
Äthanol mit 5% Pd auf CaCO3 als Katalysator zu den 17<i-Äihyl-1.3.5(10)-trien-17f.'-olcn
hydriert und
E) gegebenenfalls die reinen Anomeren, bei denenTl1 eine Hydroxygruppe und R, ein Wasscrsloffaiom.
eine Methyl-. Äthyl-. Vinyl- oder Äthinylgruppc bedeutet, unter den in Paragraph A
angegebenen Bedingungen weiter mit 2,3-Dihydro- paar das stärker rechtsdrehende «-Anomere der abpyran
in die entsprechenden 3,17-Bistetrahydro- soluten 2'-R-Konfiguration
pyranyloxy-Dcrivatc überführt. ~~
IO
Die Erfindung betrifft reine a- und /V-Anomere,
optisch aktive 3-(2'-Tclrahydropyranyloxy)-Derivate und das weniger rechtsdrehende //-Anomere der absovon
Steroiden der allgemeinen Formel luten 2'-S-Konfiguration
15
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2843666 | 1966-10-03 | ||
| IT2843666 | 1966-10-03 | ||
| DEO0012134 | 1966-12-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593225A1 DE1593225A1 (de) | 1972-04-20 |
| DE1593225B2 DE1593225B2 (de) | 1975-07-17 |
| DE1593225C3 true DE1593225C3 (de) | 1976-02-26 |
Family
ID=
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