AT266337B - Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-östrons oder seines 3-Methyläthers - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   7 a -Methyl-östrons   oder seines   3-Methyläthers   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen   7&alpha;-Methyl-ötrons   der Formel 
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 und seines 3-Methyläthers. Diese Verbindungen besitzen hohe östrogene Wirksamkeit. So zeigt das   7&alpha;-Methyl-östron   an der kastrierten weiblichen Ratte bei subcutaner Verabreichung imAllen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) eine dreimal höhere und im   Bülbring-Burn-Test   (Uterus Wachstum) eine zweimal höhere östrogene Wirkung als Östron.

   Nach oraler Verabreichung des   7a-Methyl-östrollS   durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen als beim Östron. Die neuen Verbindungen können somit als hoch wirksame Östrogene verwendet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel 
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 in welcher R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine Oxim- oder Hydrazongruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure oder   Sulfonsäure veresterte   oder einem aliphatischen oder hetero- cyclischen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, den
Ring A durch Erhitzen der genannten Verbindung aromatisiert, erhaltene Verbindungen gegebenenfalls hydrolysiert, wobei in 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine Hydroxylgruppe erhalten wird, die er- haltene 17-Hydroxylgruppe oxydiert, und wenn erwünscht, die erhaltene 3-Hydroxylgruppe methyliert. 



   Beispiele für Reste R sind mit Carbon- oder Sulfonsäuren mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. 



   Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-,   Cyclo-   propylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenoxyessig-,
Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-   -2-carbon-     2-carbon- oder Nicotinsäure,   Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxy- gruppen oder mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl oder Äthyl, einem araliphatischen
Alkohol, wie Benzylalkohol, oder einem heterocyclischen Alkohol, wie Tetrahydropyranol, verätherte   Hydroxygruppen. 



  Verfahrensgemäss erhitzt man z. B. ein A'-3-0x0-7 < x-methyl-androstadien der obigen Formel II,   in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffes, wie des 9, 10-Dihydrophenanthrens, beispielsweise auf 200 bis 6000 C. 



  Eine weitere Methode besteht darin, dass man   dasgenannteA-3-Oxo-7 a-methyl-androstadienin   einem Lösungsmittel in Gegenwart von Lithium, Diphenyl und Diphenylmethan nach der in Journal of the Chemical Society 86,742   [1946]   beschriebenen Methode erhitzt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran. 



   Die Überführung eines Substituenten in 17-Stellung in die freie Oxogruppe geschieht in an sich bekannter Weise. Als Mittel für die Oxydation einer Hydroxylgruppe zur Oxogruppe eignet sich   z.   B. 



  Chromsäure, oder man verwendet die Methode nach Oppenauer mit einem Aluminiumalkoholat in Gegenwart eines Ketons in benzolischer Lösung. Eine ketalisierte Oxogruppe kann   z.   B. durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden. Desgleichen kann eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen   7a-Methylöstronderivate   in an sich bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Die Verätherung der 3-Hydroxygruppe des 7   a-Methyl-östrons   kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat oder auch mit Diazomethan. 



   Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. So können sie aus den Endstoffen entsprechenden   7-unsubstituierten A -3-Oxo-androstadienen   durch Behandlung mit Methyl -   magnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-II-acetat und   anschliessende Hydrolyse hergestellt werden. Die erhaltenen Produkte lassen sich mittels Selendioxyd oder Chinonen, insbesondere   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon,   in Alkoholen, wie tert.-Butanoloder-Pentanol oder mittels Enzymen von Pilzen der Gattung Fusarium. Didymella, Corynebacterium oder Bacillus substilis oder sphaericus in   1, 2-Stellung   dehydrieren. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind,   enthalten. Für   die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z.   B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 
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 Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung von 4, 6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 55 ml Diphenylmethan und 1 g   3-0xo-7 a-methyl-17 -äthylendioxy-   -   A'-androstadien   unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Kochen unter Rühren im Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt und mit 2,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei entfärbt sich die Lösung. 10 min später versetzt man mit 7, 5 ml Wasser und mit Benzol. Dann wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet 

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 und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 30 ml 90% iger Essigsäure und erwärmt den mit Stickstoff gefüllten Kolben innerhalb 25 min von 60 auf 800.

   Darauf wird im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol wird das   7a-Methyl-östron   eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 350 mg erhält. Es schmilzt bei 233 bis 2360, zeigt mit einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat auch ein identisches IR.-Spektrum. 



   Beispiel 2 : Zu einer   auf-10  abgekühlten   Suspension von   2,     5g 7&alpha;-Methyl-östron in 12 ml   Methanol und 8, 5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren innerhalb 30 min eine Lösung von 1, 50 g Natriumhydroxyd in 3, 0 ml Wasser zugegeben. Während weiteren 90 min tropft man der Reaktionslösung 3, 60 ml Dimethylsulfat zu. Dann versetzt man das Gemisch erneut mit einer Lösung von 1, 80 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser und anschliessend, innerhalb 30 min, mit weiteren 3, 0 ml Dimethylsulfat. 



  Darauf dampft man im Wasserstrahlvakuum das vorhandene Methylenchlorid ab, setzt der eingeengten Reaktionsmischung Wasser zu, kühlt ab, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser, 
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   (4 : 1)-GemischPATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   7a-Methyl-östrons   oder seines   3-Methyläthers, da d ur ch   gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel 
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 in welcher R eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe, eine   Oxim- oder Hydrazongruppe   oder eine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte oder einem aliphatischen oder heterocycliscnen Alkohol verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeutet, den Ring A durch Erhitzen der genannten Verbindung aromatisiert,

   erhaltene Verbindungen gegebenenfalls hydrolysiert, wobei in 17-Stellung eine Oxogruppe oder eine Hydroxylgruppe erhalten wird. die er-

Claims (1)

1. EMI3.3 -3 - Oxo -- 7a-methyl-androstadien der angegebenen Formel in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels auf zirka 200 bis 6000 C erhitzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A 3-Oxo- - 7a-methyl-androstadien der angegebenen Formel in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Diphenyl.

   Lithium und Diphenylmethan erhitzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, in welcher R eine Di- - nieder-alkylendioxygruppe bedeutet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7a-Methyl-östron mit einem Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder Diazomethan methyliert.