DE1250819B - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy - (bzw. -Acyloxy)-7a-alkyl-19-nor-4androstenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy - (bzw. -Acyloxy)-7a-alkyl-19-nor-4androstenen

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DE1250819B DENDAT1250819D DE1250819DA DE1250819B DE 1250819 B DE1250819 B DE 1250819B DE NDAT1250819 D DENDAT1250819 D DE NDAT1250819D DE 1250819D A DE1250819D A DE 1250819DA DE 1250819 B DE1250819 B DE 1250819B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
C07C O Q 7 J 4/
(EUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
(Jl
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
Nummer: 1250 819
Aktenzeichen: C 31443IV b/12 ο
Anmeldetag: 16. November 1963
Auslegetag: 28. September 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydroxy- (bzw. -Acyloxy)-7a-alkyl-19-nor-4-androstene der allgemeinen Formel I
(I)
worin Ri eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R3 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, Ra eine niedere Alkyl-, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet insbesondere den Säurerest einer aliphatischen, alicyclisehen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. den der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Decan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure.
Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere die Tetrahydropyranyloxygruppe, eine niedere a-AIkoxy-alkoxy-, a-Alkoxy-cycloalkoxy-, a-Alkenyloxy-, a-Cycloalkenyloxy- oder a-Hydroxy- oder -Alkanoyloxy-zi-halogenalkoxygruppe, z. B. eine 2-Äthoxypropoxy-(2)-, 2-Methoxy-butoxy-(2)-, Methoxy-methoxy-, a-Methoxy-äthoxy-, a-Methoxy-cyclopentoxy-, a-Äthoxy-cyclohexyloxy- oder eine niedere Alkoxy-, ζ. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Als niedere aliphatische, gesättigte oder ungesättigte, unsubstituierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffreste kommen 2. B. Niedrigalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Niedrigalkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Niedrigalkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage oder die entsprechenden halogenierten Reste, wie die Trifluormethyläthinylgruppe. Der oben oder im folgenden in Verbindung mit Kohlenwasserstoffresten gebrauchte Ausdruck »Niedrig« definiert solche Reste mit höchstens 7 Kettenkohlenstoffatomen.
Die neuen verfahrensgemäß erhaltenen 19-Nor- -androstcne besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie am Versuchstier androgen-anabole Wirkung mit einem besonders hohen anabol-androgenen Quotienten. Sie können daher Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy)-7a-alkyl-19-nor-4-androstenen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk,
Patentanwälte,
Düsseldorf-Benrath, Erich-Ollenhauer-Str. 7
Als Erfinder benannt:
Dr. Albert Wettstein, Riehen;
Dr. Georg Anner,
Dr. Peter Wieland,
Dr. Karl Heusler, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 23. November 1962 (13 775),
vom 25. Januar 1963 (933),
vom 26. Juni 1963 (7923)
als Anabolika Verwendung finden. Eine besonders hohe anabole Wirkung zeigen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methylgruppe darstellen, überdies weisen die neuen Verbindungen und insbesondere diejenigen, welche einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest in Πα-Stellung besitzen, z. B. solche, worin R4 eine Äthinylgruppe bedeutet, antigonadotrope, gestagene und blutcholesterinspiegelsenkende Wirkung auf.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen sind bekannten, nahe verwandten Verbindungen gleichen Wirkungstyps überlegen. Vergleicht man z. B. das J4-3/U7/?-Diacetoxy-7a-methyl-17a-äthinyl-19-nor-androsten der vorliegenden Erfindung mit dem bekannten sogenannten Äthinodioldiacetat, d. h. dem ,14-3(3,l7/3-Diacetoxy-l7a-äthinyl-l9-nor-androsten, so stellt sich heraus, daß bei parenteraler Gabe ersterer in bezug auf sämtliche sexuelle Wirkungen, ausgenommen die gestagene Wirkung, die größere Intensität besitzt. Dieser Unterschied ist bei oraler
709 649/464
Verabreichung noch gesteigert. Das periphere Wirkungsspektrum der ersten Verbindung unterscheidet sich von demjenigen der zweiten dadurch, daß in ihm die androgene und östrogene Wirkung erhöht, die gestagene Wirkung dagegen erniedrigt erscheinen.
Was die durch den Parabiose-Test gemessene Hemmung der gonadotropen Wirkung bei den beiden genannten Vergleichssubstanzen betrifft, so erweist sich das /|4-3/?,17/?-Diacetoxy-7a-methyl-17a-ätbiny1-19-nor-androsten viel aktiver als das ά4-3β,Πβ-Όί-acetoxy-na-äthinyl-lP-nor-androsten. Auch die Ovulationshemmung, wie die Hemmung auf die Blastocyten-Implantation, ist bei der genannten neuen Verbindung größer als beim Äthinodioldiacetat.
Als Vertreter der in 17a-Stellung durch einen Alkylrest substituierten verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen kann zweckmäßig das J4-3/S,17/J-Dihydroxy-7a,17a-dimethy]-]9-nor-audrosten mit dem bekannten anabolen Wirkstoff. 14-3-Oxo-17/)'-hydroxy-7a,17a-dimethyl-androsten verglichen werden. Wenn oral verabreicht, so zeigt die erstgenannte Verbindung eine höhere Wirksamkeit in bezug auf sämtliche anabole Effekte, welche diejenige der zuletztgenannten Verbindung etwa um das Sechsfache übersteigt. Die androgenen Effekte sind dagegen bei beiden Verbindungen von gleicher Größenordnung, überdies weist die erste Verbindung bei subkutaner Verabreichung einen etwa dreimal geringeren antiovulatorischen Effekt als die genannte Vergleichssubstanz auf.
Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Erfindungsgemäß geht man so vor, daß man in an sich bekannter Weise ein Androsten der allgemeinen Formel II
Rs
-R4
(H)
O ^A /-R2
worin R2 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben und Rs und R4 zusammen auch eine Oxogruppe bedeuten können, mit einem komplexen Leichtmetallhydrid reduziert und, wenn erwünscht, in der erhaltenen Verbindung vorhandene freie Hydroxygruppen verestert.
Als komplexe Leichtmetallhydride können beispielsweise die folgenden verwendet werden: Alkali- oder Erdalkalimetallbor- oder -aluminiumhydride, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumborhydrid oder insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, oder Alkalimetall-triniedrigalkoxybor- oder -aluminiumhydride, wie Natriumtrimethoxyborhydrid oder Lithiumtri-tert.-butoxyalumimumbydrid.
Die verfahrensgemäße Reduktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem offenkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther, Polyglykoläthern, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Bei Verwendung von Borhydriden, z. B. Natriumborhydrid, können auch Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, als Lösungsmittel dienen.
Die bei der verfahrensgemäßen Reduktion gebildete 3-Hydroxylgruppe kann, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer freien 17/J-Hydroxylgruppe, nach bekannten Methoden verestert werden. Ester werden ζ. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der eingangs genannten Säuren, insbesondere deren Anhydriden oder Halogeniden, erhalten.
Jc nach der Aktivität des verwendeten Hydrids wird eine gegebenenfalls vorhandene veresterte 17/S-HydroxyIgruppe in eine freie Hydroxylgruppe übergeführt, oder sie bleibt erhalten; letzteres ist z. B. bei Verwendung von Natriumborhydrid oder Lithiumtri-tcrt.-butoxyaluminiumhydrid der Fall. Durch anschließende Veresterung der gebildeten 3-Hydroxylgruppe können somit Verbindungen hergestellt werden, in denen die veresterten Hydroxylgruppen in 3- und 17-Stellung verschieden sind.
,5 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich aus den entsprechenden, in 7-Stellung unsubstituierten l16-3-Keto-androstadiencn durch Anlagerung von Alkylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von Kupfersalzen in bekannter Weise herstellen.
Die Verfahrensprodukte der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie im Gemisch mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organis9hen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Als solches kommen Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle. Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylcnglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Verfahrensprodukte können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Mischung von 4 g Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren im Stickstoffstrom3 gJ4-3-Oxo-7a,17a-dimethyl-17/i-hydroxy-19-nor-androsten unter Nachspülen mit 6 ml Tetrahydrofuran. Nach 5 Stunden und 20 Minuten versetzt man mit 1 g Lithium-tert.-butoxyalumini umhydrid und läßt weitere 31^ Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Dann wird langsam mit 50 ml gesättigter Seignettesalzlösung und anschließend mit 2 ml Eisessig versetzt. Am folgenden Tag wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organischen Lösungen zweimal mit Wasser wäscht, trocknet und im Wasscrstrahlvakuum eindampft. Den Rückstand Chromatographien man an 150 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser. Aus den mit Ben-
zol-Essigester-(9 : I)- und -(4 : 1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden nach Umlösen aus Methylenchlorid-Älher-Gemisch 2.29 g l4-3|:;,17/y-Dihydroxy-7u.l7a-dimethyl-19-noi-androsten gewonnen, die nach weiterem Umlösen bei 91,5 bis 93,5° schmelzen. [«]£ -= -10 (c - 1,103 in Chloroform). IR-Spektrum (Lösungsmittel: Mcthylenchlorid): 2.75, 2,88 μ (Hydroxyl) und 6,00 μ (Doppelbindung).
Beispiel 2
Zu 6 g Lithiumtri - tert. - butoxyaluminiumhydrid und 40 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren 4 g I4 - 3 - Oxo - Ta - methyl-17a-äthinyl-17p'-hydroxy-19-nor-androsten und läßt 1'/j Stunden unter Eiskühlung und 4 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Darauf wird unter Kühlung mit 60 ml gesättigter Seignettesalzlösung und dann mit 2,4 ml Eisessig versetzt. Nach dreimaligem Ausschütteln mit Methylenclilorid werden die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand Chromatographien man an 200 g Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, wobei mit Benzol—Essigester-(19 : 1)-Gemisch das .W-3,17,;-Dibydroxy-7 </-methyl-17u-äthinyl-19-nor-androsten eluiert wird. Zur Acetylierung löst man in 30 ml Pyridin und 30 ml Acetanhydrid, erwärmt im Stickstoffstrom während einer Stunde auf 50* und läßt dann noch 2 Stunden unter Rückfluß kochen. Darauf wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, in Xylol gelöst, wieder im Wasserstrahlvakuum eingedamppft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man an 150 g Florisil, wobei das .l4-3,17/?-Diacctoxy-7a-methyl-17ü-äthinyl-l9-nor-androsten mit Benzol eluiert wird. Nach Umlösen aus einem Äther-Pctroläther-Gemisch erhält man 1.35 g vom F. 146,5 bis 148C. Durch Einengen der Mutterlauge können weitere 400 mg derselben Verbindung gewonnen werden. IR-Spektrum (Methylcnchlorid): 3,03, 5,73, 5,77, 5.99 und 8,14 μ.
Beispiel 3
3 g des nach Beispiel 1 erhaltenen J4-3/)',17/)'-Dihydroxy - 7α,17α - dimethyl - 19 - nor - androstens werden über Nacht bei —10° mit 15 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid stehengelassen. Darauf gießt man auf 300 ml Eiswasser und extrahiert nach '/astündigem Rühren dreimal mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen weiden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand Chromatographien man an 150 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, worauf die mit Benzol—Essigester-(19 : 1)-Gcmisch cluiertcn Fraktionen vereinigt und in Benzollösung durch 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert werden. Das Filtrat (200 ml) liefert nach Eindampfen im Vakuum und Trocknen des Rückstandes bei 50° am Hochvakuum 2 g nach Dünnschichtchromatographie auf Silicagel in den Systemen Chloroform--Accton-(95 : 5)-Gemisch und Benzol—Chloroform-(1 : I)-Gemisch reines I1 - 3/5 - Acetoxy - 7a, 17a - dimethyl-17/?-hydroxy-19-nor-androsten in Form eines farblosen Schaumes. [a]i° -= - 53^ (c = 0,855 in Chloroform). IR-Spektrum (Lösungsmittel: Methylenchlorid): 2,75 μ (Hydroxyl), 5,77 μ (Acetat), 5,99 μ (Doppelbindung) und 8,08 μ (Acetat).
Beispiel 4
Eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 1 erhaltenen J4-3/i,17/3-Dihydroxy-7a,17a-dimethyl-19-nor-androstens in 30 ml Pyridin und 30 ml Acetanhydrid wird im Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf man im Vakuum eindampft, in Xylol löst, erneut im Vakuum eindampft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Der
«o Rückstand wird an 150 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, Chromatographien. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man nach Urolösen aus wäßrigem Methanol 1.56 g l-'-3/117/i'-Diacetoxy-7a,17a-dimethyl-19-nor-androsten vom F. 112,5 bis 113,5*. [air=; -41° (c = 0,988 in Chloroform). IR-Spektrum (Lösungsmitte): Melhylenchlorid): 5,79 μ (Acetate),'6,00 μ (Doppelbindung) und 8,08 μ (Acetate).

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-(b*w. -Acyloxy)-7«-alkyl-l9-nor-4-androslenen der allgemeinen Formel 1
40
Ri
worin Ri eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, R3 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
O=1
R2
worin R2 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben und R3 und R_i auch zusammen eine Oxogruppe bedeuten können, mit einem komplexen Leichtmetallhydrid reduziert und, wenn erwünscht, in der erhaltenen Verbindung vorhandene freie Hydroxygruppen verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Leichtmetallhydrid ein Alkalialuminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Leichtmetallhydrid ein Alkalimetalltriniedrigalkoxyaluminiumhydrid, insbesondere Lithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, verwendet.
7 8
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, oder J4-3-Oxo-7«-methyl-17a-äthinyl-17^-hydadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion droxy-19-nor-androsten als Ausgangsstoff verin einem cyclischen Äther durchführt. wendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß man J4-3-Oxo- 5 In Betracht gezogene Druckschriften:
7a,17a-dimethyl-17/?-hydroxy-19-nor-androsten Journ. Chem. Soc, 1955, S. 3427 bis 3430.
709 649/464 9.67 © Bundesdruckerei Berlin
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