DE1253707B

DE1253707B - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 9beta, 10alpha-Androstan oder Pregnanreih

Info

Publication number: DE1253707B
Application number: DEN16529A
Authority: DE
Inventors: Engbert Harmen Reerink; Pieter Westerhof; Hendrik Frederik Loui Schoeler
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1958-04-12
Filing date: 1959-04-09
Publication date: 1967-11-09
Also published as: CH455765A; CH441299A; ES248593A1; CH430710A; DK107871C; SE341398B; FR953M; US3192201A; GB929277A; SE342814B; CH415615A; DK115038B; NO122835B; CH415613A; CH420131A; CH464183A; SE341401B; GB929271A; CH434244A; US3373172A

Description

DEUTSCHES

DEUTSCHLAND

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. Cl.:

C 07 j

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

Mummer: 1253 707

Aktenzeichen: N 16529IV b/12 ο

Anmeldetag: 9. April 1959

Auslegetag: 9. November 1967

Es sind in großer Zahl Steroide bekanntgeworden, die in 10- und 13-Stellung des Steroidskeletts eine Methylgruppe tragen. Es sind weiter steroidartige Verbindungen bekanntgeworden, die in 10-Stellung keine Methylgruppe aufweisen. Bisher ist dem Einfluß der oc- oder /^-Konfiguration der 10-Methylgruppe auf die pharmakologischen Eigenschaften von Steroiden keine Aufmerksamkeit gewidmet worden. In dieser Beziehung sei bemerkt, daß bei den obenerwähnten 10-Methylverbindungen die Methylgruppe die ß-Konfiguration hat. Es sind jedoch auch verhältnismäßig viele andere steroidartige Verbindungen bekannt, bei derien die 10-Methylgruppe die «-Konfiguration hat, aber von keiner dieser Verbindungen ist eine pharmakologische Aktivität erwähnt worden. Es handelt sich hierbei im wesentlichen um Verbindungen, die im Journal of the Chemical Society 1955, S. 2176 bis 2190; Berichte, 69, S. 1123 (1936), und Journal of the Chemical Society, 1938, S. 869, beschrieben worden sind. Alle diese bekannten 10(«)-Methylsteroide haben »o in der 17-Stellung des Steroidskeletts einen Kohlenwasserstoffrest mit 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, die den 17-ständigen Resten von Cholesterol oder Ergosterol gleich sind.

Es wurde nun gefunden, daß Steroide, welche an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche Konfiguration aufweisen wie Dihydroisolumisteron, überraschende und besondere pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So zeigen die neuen Verbindungen eine gesteigerte spezifische Eigenwirkung und haben insbesondere eine fehlende oder herabgesetzte androgene Nebenwirkung.

C a s t e 11 s und Mitarbeiter haben nachgewiesen (Proceedings of the Chemical Society, Januar 1958, S. 7), daß Dihydroisolumisteron die Konfiguration 9_je,10«-Methyl, 8/?,13/i-Methy1, 14a- hat. Diese Konfiguration weicht an den Kohlenstoffatomen 9 und 10 von derjenigen der normalen Steroide ab. Wäh-Verfahreu zur Herstellung von Steroiden
der 9ß, 1 Oa-Androstan oder Pregnanreihe

Anmelder:

N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken,

Eindhoven (Niederlande)

Vertreter:

Dipl.-Ing. H. Zoepke, Patentanwalt,

München 12, Ridlerstr. 37

Als Erfinder benannt:
Engbert Härmen Reerink,
Pieter Westerhof,
Hendrik Frederik Louis Schöler,
Weesp (Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Niederlande vom 12. April 1958 (226 774),

vom 15. Oktober 1958 (232 312),
vom 7. März 1959 (236 884)

rena das Dihydroisolumisteron und somit die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen an diesen zwei Atomen die 9/?,10<x-Struktur hat, haben die normalen Steroide dagegen die 9«,10^-Konfiguration. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden im folgenden mit dem Präfix »9/?, 10a« bezeichnet, um diesen Unterschied gegenüber den normalen Steroiden klar zum Ausdruck zu bringen.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

R₅ R₆

in welcher Formel R₁ ein Wasserstoffatom oder. die 5° 16 darstellen kann, R₃ ein WasserstofTatom, die Methylgruppe ist, R₂ eine Doppelbindung in min- Methyl- oder Äthyl- oder eine Hydroxy- oder verdestens einer der Stellungen 1, 2, 3,4, 5, 6,15 und/oder ätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, R₄ eine

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Keto- oder eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, R„ ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, R₇ ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist, R₈ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Ketogruppe ist, R₉ ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein solcher Kohlenwasserstoffrest ist, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch mindestens eine Hydroxy- oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und/ oder mindestens ein doppelgebundenes Sauerstoffatom ersetzt ist, Rj₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, mit der Maßgabe, daß R₉ und R₁₀ auch zusammen eine Ketogruppe bilden können, jedoch nicht beide ein Wasserstoffatom sind, und R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist.

In dieser Formel bedeutet der unterbrochene Strich an den Kohlenstoffatomen 10 und 14 die α-Konfiguration und der nicht unterbrochene Strich an den Atomen 8, 9 und 13 die /^-Konfiguration. Die Substi- »5 tuenten R₁ und R₃ bis R₁₁ können <x- oder ß-ständig an das Steroidskelett gebunden sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 9/J, 10«-Androstan- oder Pregnanreihe mit gesteigerter spezifischer Eigenwirkung, insbesondere mit fehlender oder herabgesetzter androgener Nebenwirkung, die der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel entsprechen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

gruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R₈ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Ketogruppe, R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, Q^IV für ein Wasserstoffatom, eine sekundäre Aminogruppe, eine O-Acylgruppe, die Phenylgruppe oder eine niedrigere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und Q^v für ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe steht, unter der Bedingung jedoch, daß nicht beide Gruppen Q^IV und Q^v Wasserstoffatome sind, oxydativ zur entsprechenden 20-Keto-pregnanverbindung abbaut oder b_x) eine 20-Keto-21-halogenverbindung der 9/?,10a-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

"CH₃

worin X den 17-ständig verknüpften 9/S,10«-Steroidrest der allgemeinen Formel

CH₃

45

55

bedeutet, wobei die Konfiguration des Steroidskeletts in den Stellungen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie im Dihydroisolumisteron und worin R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 15 oder 16 sein kann, R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R₄ die Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R₄ ein Wasserstoffatom, die Methyl-

X "C-

Rio O

-CH₂HIg

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und wobei R₁₁ auch die Methylgruppe sein kann und wobei ferner R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 17 und HIg ein Jod- oder Bromatom darstellt, in 21-Stellung acyloxyliert, gegebenenfalls gefolgt durch Verseifung der gebildeten 21-Estergruppe, oder
bj) eine 20-Ketoverbindung der 9/3,10*-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

X C CH₃

Rio O

mit Bleitetraacetat oder durch mikrobiologische Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 21 acyloxyliert oder hydroxyliert oder

c) ein 17,20-Epoxy-formiat der 9/?,10(%-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

21CH3

;O

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Bildung der entsprechenden 17«-Hydroxy-20-ketopregnanverbindung hydrolysiert, gegebenenfalls gefolgt durch Veresterung der 17-Hydroxygruppe, oder

d) ein 9|8,10a-17(20)-Bisnorcholen-22-al, ein 9/3,1Ολ-17(20)-Pregnen-20-ol-20-acylat oder eine 9&10λ-17(20)-Bisnorcholensäure der allgemeinen Formel

WI

•»vii

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und worin Q^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Q^vn eine der Gruppen

das HCN- oder Bisulfit-Additionsprodukt derselben, — O-Acyl oder eine gegebenenfalls ver-

esterte —COOH-Gruppe ist, unter Bildung der entsprechenden 17-Keto-9/?,10«-androstanverbindung oxydiert oder

e) eine 17-Ketoverbindung der 9/?,10<x-Androstanreihe der allgemeinen Formel

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer gegebenenfalls ungesättigten metallaliphatischen Verbindung unter Bildung der entsprechenden 17«-Alkyl- (oder Alkenyl- oder Alkinyl-) 17/?-Hydroxyverbindung umsetzt oder an der 17-Ketogruppe unter Bildung der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung reduziert, gegebenenfalls gefolgt durch Veresterung der 17-Hydroxygruppe, oder

f) eine 1,2-Dihydroverbindung der 90,lOa-Androstan- oder 9jS,10«-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

H₅C

h) eine 9jö,10a-Androstan- oder 9/U0«-Pregnanverbindung der allgemeinen Formel

R₅ Re

worin die Konfiguration des Steroidskeletts in den Stellungen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie im Dihydroisolumisteron und worin R₁, R₃, R_s bis R₈ und R₁₁ die vorstehend im Anspruch 1, a) genannte Bedeutung haben, R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Kohlenstoffatome 4, 5, 6, 15 oder 16 darstellen kann, R, ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen solchen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, bei dem mindestens eines der Wasserstoffatome durch mindestens eine Hydroxygruppe und/oder doppeltgebundenes Sauerstoffatom ersetzt ist, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist in dem Sinne, daß R, und R₁₀ auch gemeinsam die Ketogruppe bilden können, aber nicht beide ein Wasserstoffatom sind, in 1(2)-Stellung dehydriert oder
g) eine 6,7-Dihydroverbindung der 9/?,10λ-Androstan- oder 9/?,10«-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

Rs^H3C

H₃C

Ria — O — C

worin R₁, R₃, R₅ bis R₁₁ die vorstehend im Anspruch 1, a) genannte Bedeutung haben und R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellen 1, 15 oder 16 darstellen kann, in 6(7)-Stellung dehydriert oder

Rs Re

worin R₁, R₅ bis R₁₁ die vorstehend im Anspruch 1, a) genannte Bedeutung haben, R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellen 4, 5, 6, 15 und/oder 16 darstellen kann und R₁₂ eine Alkylgruppe ist,

mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid und darauf mit einem Alkalialkoholat unter Bildung der entsprechenden 2-Methyl- oder Äthylverbindungen umsetzt.

as Bei den Verfahrensstufen a) oder d) sind die Ausgangsverbindungen vorzugsweise in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert, es kommt am Kohlenstoffatom 3 derselben die Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe vor, und sie enthalten eine oder mehrere Doppelbindungen in 4-, 4,6- oder 3,5-Stellung. Insbesondere geht man von einer 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Hydroxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Hydroxy-4-dehydroverbindung oder deren 3-Äther oder 3-Ester aus.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 20-Enamine oder 20-Enolacylate sind vorzugsweise ein 20-Piperidylenamin oder ein 20-Enolacetat.

Die Oxydation eines 20-Enamins oder 20-Enolacylats läßt sich mit Vorteil mit Ozon in Anwesenheit einer Stickstoffbase durchführen, wobei das gebildete Ozonid verhältnismäßig leicht mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd zu reduzieren ist.

Für das Verfahren nach Stufe b_t) und bg) haben die Ausgangsverbindungen vorzugsweise in 1-Stellung keinen anderen Substituenten als Wasserstoff, in 2-Stellung als Substituenten Wasserstoff oder Methyl, in 3-Stellung die Ketogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, in 4-Stellung Wasserstoff, in 6-Stellung Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, in 9-Stellung Wasserstoff oder Fluor, in 11-Stellung Wasserstoff, Keto oder (H, OH), in 17-Stellung Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 16-Stellung Wasserstoff, Methyl oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe als Substituenten, wobei in mindestens einer der Stellungen 1, 4, 6 oder 16 eine Doppelbindung vorkommt.

Insbesondere haben die Ausgangsverbindungen in dem Verfahren D₁) oder bz) in 1-, 2-, 4-, 6- und 16-Stellung nur Wasserstoff, in 3-Stellung die Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, in 11-Stellung ein Wasserstoffatom, die Keto- oder (H-, OH-) Gruppe als Substituenten und weiter eine oder mehrere Doppelbindungen in den Stellungen 1, 3, 4, 5 oder 6. Vorzugsweise geht

die
Formel

man dabei aus von 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3 - Keto - 4,6 - bisdehydro-, 3 - Keto -1,4 - bisdehydro-, 3-Hydroxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Hydroxy-4-dehydroverbindungen oder deren 3-Estern oder 3-Äthern.

Für das Verfahren nach Stufe c) kommen insbesondere Ausgangsverbindungen in Betracht, welche in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16 Stellung nur Wasserstoff als Substituenten haben und welche weiter eine 3-ständige Keto- oder gegebenenfalls verätherte oder veresterte 3-Hydroxygruppe haben und eine oder mehrere Doppelbindung(en) in 1-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung. Von diesen Ausgangsverbindungen werden insbesondere die 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Hydroxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Hydroxy-4-dehydroverbindungen oder deren 3-Ester oder 3-Ather bevorzugt.

Gemäß dem Verfahren nach Stufe d) wird vorzugsweise mit einem Ausgangsmaterial gearbeitet, in dem Methylgruppe und Q^vn eine Gruppe der

OH
— C —H

CN

darstellt.

Für das Verfahren nach Stufe e) wird vorzugsweise eine Ausgangsverbindung gewählt, welche in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert ist, welche eine 3-ständige Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte 3-Hydroxygruppe hat und welche eine oder mehrere Doppelbindungen) in 1-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung enthält; insbesondere wird die entsprechende 3-Keto, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, S-Hydroxy-S.S-bisdehydro- oder 3-Hydroxy-4-dehydroverbindung oder deren 3-Ester oder 3-Äther als Ausgangsmaterial verwendet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von Stufe f) enthält eine als Ausgangsverbindung gewählte Substanz eine 17-ständiee — CO — CH₃-, eine

— CO — CH₂ — O — Acyl·, eine — CO — CH₂OH- oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und weiter am Kohlenstoffatom 17 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wobei auch beide am Kohlenstoffatom 17 befindlichen Substituenten eine Ketogruppe bilden können; sie sind weiter durch Wasserstoff in den Stellungen 1, 2, 4, 6, 9, 11 und 16 substituiert und tragen 4- und/oder 6-ständige Doppel bindung(en).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von Stufe g) haben die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen eine 17-ständige — CO — CH₃-, eine

— CO — CH₂ — O — Acyl-, eine — CO — CH₂OH- oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung Wasserstoff als Substituenten und gegebenenfalls eine 1-ständige Doppelbindung. Insbesondere wird das Verfahren nach Stufe g) durch Halogenierung in Allylstellung zur 4-ständigen Doppelbindung und anschließende Dehydrohalogenierung oder mit Chloranil durchgeführt.

Gemäß einem bevorzugten Verfahren nach Stufe h) enthält eine als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung in 17-Stellung eine — CO — CH₃-, eine

— CO — CH₂ — O — Acyl-, eine — CO — CH₂OH- oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, weiter in 1-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung Wasserstoff und in 4- und/oder 6-Stellung eine Doppelbindung.

Wenn die obenerwähnten Verbindungen verätherte Hydroxygruppen enthalten, so können diese Gruppen aus mit niedrigeren aliphatischen Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Propanol-2, Butanol oder gemischten aliphatisch-aromatischen Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, verätherten Hydroxygruppen bestehen.

Im Fall, daß diese Hydroxygruppen verestert sind, kann dies mit einer der nachfolgenden Säuren erfolgen:

Ameisensäure,

Essigsäure,

Propionsäure,

Buttersäure,

a-Methylpropionsäure,

Valeriansäure,

α-Methylbuttersäure,

/9-Methylbuttersäure,

Capronsäure,

t-Butylessigsäure,

Trimethylessigsäure,

Cyclopentylcarboxylsäure,

Cyclohexylessigsäure,

Cyclohexylcarboxylsäure,

o-Toluylsäure,

Glutarsäure,

Glykolsäure,

/7-MethylgJutarsäure,

Bernsteinsäure,

Adipinsäure,

Acrylsäure,

Crotonsäure,

Undecylensäure,

Maleinsäure,

Citrakonsäure,

Benzoesäure,

Phenylessigsäure,

Phenylpropionsäure,

(0-, m-, p-) Toluylsäure,

Palmitinsäure,

Stearinsäure,

Ölsäure.

Wenn die Verbindungen mindestens ein Halogenatom entHalten, so sind dies vorzugsweise Fluor- oder Chloratome.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen teilweise progestative Wirksamkeit, und zwar sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Verabreichung. Als eine weitere Besonderheit sei erwähnt, daß diese Verbindungen keine antiöstrogene Wirksamkeit aufweisen. Sie entsprechen der allgemeinen Formel

wobei R₄ die Ketogruppe, eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt,

R₂ eine Doppelbindung in der 4-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 4- und 6-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 3- und 5-Stellung ist, in welch letzterem Fall R₄ eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, R₉ ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls ein zweifach gebundenes Sauerstoffatom und/oder eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe enthält, und R₁₀ ein Wasserstoffatom (mit der Maßgabe, daß R₉ und Rj₀ nicht beide ein Wasserstoffatom sein können) oder eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist oder R₉ und R₁₀ zusammen die Ketogruppe bilden.

Insbesondere umfaßt diese Gruppe von Stoffen eine Klasse, für die R₁, R₂ und R₁₀ die im vorhergehenden Absatz angegebene Bedeutung haben, und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine—CO · CH₃-,-CH₂-CH₉-,

— CH = CH₂ — C — CH- oder

20

— C — CHoOH-Gruppe

ist, in welcher letzten Gruppe die Hydroxygruppe veräthert oder verestert sein kann, mit der Maßgabe, daß R₉ und R₁₀ zwar zusammen eine Ketogruppe bilden, aber nicht beide ein Wasserstoffatom sein können. Es sei bemerkt, daß die progestative Wirkung der obenerwähnten Verbindungen, soweit diese eine

— CO — CH₃-Gruppe und eine Hydroxygruppe, beide am Kohlenstoffatom 17, enthalten, im Vergleich zu den entsprechenden Verbindungen, deren 17-Hydroxygruppe verestert ist, niedrig ist.

Von den Äthergruppen seien erwähnt die Äther niedriger aliphatischer Alkohole, aliphatisch-aromatischer Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Butanol oder Benzylalkohol.

Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃C

H₈C

45

wobei R₄ die Ketogruppe, eine Hydroxy- oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, R₂ eine Doppelbindung in 4-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 4- und 6-Stellung oder zwei Doppelbindungen in 3- und 5-Stellung ist, in welch letzterem Fall R₄ eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, und R₉ eine Ketogruppe oder eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder eine veresterte Hydroxygruppe ist, weisen eine anabolische Wirksamkeit neben einer im allgemeinen progestativen Wirkung und einer fehlenden androgenen, östrogenen oder antiandrogenen Wirksamkeit auf.

Von den Äthergruppen seien erwähnt die Äther niedrigerer aliphatischer Alkohole, aliphatisch-aromatischer Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Butanol oder Benzylalkohol.

Die verschiedenen biologischen Wirkungen wurden in den nachfolgenden Versuchen festgestellt:

1. Androgene und antiandrogene Wirksamkeit. Diese Wirkungen wurden am Gewicht der Samenblase, dem Gewicht der Ventralprostata sowohl bei infantilen als auch bei kastrierten männlichen Ratten gemessen, die gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren.

2. Östrogene und antiöstrogene Wirksamkeit. Diese Wirkungen wurden am Uterusgcwicht infantiler und kastrierter weiblicher Ratten gemessen, das durch einen Vaginalabstrich erwachsener weiblicher Ratten und die Vaginalöffnung infantiler weiblicher Ratten bestimmt ist, wobei die Ratten gegebenenfalls mit einer androgenen Substanz vorbehandelt waren.

3. Progestative Wirksamkeit. Diese Wirkung wurde nach subkutaner, intramuskulärer oder oraler Verabreichung an infantilen weiblichen Kaninchen mit einem Gewicht von 600 bis 800 g am Uterusaspekt und nach der Technik von C1 a u b e r g beurteilt.

4. Anabolische Wirksamkeit. Diese Wirkung wurde am Einfluß im renetropen Versuch (Gewichtszunahme der Niere) bei kastrierten erwachsenen männlichen Mäusen beurteilt. Dies ist dadurch bedingt, daß der Versuch mit Hilfe des Musculus levator ani geschlechtsabhängig ist, was bedeutet, daß der Musculus levator ani nicht an Gewicht zunimmt, wenn keine männliche Wirkung vorhanden ist.

5. Antiovulatorische Wirkung. Diese Wirkung wurde an erwachsenen weiblichen Ratten gemessen, die nach vorhergehender Verabreichung und während dieser Verabreichung der betreffenden Substanz während zweier Sexualzyklen mit männlichen Partnern in Kontakt gebracht worden sind, wonach das Auftreten einer Befruchtung 14 Tage, nachdem die männlichen Partner entfernt waren, beurteilt wurde.

6. Antientzündungswirksamkeit. Diese Wirkung ist dadurch gemessen, daß bei erwachsenen männlichen Ratten Wattestückchen subkutan angebracht worden sind, was zur Folge hat, daß der Körper hierauf mit einer Entzündungswirkung reagiert. Unter der Einwirkung verschiedener Stoffe (Hydrocortison) wird diese Entzündungswirkung zunichte gemacht.

Nachstehend werden Eigenschaften einer Anzahl von Verbindungen nach der Erfindung aufgeführt.

9/?,10a-Pregn-4-en-3,20-dion hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ und nicht antiöstrogen wirksam. In dieser Beziehung sei bemerkt, daß Progesteron androgen und nicht oral wirksam ist und daß die progestative Wirkung 5mal schwächer als diejenige von Lumiprogesteron (9/9,10«-Pregn-4-en-3,20-dion) ist. Weiter hat die 9/9,10«-Verbindung eine starke Hemmwirkung auf die Ovulation, welche Eigenschaft bei Progesteron fehlt.

9jS,10(X-Pregna-4,6-dien-3,20-dion ist parenteral progestativ wirksam, und zwar 5,4mal stärker als 9/?,10a-Pregn-4-en-3,20-dion. Die oral progestative Wirksamkeit von 9/3,10«-Pregna-4,6-dien-3,20-dion ist mehr als das 20fache derjenigen von 9/?,10«-Pregn-4-en-3,20-dion. 9/J,10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Auch ist es nicht antiöstrogen wirksam. Weiter ist die Verbindung nicht anabolisch wirksam, und sie hat eine stärkere Antiovulationswirkung als Lumiprogesteron.

9ß,10ix-Androsta-4,6-dien-17/9-ol-3-on hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral

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progestativ und nicht antiöstrogen wirksam. Sehr interessant ist die antiandrogene Wirksamkeit dieser Verbindung und weiter ihre Fähigkeit, eine anabolische Wirkung herbeizuführen.

17a-Äthinyl-9/3,10«-androst-4-en-17-ol-3-onhat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ und nicht antiöstrogen wirksam. Die progestative Wirksamkeit übertrifft die des Progesterons.

9/3,10a-Androst-4-en-3,17-dion ist nicht androgen und nicht östrogen wirksam. Weiter ist es nicht antiöstrogen wirksam. Die Verbindung weist eine oral progestative Wirksamkeit auf und hat eine anabolische Wirkung.

9,0,10a - Androst - 4 - en -17/3 - öl - 3 - on ist hinsichtlich seiner Eigenschaften dem entsprechenden Testosteron aus der normalen Reihe wenig ähnlich. Es hat keine androgene Wirkung und ist nicht östrogen wirksam. Es ist oral progestativ und nicht antiöstrogen wirksam. Weiter zeigt es eine anabolische Wirkung.

Das 17-Acetat von 17«-Hydroxy-9/5,10«-pregn-4-en-3,20-dion ist nicht androgen und nicht östrogen wirksam. Die Verbindung ist 25- bis 30mal progestativ wirksamer als 9/3,10«-Pregn-4-en-3,20-dion. Es ist oral aktiv und weist im Vergleich zur Wirkungsdauer von Progesteron eine länger anhaltende Wirkung auf. Die Verbindung hat keine antiöstrogene Wirkung.

Das 17-Caproat von 17a-Hydroxy-9/3,10a-pregn-4-en-3,20-dion hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Die Verbindung ist progestativ wirksam, und zwar zweimal stärker als 9/3,10a-Pregn-4-en-3,20-dion. Die Verbindung ist oral wirksam und hat eine stark verlängerte Wirkung, welche die des 17-Acetates übertrifft. Die Verbindung hat keine antiöstrogene Wirksamkeit.

Das 3,17-Diacetat von 17a-Hydroxy-9/?,10«-pregn-4-en-3,20-dion hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist vielmals stärker progestativ wirksam als 9/3,10<x-Pregn-4-en-3,20-dion. Es hat etwa die gleiche Wirksamkeit wie das 17-Monoacetat des noc-Hydroxy^/JjlOa-pregn^-en-S^O-dions, soweit es sich um die letzterwähnte Wirkung handelt. Es ist gleichfalls oral aktiv und hat eine verlängerte Wirkung, welche die des Monoacetates übertrifft. Weiter ist es nicht antiöstrogen wirksam.

Das 17-Acetat von 9/3,10*-Pregn-4,6-dien-3,20-dion hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist vielmals progestativ wirksamer als 9/3,10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion. Es ist oral wirksam und hat in bezug auf Progesteron eine länger dauernde Wirkung. Weiter hat es keine antiöstrogene Wirksamkeit.

9/?,10«-Androst-4-en-3,17|#-dio] hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ wirksam und hat keine antiöstrogene Wirkung. Weiter zeigt die Verbindung eine anabolische Wirkung.

9/5,10« - Androst - 4 -' en - 17/3 - öl - 3 - on - 17/3-(ß-phenylpropionat) hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Weiter ist es oral progestativ wirksam und hat keine antiöstrogenen Eigenschaften. Die Verbindung ist anabolisch wirksam und weist eine antiandrogene Wirkung auf.

9/3,1Oa - Androsta - 4,6 - dien - 17/3 - öl - 3 - on-17/?-propionat hat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ und nicht antiöstrogen wirksam. Weiter hat es eine anabolische Wirksamkeit und gibt eine antiandrogene Wirkung.

9/3,10« - Pregn - 4 - en - 21 - öl - 3,20 - dion - 21 - acetat bat keine androgene und keine östrogene Wirkung. Es ist oral progestativ wirksam und weist keine antiöstrogene Wirkung auf. Weiter ergibt die Verbindung eine Entzündungswirkung im Antientzündungsversuch. Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens angewandten Maßnahmen sind die gleichen, die auch in der Chemie der Steroide (9x, 10/?) angewandt werden. Sie sind für sich hinreichend bekannt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren biologisch aktiven Verbindungen können

ίο in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Wenn die Verbindungen oral wirksam sind, können sie in der üblichen Weise zu Tabletten oder Dragees, z. B. mit einem Trägermaterial, wie Lactose oder Stärke, einem Gleitmittel,

»5 z. B. Talk und/oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls mit Geschmacks- oder Farbstoffen verarbeitet werden.

Für die Herstellung von Injektionsflüssigkeiten können die wirksamen Verbindungen in Wasser gelöst

»o oder dispergiert werden, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffers, eines Lösungsfördermittels oder eines Dispergiermittels.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

Die Beispiele 1, a) bis 1, f) beziehen sich auf die Herstellung der für dieses Beispiel eingesetzten Ausgangsstoffe.

a) Durch sehr tüchtiges Rühren wurden 125 g Lumista-4,7,22-trien-3-on bei +1O⁰C in 2,21 trockenem Propanol-2 gelöst, das vorher mit trockenem SaIzsäuregas gesättigt worden war. Nachdem noch V₂ Stunde ein langsamer Strom Salzsäuregas hindurchgeführt worden war, wurde möglichst schnell unter Rühren in ein Gemisch aus festem Natriumbicarbonat und einer gesättigten Bikarbonatlösung ausgegossen, welche Lösung durch Rühren von 4 kg Natriumcarbonat in 8 1 Wasser erhalten worden war. Nach einiger Zeit wurde die gelbe Isopropan ο !schicht abgetrennt, und die Salzschicht wurde mit 2-11 Petroläther extrahiert. Die gesammelten Schichten wurden darauf mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser (3mal) gewaschen, darauf über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren trockengedampft. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum hatte ein Maximum bei 287 ηιμ, wobei der Wert Ei?„ = 562 (Gehalt an reiner Substanz etwa 85%) betrug.

Der erhaltene Rückstand wurde in 250 ml siedendem Petroläther (40 bis 60⁰C) gelöst, während einiger Stunden bei -5°C und schließlich nachts bei -25⁰C kristallisiert. Durch Filtrieren wurden 80,5 g Lumista-4,6,22-trien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100,5⁰C erhalten (Ausbeute gut 64%). Eine Menge der Substanz wurde für die Analyse noch einige Male aus Petroläther umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 101 bis 102⁰C stieg, [α] f> = -632° (CHCl₃); λ = 287 ηιμ; Ε = 26 200.
CHO^-

"Gefunden ... C 85,67%, H 10,65 %,
85,68%, 10,77%;
berechnet ... C 85,22%, H 10,63%.
In dem Infrarotspektrum wurden neben der 964 cm"¹ Bande für die Seitenkette der Transäthylenbindung noch drei kennzeichnende Banden bei 1586, 1622 und 1661 cm"¹ gefunden.

b) Unter tüchtigem Rühren wurde eine Lösung von 3,0 g Lumista-4,6,22-trien-3-on in 300 ml trocknem Diäthyläther einer Menge von 450 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Bei dem Zusatz des ersten Teils der Lösung kristallisierte die Substanz aus, sie wurde jedoch später, nachdem eine größere Menge zugesetzt worden war, wieder gelöst. Darauf wurde unter tüchtigem Rühren sehr vorsichtig eine Lösung von 420 mg Lithium in 100 ml Ammoniak zugetropft, bis Die Methylenchloridschicht wurde darauf über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde trockendestilliert, der letzte Teil dabei im Vakuum. Der farblose, praktisch vollkommen kristalline Rückstand wurde aus 50 ml Diäthyläther bei -25⁰C umkristallisiert, wobei als erstes Kristallisat 10,1 g 3-Oxo-9/?,10a-bisnorchol-4-en-22-almiteinem Schmelzpunkt von 119 bis 121° C erhalten wurde. Mehrpunkt auf 122 bis 123⁰C.

Die weiteren analytischen Daten der reinen Substanz waren: X_maz = 242,5 ΐημ; E = 16 700;

C₂₂H₃₂O₂:
Gefunden

berechnet

maliges Umkristallisieren aus Petroläther (Siedestrecke

keine spontane Entfärbung mehr auftrat. Nach dem i° 40 bis 6O⁰C), dem einige Tropfen Alkohol zugesetzt Zutropfen von 90 ml trocknem Äthanol wurde noch waren, und aus Diäthyiäther erhöhten den Schmelzwährend 30 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt, und das Reduktionsprodukt wurde in Diäthyläther aufgenommen. Die ätherischen Extrakte wurden

tüchtig mit Wasser gewaschen, über Na₄SO₄ getrock- 15 [<*]" = —144° (CHCl₃). net, filtriert und trocken gedampft, wobei ein lichtgelbes Harz erhalten wurde. ΕΓ», (λ,_ηαχ — 242 ΐημ)

= ¹⁹⁶·

Das Harz wurde in 100 ml siedendem Äthanol gelöst und nach Zusatz von 6 ml 2n-NaOH noch so 5 Minuten gekocht, worauf schnell abgekühlt wurde. Durch Verdünnung mit Wasser, Aufnahme in Diäthyläther, Waschen der Ätherschichten mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen wurde schließlich ein lichtbrauner, vollkommen fester Rückstand »5 form und 25 ml Essigsäure, in der 200 mg Chromsäure erhalten; EU (X_max = 242 ιημ) = 420. und 0,2 ml Wasser gelöst worden waren, wurde

Diese Substanz wurde in 25 ml reinem Benzol über 30 g Al₂O₃ (Aktivität 111) chromatographiert und mit demselben Lösungsmittel eluiert (insgesamt 75 ml), wobei oben in der Säule ein dunkelbrauner Ring zurückblieb. Das trockengedampfte Eluat wurde aus 45 ml Methanol bei +5⁰C umkristallisiert, worauf das filtrierte Produkt mit 20 ml Methanol von -25⁰C nachgewaschen wurde. Es wurden lange, leicht braune

Nadeln erhalten (1,5 bis 2 cm Länge); Gewicht 2,43 g; 35 dem Trockendampfen ergab sich ein kristalliner Schmelzpunkt 122 bis 124⁰C. Rückstand, der durch Umkristallisieren aus Diäthyl-

500 mg der Substanz wurden 2mal aus 3 ml Aceton äther 340 mg 3-oxo-9/3,10«-bisnorchol-4-en-20-carbei -5⁰C umkristallisiert, wobei schließlich 313 mg bonsäure lieferte. Schmelzpunkt 194 bis 198⁰C. Einige farblose Kristalle von Lumista-4,22-dien-3-on er- Umkristallisationen erhöhten den Schmelzpunkt auf halten wurden;X_max = 242 ηΐμ. E = 16 800; Schmelz- 40 202 bis 204⁰C; l_max = 242 ηιμ; Ε = 16 800.

C 79,87%, H 9,73%,
80,06 %, 9,81 °/₀;
C80,42°/₀, H 9,82%.

Das Infrarotspektrum hatte kennzeichnende Banden bei 1712, 1662 und 1610 cm-¹.

c) Eine Lösung von 450 mg wie vorstehend erhaltenen Aldehyds [nach Beispiel i, b)] in 15 ml Chloro-

16 Stunden einer Oxydation bei etwa 3O⁰C unterworfen.

Nachdem der Überschuß Chromsäure durch 30 Minuten dauerndes Rühren mit 1,5 ml Methanol zersetzt worden war, wurde mit Wasser verdünnt, und die Substanz wurde in Benzol aufgenommen. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Nach

punkt 122 bis 124°C; [*] ²S = -125⁰C (CHCl₃).
C₂₈H₄₄O:

Gefunden ... C84,98°/_o, H 10,96°/₀,
84,89 »/ο, 11,03%;

berechnet ... C 84,79%, Hll,17°/₀.

In dem Infrarotspektrum wurde eine starke Bande bei 1665 cm-¹, eine etwas schwächere Bande bei 1620 cm"¹, eine schwache Bande bei 962 cm-¹ und eine etwas stärkere Bande bei 978 cm-¹ gefunden. In einem Gemisch aus 750 ml frisch destilliertem Methylenchlorid und 5,75 ml trockenem Pyridin wurden darauf 20 g des wie vorstehend erhaltenen 4,22-dien-3-ons gelöst, und das Gemisch wurde unter magnetischem Rühren bei -8O⁰C (Kohlensäure—Eis— Aceton) während 4'/2 Stunden ozonisiert (0,205 mMol pro Minute). Die Durchführungsgeschwindigkeit des Sauerstoffes (= VO₂) betrug 9 bis 101/Std. Das entstandene Ozonid wurde darauf während einer Stunde bei O⁰C durch Rühren mit einer Suspension von 20 g Zinkstaub nach Zusatz von 105 ml Eisessigsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf 5 Minuten auf 35⁰C erwärmt, und die feste Substanz wurde darauf durch Filtrieren abgetrennt. Nach Zusatz von Eis wurde das Filtrat nacheinander mit 75 ml und 50 ml eiskalter 10°/_oiger Na₂CO₃-Lösung, 50 ml 10°/_oiger NaOH-Lösung von O⁰C und 4 · 300 ml Eiswasser gewaschen.

C 76,70%, H9.36⁰/,;
C 76,93%, H 9,45%,

C₂₂H₃₂O₃:
Berechnet
gefunden

76,92%, 9,48%.

d) Eine Lösung von 450 mg Ozonid in 25 ml Methylenchlorid, die auf die im Beispiel 1, b) beschriebene Weise durch Ozonisierung von Lumista-4,22-dien-3-on erhalten wurde, wurde mit einer Lösung von 200 mg Chromsäure in 25 ml Essigsäure nachts bei 30⁰C oxydiert. Der Überschuß an Chromsäure wurde darauf durch Rühren mit 2 ml Methanol während 30 Minuten zersetzt. Nach Verdünnung mit Wasser wurde die Substanz in Diäthyläther aufge-55nommen, und der Äther-Methylenchlorid-Extrakt wurde 3mal mit 50 ml 2% NaOH gewaschen. Diese Schichten wurden kombiniert und nochmals mit dem Diäthyläther extrahiert, um Reste neutraler Bestandteile zu entfernen. Die organische Säure wurde durch 6oAnsäuern mit konzentrierter Salzsäure und Aufnahme in Diäthyläther frei gemacht. Nach dem Waschen mit Wasser bis zur neutralen Reaktion wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und schließlich trockengedampft, wobei 240 mg eines kristallinen Rückestandes erhalten wurden. Eine Umkristallisation aus Methanol bei -5⁰C lieferte 150 mg 3-Oxo-9/?,10«-bisnorchol-4-en-20-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 203°C.

Die erhaltene Substanz wies keine Schmelzpunkterniedrigung auf bei Vermischung mit der nach Beispiel 1, c) erhaltenen Substanz.

e) Eine Lösung von 300 mg des Aldehyds (hergestellt nach Beispiel 1, b)], der durch Ozonisierung von Lumista-4,22-dien-3-on erhalten wurde, wurde in 5 ml trockenem Benzol nach Zusatz von 0,11 ml trockenem, frisch destilliertem Piperidin und 1. bis 5 mg p-Toluolsulf onsäure während 3 Stunden unter N₂ an einem Rückflußkiihler erwärmt, wobei das zurückfließende Benzol zum Entfernen des . entstandenen Wassers durch pulveriges BaO in einer Extraktionskolonne getropft wurde.

Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen, in Diäthyläthcr aufgenommen und darauf viermal tüchtig mit Wasser gewaschen. Die über Na₂SO₄ getrocknete und filtrierte Äther-Benzol-Schicht wurde im Vakuum vollständig trockengedampft. Der harzartige Rückstand wurde bei —15° C mit 3 ml Methanol gerührt und nach Kristallisation noch 2 Stunden bei -25⁰C gekühlt. Absaugen lieferte 285 mg des 22-Piperidin-enamins des 3-Oxo-9jö, 10a-bisnorchol-4-en-22-als mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 93⁰C. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 94 bis 96⁰C. λ = 241,5 πιμ; Ε = 21 800; [«]? - 139° (CHCl₃).

C 81,72%, H 10,64 "V₀, N 3,60°/»,

81,78 "/ο, 10,67·/*, 3,66·/,;

C 81,97%, H 10,45%, N 3,54%.

C₂₇H₄₁NO:
Gefunden

berechnet

Das Infrarotspektrum zeigte eine starke Bande bei 1660 cm"¹, das erkennbar eine Bande mit niedrigerem Extinktionswert bei 1650 cm*¹ überlappte. Neben einer Bande bei 1610 cm"¹ gab es noch eine schwächere Bande bei 874 cm"¹. Nachdem auf entsprechende Weise einige kleinere Mengen dieses Enamins hergestellt worden waren, wobei stets eine endgültige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96⁰C erhalten wurde, wurde zur Herstellung in größerem Maßstab übergegangen. Dabei wurde in großer Ausbeute ein Enamin mit einem anderen Schmelzpunkt (114 bis 115⁰C) erhalten. Wahrscheinlich ist dies auf Cistrans-Isoraerie zurückzuführen.

Eine Lösung von 10 g 3-Oxo-9/S,10«-bisnorchol-4-en-22-al wurde in 180 ml trockenem Benzol mit 3,8 ml Piperidin und 30 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter Stickstoff an einem Rückflußkühler gekocht. Die kondensierte Flüssigkeit wurde durch pulveriges Bariumoxyd getrocknet. Das Reaktionsgemisch wurde darauf im Vakuum vollkommen trockengedampft, wobei ein kristalliner Rückstand von 12,3 g erhalten wurde, der nach dem Umkristallisieren aus 10 ml Methanol 9,3 g 22-Enamin des 3-Oxo-9/?,10a-bisnorchol-4-en-22-als mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 107 bis 111⁰C ergab. Eine Menge der Substanz, die dann für die weitere Verarbeitung eine hinreichende Reinheit hat, wurde für Analysezwecke noch einige Male aus Aceton um kristallisiert, worauf ein konstanter Schmelzpunkt von 114 bis 115°C erzielt wurde. Die anderen gefundenen Analysewerte waren: X_max = 241.5 πιμ; E = 22000; [x]f = -123° (CHCl₃).

Gefunden ... C 81,87%, H 10,49%, N 3,52%;
81,98%, 10,47%, 3,63%.

Das Infrarotspektrum dieser Substanz unterschied sich nur in Einzelheiten von dem des Präparats mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96⁰C. Die für diese Substanz erwähnten kennzeichnenden Banden wurden auch hier vorgefunden,
f) Eine Lösung von 300 mg 22-Piperidin-enamin des 3-Oxo-9/3,10*-bisnorchols-4-en-22-als in 4,5 ml trockncm, thiophenfreiem Benzol wurde bei —5 bis +5⁰C unter tüchtigem Rühren in 45 Minuten einer Lösung von 453 mg Natriumbichromat (2 · H₂O) in 4,5 ml Essigsäure und 3 ml Benzol zugetropft. Nach weiterem

ίο 2stündigem Rühren bei O⁰C wurden der dunkelfarbigen Lösung 0,75 ml Methanol zugesetzt, und es wurde bei der gleichen Temperatur noch während 30 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Ausgießen in 25 ml Wasser und durch Extraktion mit Benzol verarbeitet. Die gesammelten Benzolextrakte wurden darauf nacheinander mit Wasser, 3 ml kalter lO%iger NaOH-Lösung (2mal), Wasser, 3 ml kalter 10%iger Salzsäurelösung und Wasser (4mal) gewaschen. Aus

ao der über Na₂SO₄ getrockneten, filtrierten und darauf trockengedampften Lösung wurde schließlich ein vollkommen kristallinischer Rückstand erhalten.

Dieser wurde in 1 ml Methylenchlorid gelöst, welcher Lösung bei Siedetemperatur 4 ml Petroläther zugesetzt wurden. Die bei -25⁰C vollzogene Kristallisation lieferte 150 mg hellgelbe, harte Kristallblöcke mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163⁰C. Eine wiederholte Umkristallisation lieferte 130 mg 9/J,10o-Pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164⁰C; l_max = 241,5 πιμ; E = 16 800; [«]?? = -62° (CHCl₃).

C₂₁H₃₀O₂:

Gefunden ... C 79,90%, H 9,75%,
79,89%, 9,75%;
berechnet ... C 80,20%, H 9,62%.

Das Infrarotspektrum wies starke Banden bei 1690 und 1662 cm^¹ und eine schwächere Bande bei 1615 cm"¹ auf.

Beispiel 2

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde einer Lösung von 1 g 3-Oxo-9/J,10a-bisnorchol-4-en-22-al in 50 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 0,5 g frisch geschmolzenes Na-acetat zugesetzt, und das Gemisch wurde während 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre an einem Rückflußkühler gekocht.

Darauf wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck (etwa 10 mm Hg) möglichst abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst. Das nicht gelöste Na-acetat wurde abfiltriert, das Filter wurde mit etwas Chloroform nachgewaschen und das Filtrat mit demselben Lösungsmittel bis zu 125 ml ergänzt. Dabei wurde eine Lösung des 22-Enolacetats des 3-Oxo-9/?,10a-bisnorchol-4-en-22-als erhalten.

b) Unter Eiswasserkühlung wurde die so erhaltene Lösung der Ausgangsverbindung während 14 Minuten ozonisiert, wobei pro Minute 10,5 mg Ozon aufgenommen wurden. Darauf wurde nach Zusatz von 15 ml Essigsäure und 2 g Zinkstaub 10 Minuten geschüttelt, und nach Filtrieren wurde die Lösung mit 10% NaOH-Lösung und Wasser gewaschen (bis zu neutraler Reaktion). Die über Na₂SO₄ getrocknete, filtrierte und trockengedampfte Lösung wurde darauf zur Hydrolyse von etwa vorhandenem 3-Enolacetat während 45 Minuten an einem Rückflußkühler in 45 ml Methanol und 25 ml 2n-H₂SO₄ gekocht. Nach

17 18

dem Konzentrieren in Vakuum bis zur Hälfte des Vakuum abdestilliert, worauf unter N₂ während Volumens wurde die organische Substanz in Diäthyl- 60 Minuten bei 70°C und darauf während 30 Minuten äther gelöst, und der Ätherextrakt wurde mit 10°/₀ bei 100⁰C dehydrobromiert wurde. Abdestillieren des NaOH-Lösung und Wasser (bis zur neutralen Reak- Pyridine im Vakuum lieferte einen Rückstand, der in tion) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, trocken- 5 Methylendichlorid gelöst und darauf nacheinander gedampft und schließlich aus 3 ml Diäthyläther kri- mit 2n-HCl, Wasser (3mal), 5°/_oiger Na₂CO₃-Lösung stallisiert. Das erhaltene Kristallisat wurde mit einem und Wasser (3mal) gewaschen wurde, worauf über Gemisch aus Methylenchlorid + η-Hexan um- Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und trockengedampft wurde, kristallisiert, wobei 113 mg des Stoffes mit einem Ausbeute: ein hellbrauner, kristalliner Rückstand mit Schmelzpunkt von 160 bis 163°C erhalten wurden. 10 einem Schmelzpunkt von 150(s) bis 153 bis 155^cC und Der Stoff ergab keine Schmelzpunkterniedrigung mit Ei*„ {X_ma% = 248 ΐημ) = 865.

dem nach Beispiel 1 erhaltenen 9/S,10«-Pregn-4-en- Umkristallisieren aus 30 ml Aceton bei -5⁰C ergab

3,20-dion; [oc]l° = -61,5° (CHCl₃) (Durchschnitts- 6 g 3 - Oxo -9/?,10*-bisnorchola- 4,17(20) -dien -22 -al wert von —62,1° und —60,9°). mit einem Schmelzpunkt von 154(s) bis 155 bis 158⁰C.

_l5 Eine kleine Menge wurde zur Analyse eines reinen

Beispiel 3 Präparats noch 3mal mit Aceton und lmal mit

Äthanol umkristallisiert. Die Analysenwerte waren wie

5,55 g 21-Jod-9/?,10*-Pre_feii-4-en-3,20-dion (herge- folgt: Schmelzpunkt 151(s) bis 155 bis 159⁰C; stellt durch Umsetzung von 9/9,10«-Pregn-4-en-3,20-dion [_x]f = _ 138° (CHCl₃); EU {X_max = 248 ηιμ) = 945, mit Diäthyloxalat und anschließende Umsetzung der _ao 930 und 956.
erhaltenen 21-Äthoxy-oxalylverbindung mit Jod) wur- _
den in 200 ml gereinigtem, trocknem Aceton (KMnO₄ ^22H₃₀U₂:

und K₂CO₃) 18 Stunden mit 12 g frisch geschmolze- Berechnet ... C 80,98 °/₀, H 9,20 ⁰I₀;

nem Kaliumacetat an einem Rückflußkühler gekocht. gefunden ... C 80,95 ⁰J₀, H 9,10 °/₀,

Nach Abdampfen des Acetons wurden 300 ml Wasser ₂. 80,93 °/₀, 9,26 /₀.

zugesetzt, und das abgetrennte Öl wurde in Methylen- Das Infrarotspektrum ergab eine starke Bande bei

chlorid gelöst. Der Extrakt wurde nach dem Trocknen 1665 cm"¹, eine Schulter tfei 1710 cm"¹ und eine über Na₂SO₄ trockengedampft (Gewicht 1,4 g) und schwache Bande bei 1620 cm"¹. Mit Rücksicht auf in Benzol über 10 g neutralisiertem Al₂O₃ chromato- den nicht scharf definierten Schmelzpunkt ist es nicht graphiert. Eluierung mit Benzol lieferte 700 mg Rück- _3Q ganz unmöglich, daß ein Gemisch von Cis-transstand, aus dem nach Umkristallisieren aus Aceton Isomeren erhalten wurde.

150 mg des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von b) Unter tüchtigem Rühren wurden bei -2O⁰C

159 bis 164⁰C erhalten wurden. 5 g pulveriges 3-Oxo-9/?,10a>bisnorchola-4,17(20)-dien-

Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden 425 mg 22-al [nach Beispiel 4, a)] in einer Lösung von 8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167°C ₃, NaCN in 50 ml absolutem Methanol suspendiert, erhalten, worauf durch Umkristallisieren aus Äthanol Dieser Suspension wurden bei -2O⁰C in etwa 45 Mischließlich 335 mg 21-Hydroxy-9/?,1.0a-pregn-4-en- nuten 7,1 ml Eisessig zugetropft, worauf innerhalb 3,20-dion-21-acetat mit einem Schmelzpunkt von von etwa 2 Stunden die Reaktionstemperatur von 165 bis 168°C erhalten wurden. Eil (A_ma:t = 242ηιμ) . -20°C auf -4-5°C erhöht wurde. Der dabei ent- = 457 und 462; E (242 ιημ) = 17100. ₄₀ standene weiße Brei wurde darauf noch 40 Stunden

Γ H O (XT) 4Q"i ^ei +5⁰C aufbewahrt, worauf das Gemisch durch

^2Sn₃₂U₄ vuwy. Ausgießen in 150 ml Methylendichlorid von O⁰C und

Berechnet ... C74,15°/_o, H 8,66 "/οι durch nachfolgendes Waschen mit 75 und 3 · 25 ml

gefunden ... C 74,03 "J₀, H 8,55 ⁰J₀, Eiswasser und nach dem Trocknen über Na₂SO,, bei

74,27 /₀, 8,77 /₀. —5°C während einer Nacht aufgearbeitet wurde.

Das Infrarotspektrum ergab unter anderem Banden Eine kleine Menge der filtrierten Lösung wurde

bei 1226, 1609, 1663, 1724 und 1751 cm"¹. trockengedampft. Von dem praktisch farblosen Rück-

_R . λ λ stand betrug der gefundene N-Gehalt 4,20% (theore-

^a ^{e l S p} ' ^e ' ⁴ tischer Wert 3,96 °/₀) und Eil (X_max = 244 ΐημ) = 535

a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde (Methanol); EU ß_max = 233 τημ) = 516 (Diäthyleiner Lösung von 9,6 g Enamin [hergestellt nach äther).

Beispiel 1, e)] in 475 ml Methylendichlorid unter Die so erhaltene Verbindung ist das Cyanhydrin des

Rühren bei -55⁰C in einer Stickstoffatmosphäre eine 3-Oxo-9/?,10a-bisnorchola-4,17(20)-dien-22-als.
Lösung von 4,08 g Brom in 50 ml Methylenchlorid Der Rest des Filtrats wurde bei —8O⁰C unter Rühzugetropft. Nach Zusatz von 47 ml der Lösung wurde ₅₅ ren ozonisiert, nachdem 1,5 ml trocknes Pyridin zudas Gemisch hellbraun, worauf das Zutropfen beendet gesetzt worden waren. Die Dauer der Ozonisierung wurde. Es entstand dabei das 20,22-Dibromid des betrug 75 Minuten (pto 10 Minuten 2,16 mMol O₃), 22-Piperidinenamins des 3-Oxo-9/3,10«-bisnorchol- während die Geschwindigkeit des Gases etwa 101/Std. 4-en-22-als. Nachdem das Reaktionsgemisch auf war.

O⁰C gekühlt worden war, wurden 60 ml Wasser zu- _6o Das Reaktionsgemisch wurde darauf zersetzt, indem gesetzt, worauf 2 Stunden sehr kräftig bei 2O⁰C ge- es während 2 Stunden mit 5 g Zinkstaub und 15 ml rührt wurde. Die darauf abgetrennte Methylendi- Eisessig gerührt wurde, wobei die Temperatur allchloridschicht wurde nach zweimaligem Waschen mit mählich auf 2O⁰C stieg. Die filtrierte Lösung wurde 100 ml Wasser über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rück- darauf mit Wasser (150 ml und 2 · 100 ml), 10°/_oiger stand enthielt den 3-Oxo-9/?,10<x-20-brom-bisnor- ₆ NaOH-Lösung (2-50ml), Wasser (2mal), 10°)₀iger choI-4-en-22-aldehyd. ⁵ HCl-Lösung (50 ml) und Wasser (3mal) gewaschen,

Der filtrierten Lösung wurden 70 ml trocknes über Na₂SO₄ getrocknet und nach dem Filtrieren Pyridin zugesetzt, und das Methylenchlorid wurde im trockengedampft. Mehrmaliges Umkristallisieren aus

19 20

Äthanol ergab 1,48 g 9/?,10ix-Androst-4-en-3,17-dion; der Benzollösung durch eine Kolonne mit 10 g neu-

Schmelzpunkt 153 bis 155°C. tralisiertem Aluminiumoxyd 590 mg eines Harzes

Ein Teil dieses Kristallisats wurde zur Analyse aus erhalten wurden, das nach einiger Zeit auskristalli-

90°/_oigem bzw. 96°/_oigem Äthanol um kristallisiert. sierte. Die durch Rühren mit Petroläther erhaltene

Schmelzpunkt 154 bis 156° C; E {?_m (l_max = 240,5 τημ) ₅ Kristallfraktion ergab nach 2maligem Umkristalli-

= 569. sieren aus Methanol bei — 5 ° C197 mg 9/8,10«-Androst-

CHO" 4-en-17/3-ol-3-on-17-/9phenylpropionat mit einem

^ererhnet c 7QnRO, _H Q no/. Schmelzpunkt von 73 bis 74⁰C. Umkristallisieren

Sunden C 78 lVl°' H 9 24«>⁰' änderte den Schmelzpunkt nicht mehr. EIS, {λ_ηαχ

gefunden ... C 78,93 J^ H 9,24^₀, ^ _{= 242 m|x) = 42}i_{; E = 17} 700.

Das Infrarotspektrum hatte eine starke Bande bei ^C«^H36O₃ (420,6):

1735 und 1665 cm-¹. Neben einer Schulter bei 1655cm-¹ Berechnet... C79,97°/_O, H8,63°/_O;

gab es noch einen niedrigen Scheitel bei 1608 cm-¹. gefunden ... C 80,00»/«, H 8,58 <>/_e,

^{BeiSpie15 15} Das Infrarotspektrum hatte Banden bei 1726,

Einer Lösung von 1,13 g 9/U0a-androst-4-en- 1663 cm-¹ (stark), 1610 cm-¹ (mäßig stark) und

3,17-dion, das von Lumisterol abgeleitet worden war, 1173 cm-¹,

in 20 ml trocknem Tetrahydrofuran wurde unter Beispiel 7

Rühren und Eiskühlung in 15 Minuten eine Lösung ₂₀ ^p

von 550 mg LiAlH₄ in 55 ml Tetrahydrofuran züge- Eine Lösung von 5 g 9/3,10«-Androst-4-en-17/9-ol-

tropft. 3-on wurde in 330 ml frisch destilliertem tertiärem

Der erhaltene dicke Brei wurde noch 1 Stunde an Butanol in einer Stickstoffatmosphäre unter Rübren einem Rückflußkühler gekocht, und nach Abkühlung an einem Rückflußkühler mit 8,5 g Chloranil 5 Stunwurde der Überschuß an LiAlH₄ vorsichtig mit Äthyl- _a, den gekocht. Nach Abkühlung wurde mit 21 Wasser acetat zersetzt. Nach Verdünnung mit Diäthyläther verdünnt und mit 3 · 200 ml Methylenchlorid extrawurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3mal) gc- hiert. Der Extrakt wurde nach Verdünnung mit 750 ml waschen, über Na₂SO₄ getrocknet und trocken- Petroläther (40 bis 6O⁰C) mit 100 ml 5 °/_oiger Na₂SO₄-gedampft. Lösung mit 4-50ml 1 n-NaOH und Wasser bis zu

Das Reaktionsprodukt wurde aus einem Gemisch ,₀ neutraler Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen

von Aceton—Hexan bei -5⁰C kristallisiert, wobei über Na₂SO₄, Filtrieren durch etwas Magnesium-

0,6 g des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 108 bis aluminiumsilikat und Trockendampfen wurden 2,3 g

112⁰C erhalten wurden. Während des Schmelzens trat eines braunen kristallinen Rückstandes erhalten, der

Gasentwicklung ein, wahrscheinlich infolge des Kri- in Benzol durch 25g Aluminiumoxyd (Brock-

stallösungsmittels. ₃₅ mann, Stärke TI) filtriert wurde. Aufschlämmung

Nach 2maligem Umkristallisieren aus trocknem mit 300 ml Benzol ergab 2,0 g kristallinen Stoff;

Petroläther bei -5⁰C stieg der Schmelzpunkt auf El?» (A_mea: = 284 ΐημ) = 815).

117 bis 118°C, während beim Schmelzen keine Gas- Umkristallisieren aus Aceton—Hexan bei —5⁰C

entwicklung auftrat. Wiederholte Umkristallisierung ergab 1,43 g mit einem Schmelzpunkt von 170 bis

änderte den Schmelzpunkt nicht mehr. ₄₀ 172° C. Nochmaliges Umkristallisieren lieferte 1,05 g

In dem Ultravjolettgebiet wies der Stoff (9/?,10»-an- 9/?,10a-Androsta-4,6-dien-17/?-ol-3-on; Schmelzpunkt

drost-4-en-3f,17/?-diol) keine Absorption auf. 173 bis 174,5⁰C. Aus den Filtraten wurden noch

_Γ υ _n 240 mg mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 17O⁰C

"-19"3(A-V erhalten.

Berechnet ... C 78,55»/„ H 10,41 ·/,; _Zur Herstellung des analytisch reinen Stoffes wurde

gefunden ... C78,60°/₀, H10,93°/₀, schließlich noch aus Diäthyläther umkristallisiert;

78,78°/₀, 11,17·/,,. Schmelzpunkt 174 bis 175⁰C; E\l (X_max = 284 ΐημ)

Das Infrarotspektrum hatte mehr oder weniger = 903 und 893; E 284 ηιμ = 25 700.

,tarke Banden bei 863, 1048, 1059, 1077, 1236, 1421, C₁₉H₂₆O₂ (286 4V

1468 und 1663 cm-¹. ₅₀ Berechnet ..'. C 79,68«/₀, H 9,15«/„;

Beispiel 6 gefunden ... C 79,86 °/₀, H 9,27 °/₀,

Einer Lösung von 500 mg 9ß,10«-androst-4-en- ⁷9,58°/₀, 9,09 °/₀.
17/?-ol-3-on jn 10 ml trocknem, frisch destilliertem Das Infrarotspektrum hatte kennzeichnende Banden Pyridin wurde bei 0⁰C unter tüchtigem Rühren eine bei 3441cm"¹ (stark, OH-Frequenz), 1641cm-¹ Lösung von 0,5 ml /J-Phenylpropionylchlorid in 5 ml (stark, konjugierte Ketogruppe), 1615 cm-¹ (stark, trocknem, wasserfreiem Benzol zugesetzt, worauf das Doppelbindung) und 1571 cm"¹ (schwach, Doppel-Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur bindung),
gerührt wurde. Beispiel 8

Durch Ausgießen in ein Gemisch von 80 g Eis und _6o

20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde der Über- Eine Lösung von 360 mg 9/9,10«-Androsta-4,6-dien-

schuß an Säurechlorid zersetzt. Der Ester wurde in 17/J-ol-3-on in 8 ml trocknem, frisch destilliertem

Benzol gelöst (3-2OmI), und die gesammelten Ex- Pyridin wurde bei O⁰C einer Lösung von 0,14 ml

trakte wurden nacheinander mit einer Natrium- destilliertem Propionylchlorid in 4 ml trocknem,

carbonatlösung (10%) und Wasser bis zu neutraler ₆ thiophenfreiem Benzol zugesetzt. Nach 20stündigem

Reaktion gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat, Rühren bei Zimmertemperatur wurde auf ein Gemisch

Filtrieren und Trockendampfen lieferten 700 ml eines aus 50 g Eis und 16 ml konzentrierter Schwefelsäure

Ölartigen Produktes, aus dem nach dem Filtrieren ausgegossen. Die durch Extraktion mit Benzol

(3-15 ml) erhaltene Esterlösung wurde nacheinander mit einer Natriumcarbonatlösung (10°/₀) und Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen. Trocknen, Filtrieren und Trockendampfen ergaben 435 mg Rückstand, der mit Methanol bei —5"C kristallisiert wurde. Umkristallisierung mit demselben Lösungsmittel lieferte 233 mg 9ß,10x-Androsta-4,6-dien-17/?-ol-3-on-17-propionat mit einem Schmelzpunkt von 113 (leichte Sinterung) bis 115 bis 117⁰C. Umkristallisieren eines Teiles dieses Stoffes für Analysenzwecke erhöhte den Schmelzpunkt auf 114 bis 115 bis 117⁰C; IS {kmaz = 285 ΐημ) = 739; E - 25 400.

C₂₂H₃₂O₃ (344,5):

Berechnet... C 77,14°/«, H8,83°/„;

gefunden ... C77,27°/_o, H8,82°/_O.

77,27 %, 8,68·/,.

Das Infrarotspektrum hatte Banden
1650, 1618 cm"¹ (stark) und 1571 cm"¹
mäßig stark).

Beispiel 9

bei 1731, (verhältnisIn einem Dreihalskolben von 250 ml wurden bei -8O⁰C 50 ml Ammoniak kondensiert. Das Ammoniakgas war vorher getrocknet worden, indem es durch drei Trockenkolonnen geführt worden war, die festes KOH, Natronkalk bzw. KOH enthielten. In dem Kondensat wurden darauf 1,61 g Kalium gelöst, worauf in die dunkelblaue Lösung Acetylengas eingeführt wurde, bis vollständige Entfärbung erreicht war. Dieses Gas war durch festes KOH, Natronkalk bzw. KOH, konzentriertes H₈SO₄ und festes KOH gereinigt und getrocknet worden.

Dem Acetylid wurde darauf unter Rühren und Kühlen bei -8O⁰C schnell 1,06 ml trocknes Aceton zugesetzt und unmittelbar darauf eine Lösung von 3,03 g 9/J,10«-Androst-4-en-3,17-dion in einem Gemisch aus 25 ml trocknem, thiophenfreiem Benzol und 25 ml trocknem peroxydfreiem Diäthyläther.

Unter Überleitung eines langsamen, trocknen Stickstoffstromes blieb das Reaktionsgemisch ohne äußere Kühlung noch 16 Stunden stehen, worauf es mit 175 ml Wasser zersetzt wurde. Die dabei abgetrennte klare Benzolschicht wurde durch Waschen mit Wasser, Trocknen über Na₂SO₄, Filtrieren und Trockendampfen aufgearbeitet. Der Rückstand von 3,25 g [EIS. ß_max = 242 ηΐμ) = 288] wurde in Benzol durch 50g Al₂O₃ (Stärke nach Brockmann, Stärke IT) chromatographiert.

Aufschlämmung mit Benzol (800 ml) und Diäthyläther (200 ml ergab kristalline Fraktionen, die gesammelt und aus η-Hexan umkristallisiert wurden, wobei 1,95 g Nadeln von 17coÄthinyl-9/?,10«-androst-4-en-17/?-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C erhalten wurden. Eine kleine Menge wurde für Analysenzwecke noch einige Male aus n-Hexan umkristallisiert, wobei schließlich der konstante Schmelzpunkt 195 bis 196⁰C betrug. [<x]o° = -219° (CHCl₃); El* {X_max = 242 πιμ) = 524.

Gefunden

C8O,8

°/_O

H 8,98%,

80,83%, 9,11%;
berechnet ... C 80,73%, H 9,03%.

Das Infrarotspektrum des Stoffes hatte unter anderem Banden bei 877, 1063, 1128, 1222, 1604 und 1648 cm"¹ (mehr oder weniger stark).

Beispiel 10

Einer Lösung von 1 g 9/5,10*-Androst-4-en-17^-ol-3-on in 35 ml Benzol wurden 1 g Selendioxyd und 0,6 ml Wasser zugesetzt, worauf das Ganze in einer Stickstoffatmosphäre an einem Rückflußkühler während 48 Stunden gekocht wurde.

Nach Abfiltrieren und Waschen der festen Bestandteile mit Benzol wurde das Filtrat nacheinander ίο mit einer Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete, filtrierte Lösung wurde im Vakuum trockengedampft, wobei 625 mg eines Harzes e:.^
wurden. EU {l_max = 243 τημ) = 358.

Durch eine zusätzliche Behandlung der festen Bestandteile nach der Reaktion (Selendioxyd usw.) mit Tetrachlorkohlenstoff wurden nach der Aufarbeitung noch weitere 50 mg Harz erhalten. Die Gesamtmenge wurde darauf in Benzol gelöst und zu 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert.

Frak tion	f	4	1	5	Eluat	Volumen ml	Gewicht mg	1	50	J	240	teilweise
1	Benzol	150	<10		' kristallinisch
2	Benzol -\| Äther	200	20
	(2:1)
3	Benzol + Äther	300	190
	(1:2)
Benzol + Äther	250
(1:2)
Äther	300
Aceton	100

Die Fraktionen 3 und 4 wurden aus n-Hexan kristallisiert (2mal), wobei 150 mg des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 164 (leichte Sinterung) bis 172 bis 173⁰C erhalten wurden. Umkristallisierung mit einem Gemisch aus n-Hexan und Methylenchlorid lieferte 98 mg 9/?,10*-Androsta-l,4-dien-17/3-ol-3-on, Schmelzpunkt 171 bis 175 bis 177°C; EJS.' {Im** = 243,5 ηιμ) = 538; E = 15 300.

C₁₉H₈₆O₄ (286,4):

Berechnet ... C 79,68%, H 9,15%;
gefunden ... C 79,44%, H 9,07%,
79,07%, H 9,15%.

Das Infrarotspektrum hatte unter anderem Banden bei 3364,1650 cm-¹ (stark), 1609 cm-¹ (ziemlich stark), 1592 cm-¹ (schwach) und 884 cm-¹.

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,3 g 2-Äthoxyäthyl-9/S,10<x-androst-4-en-17/J-ol-3-on-enolat in 25 ml trocknem, gereinigtem Aceton wurde mit 2 ml Methyljodid 18 Stunden in Anwesenheit von 1 g trocknem Kaliumcarbonat an einem Rückflußkühler gekocht. Nach Abkühlung wurde mit Wasser verdünnt und in Diäthyläther gelöst, worauf der Extrakt mit 1 η-Natronlauge und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und nach dem Filtrieren trockengedampft wurde.

Der Rückstand von 1,05 g wurde 3 Stunden mit einer Lösung gekocht, die durch Reaktion von 0,5 g

Natrium in 10 ml wasserfreiem Äthanol erhalten worden war. Nach Abkühlung wurde in Wasser ausgegossen,und der abgetrennte Stoff wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natrium-

sulfat getrocknet, filtriert und trockengedampft, wobei 0,515 g harzartiger Stoff erhalten wurden, der ohne weiteres nicht zum Kristallisieren gebracht werden konnte. Chromatographie einer Lösung des Stoffes in Benzol an 25 g Aluminiumoxyd ergab die nachfolgenden Fraktionen:

Fraktion	Eluat	Volumen	Gewicht
		ml	mg
1	Benzol	50	12
2	Benzol	100	150
3	Benzol	100	111
4	Benzol	240	112

Zweimaliges Umkristallisieren der Fraktionen 2 bis 4 aus einem Gemisch aus Diäthyläther und n-Hexan lieferten 207 mg 2-Methyl-9/3,10a-androst-4-en-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 179°C.

Für Analysenzwecke wurde ein Teil nochmals umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt 177 bis 179,5⁰C betrug; E₁ ¹S. (X_max = 241,5 ηιμ) = 508; E = 15 400.

C₂₀H₃₀O₂ (302,46):

Berechnet ... C 79,41%, H 10,00 °/₀;

gefunden ... C 79,50%, H 9,98%,

79,81%, 9,84%.

Beispiel 12

Eine Lösung von 7,5 g 9£,10a-Pregn-4-en-3,20-dion in 500 ml frisch destilliertem tert.-Butylalkohol wurde mit 12,75 g feingepulvertem Chloranil unter Rühren 5 Stunden unter Stickstoff an einem Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlung wurden 2 1 Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden darauf nach Verdünnung mit 11 Petroläther (40 bis 6O⁰C) nacheinander mit verdünntem Na₂SO₄ (100 ml), 4 · 75 ml 1 n-NaOH und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

Trocknen über Na₂SO₄ und Trockendampfen (letzter Teil im Vakuum) lieferten 3,7 g kristallinen Rückstand.

Filtrieren der Benzollösung durch 35 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann, Stärke II) und Aufschlämmung mit Benzol lieferte nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 3,11 g kristallinen Rückstand. Daraus wurden durch Umkristallisieren aus 15 ml Aceton bei Zimmertemperatur (bei niedrigerer Temperatur kristallisierte ein Nebenprodukt) 900 mg Kristallisat mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 170⁰C erhalten.

Überführen der Mutterlauge in ein Gemisch aus Äthanol und Hexan lieferte 1,7 g des Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 145⁰C. Diese Fraktion wurde darauf aus Aceton (Zimmertemperatur) umkristallisiert, wobei 600 mg mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 171⁰C erhalten wurden. Die beiden bereits ziemlich reinen Fraktionen lieferten nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schließlich 1,0 g9/?,10<x-Pregna-4,6-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170⁰C. Aus den Mutterlaugen erhielt man eine Nachfraktion von 0,44 g mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169 ⁰C.

Ein kleiner Teil wurde für Analysenzwecke nochmal aus Aceton umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt auf 169 bis 170° C anstieg. EIr_n, {X_max = 286,5πιμ) =* 842 und 848; E₂₈₆,₅ ηιμ = 26 400.

C₂₁H₂₈O₂ (312,43):
Berechnet ... C 80,73%, H 9,03%;
gefunden ... C 81,11%, H 9,20%,
81,25%, 9,07%.

ίο Das Infrarotspektrum hatte unter anderem Banden bei 1695 cm"¹ (stark, nicht konjugierte Ketogruppe), 1656 cm"¹ (stark, konjugierte Ketogruppe), 1617 cm-¹ (stark, Doppelbindung in Konjugation), 1573 cm"¹ (mäßig stark, Doppelbindung) und 888 cm"¹ (stark).

Beispiel 13

Die Beispiele 13, a) und 13, b) beziehen sich auf die Herstellung des Ausgangsmaterials.

ao a) 3,95 g Isolumisteron nach Beispiel 1, a) wurden in 150 ml trocknem Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung wurden 0,81 ml trocknes Pyridin zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf -80⁰C gekühlt, und darauf wurden in 26 Minuten 14 mMol Ozon

a₅ (d. h. 140 % der theoretischen Menge) durchgeleitet. Darauf wurde das Reaktionsgemisch tüchtig gerührt, worauf 15 g Paraformaldehyd zugesetzt wurden. Unter dauerndem Rühren stieg die Temperatur im Verlauf von 4 Stunden auf etwa Zimmertemperatur.

Nach einer Aufbewahrung über Nacht wurde der feste Stoff abgesaugt und mit Petroläther und Äther gewaschen. Die Lösung wurde darauf mit Wasser, kalter 1 n-NaOH und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde die Lösung eingedampft.

Ausbeute: 3,08 g Rückstand. El?» (286 πιμ) = 770. Dieser Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert und darauf noch zweimal umkristallisiert. Das so erhaltene, reine 3-Oxo-9j3,10>-bisnorchola-4,6-dien-22-al hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 155 ⁰C.

Das UV.-Absorptionsspektrum hatte ein Maximum bei 286 πιμ; Ε},* = 780; E = 25 400.

:₂₂H₃₀O₂ (326,48):

Berechnet ... C 80,94%, H 9,26%, 0 9,80%;
gefunden ... C 81,07%, H 9,16%, 0 9,94%,
80,87%, 9,05%, 10,00%.

Es wurden unter anderem folgende Banden im Infrarotspektrum gefunden: 1410 cm-¹ (schwach), 1654, 1717, 1584 cm-¹ (stark) und 1621 cm-¹ (ziemlich ^stark)·

b) 3,5 g des nach Beispiel 13,a) erhaltenen Aldehyds

(roh, kristallinisch, Schmelzpunkt 146 bis 151° C) wurden in 50 ml absolutem Benzol gelöst; dieser Lösung wurden 1,27 ml Piperidin und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde während 2¹Z₂ Stunden an einem Rückflußkühler (über BaO) gekocht. Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 4,4 g Rückstand (105%). Er wurde mit 30 ml Methanol bei -25⁰C zum Kristallisieren gebracht. Ausbeute: 2,1 g 22-(N-piperidino)-9/3,10a-bisnorchola-4,6,20 (22)-trien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 135 ⁰C. Nach 2maligem Umkristallisieren aus Aceton war der Stoff rein. Schmelzpunkt (im Vakuum) 135 bis 136°C.

Das UV-Absorptionsspektrum hatte ein Maximum bei 287 πιμ; E}?„ -661 und 657; E = 26 000 und 25 800.

C₂₇H₃₉NO (393,62):
Berechnet ... C 82,39%, H 9,99%,

0 4,06%, N 3,56%;
gefunden ... C 82,40%, H 9,86%,

O 4,35%, N 4,13%.

Im Infrarotspektrum wurden Banden bei 870, 1622, 1656 cm"¹ (stark), 1410 cm"¹ (schwach) gefunden.

c) 16,7 g des so erhaltenen 3-Oxo-9^,10a-bisnorchola-4,6-dien-22-al-22-piperidin-enamins in 250 ml trockenem, thiophenfreiem Benzol, wurden innerhalb 45 Minuten einer gut gerührten, auf etwa 0"C gekühlten Lösung von 25,2 g Natriumbichromat in 250 ml Essigsäure + 170 ml Benzol zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei O⁰C wurden 42 ml Methanol zugesetzt, und es wurde nochmals bei 0⁰C während einer halben Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf in Wasser ausgegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Natrium- so hydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 12,24 g = 92% Rückstand. Dieser wurde aus Aceton—Hexan (6,6 g) kristallisiert und darauf durch 2maliges Umkristallisieren mit Aceton gereinigt. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 9yS,10«-pregna-4,6-dien-3,20-dions war 168 bis 169⁰C.

Beispiel 14

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde einer Lösung von 0,987 g (3 mMol) 3-Oxo-9/ii,10a-bisnorchola-4,17(20)-dien-22-ol [hergestellt nach Beispiel 4, a)] in 10 ml trockenem, thiophenfreiem Benzol unter Eiswasserkühlung eine Lösung von 1,2 g Monoperphthalsäure (6,6 mMol) in 25,5 ml Äthylacetat von O⁰C zugesetzt.

Von der verbleibenden Menge des Reaktionsgemisches wurde die entstandene Phthalsäure abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wurde mit einer 10%igen Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und nach Filtrieren trockengedampft. Dabei erhielt man 0,88 g eines nahezu farblosen Harzes, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte.

b) 0,88 g 17(20)-Epoxy-.d4-3-keto-9/U0a-pregnen-20-ol-20-formiat wurden in 150 ml Äthanol (95%) gelöst, auf 30⁰C erwärmt und mit 35 ml wässeriger 2,0 n-Natriumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur versetzt, wobei das Reaktionsgemisch sich hellgelb färbte. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur ohne Kühlung und ohne Erwärmung wurde das Gemisch mit 6 ml Essigsäure neutralisiert. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde darauf bei möglichst niedriger Temperatur im Wasserstrahlvakuum auf etwa 60 ml konzentriert, und dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Das dabei abgetrennte öl wurde durch zwei Extraktionen in Äther gelöst, und die Lösung wurde nach dem Waschen mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser und nach dem Trocknen über Na₂SO₄ filtriert. Durch Trockendampfen erhielt man 580 mg kristallinen Rückstand. E!?_m (K_max = 242 ηιμ) 504.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei —5°C erhielt man 118 mg harte Kristalle von 17<%-Hydroxy-9/i,10ix.pregn-4-en-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225° C; E]I(A₁B₀* = 242ηψ) = 500; E (242 η»μ) = 16 500.

^3,03(330,45):

Berechnet ... C76,32°/_o> H 9,15%;

gefunden ... C 76,07%, H 9,14%,

75,84%, 9,10%.

Das Infrarotspektrum hatte unter anderem Banden bei 3369 cm-¹ (stark, Hydroxyl bande), 1697 cm"¹ (stark, nicht konjugierte Ketogruppe), 1643 cm¹ (stark, konjugierte Ketogruppe), 1610 cm"¹ (ziemlich stark, Doppelbindung), 1354,1232, 928 und 858 cm-».

Beispiel 15

Eine Lösung von 220 mg 17λ - Hydroxy - 9/3, 10«-pregn-4-en-3,20-dion und 220 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ml destilliertem Essigsäureanhydrid wurden 18 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei eine kleine Anzahl kleiner Nadeln aus dem sehr dunklen Reaktionsgemisch kristallisierte. Durch Ausgießen in Eiswasser und nach Zusatz von etwas Pyridin wurde gerührt und so der Überschuß an Essigsäureanhydrid zersetzt. Der Ester wurde in Äther (3 · 30 ml) und Methylenchlorid (1 · 30 ml) gelöst. Die gesammelten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, 2n-Schwefelsäüre (bis das Gemisch pyridinfrei war), Wasser, 5%iger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und nach dem Filtrieren trockengedampft, worauf ein vollkommen kristalliner Rückstand erhalten wurde. Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol bei -5⁰C lieferte 130 mg Kristalle des 3-Enolacetat-17-acetats von 17a-Hydroxy-9/5,10«-pregn-4-en-3,20-dion Schmelzpunkt 207 (Sinterung) bis 213 bis 216° C. Noch 2maliges Umkristallisieren mit demselben Gemisch lieferte den konstanten Schmelzpunkt 207 (Sinterung) bis 213 bis 217⁰C. Im Hochvakuum betrug der Schmelzpunkt 217 bis 218⁰C. EJ* (max = 236,5 πψ.) = 445 und 439; E 236,5 ιτιμ = 18 300.

Q₅H₃₄O₅

Berechnet ... C 72,43%, H 8,27%;

gefunden ... C71,71%, H 8,21 %,

71,78%, 8,12%.

Das Infrarotspektrum hatte unter anderem Banden bei 1744 cm"¹ (breites, starkes Band, Acetatgruppe [2mal]), 1707 cm-¹ (stark, nicht konjugierte Ketogruppe), 1661 cm"¹ (schwach), 1624 cm"¹ (sehr schwach), 1248 und 900 cm"¹ (stark).

Beispiel 16

Eine Lösung von 500 mgl7a-Hydroxy-9/?,10«-pregn-4-en-3,20-dion und 500 mg p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch von 5 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid und 25 ml Essigsäure wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Essigsäure war vorher an einem Rückflußkühler mit Essigsäureanhydrid und durch darauffolgende Fraktionierung wasserfrei gemacht worden.

Das dunkelfarbige Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser ausgegossen, und das Reaktionsprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst. Der Extrakt wurde nach Zusatz von Äther nacheinander mit Wasser, 5%iger Bicarbonatlösung (3mal) und Wasser gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Trockendampfen lieferten einen Kristallrückstand, der in Methanol gelöst wurde. Impfung mit dem Diacetat nach Beispiel 15 ließ bei Zimmertemperatur etwas von

709 687/438

eine 20-Keto-21-halogenverbindung der 9/S,10(x-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

X-

-CH₂HIg

Rio O

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und wobei R₁₁ auch die Methylgruppe sein kann und wobei ferner R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 17 und HIg ein Jod- oder Bromatom darstellt, in 21-Stellung acyloxyliert, gegebenenfalls gefolgt durch Verseifung der gebildeten 21-Estergruppe, oder
eine 20-Keto verbindung der 9/3,lO.ot-Pregaanreihe der allgemeinen Formel

X-

RlO

-C-O

CH₃

c) ein 17,20-Epoxy-formiat der 9/?,10<x-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

;O

35

X-

■O-

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Bildung der entsprechenden 17*-Hydroxy-20-ketopregnanverbindung hydrolysiert und gegebenenfalls an der 17-Hydroxygruppe verestert oder

d) ein 9/?,10a-;l7(20)-Bisnorcholen-22-al, -17(20)-Pregnen-20-ol-20-acylat oder eine 9/9,10;*- 17(20)-Bisnorcholensäure der allgemeinen Formel

50

\QVII

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und worin Q^VI ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Q^vu eine der Gruppen

;O

55

60

— C

deren HCN- oder Bisulfit-Additionsprodukt

— O-Acyl oder eine gegebenenfalls veresterte

— COOH-Gruppe ist, unter Bildung der entsprechenden 17-Keto-9/?,10«-androstanverbindung oxydiert oder

e) eine 17-Ketoverbindung der 9_/8,10«-Androstanreihe der allgemeinen Formel

X = O

worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer gegebenenfalls ungesättigten metallaliphatischen Verbindung unter Bildung der entsprechenden 17«-Alky]- (oder -Alkenyl)- oder -Alkinyl-17/i-hydroxyverbindung umsetzt oder an der 17-Ketogruppe unter Bildung der entsprechenden 17-HydroAyverbindung reduziert und gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe verestert, oder

f) eine 1,2-Dihydroverbindung der 9/?,10«-Androstan- oder -Pregnanreihe der allgemeinen Formel

Rs

R₅ Re

worin die Konfiguration des Steroidskeletts in den Stellungen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie im Dihydroisolumisteron und worin R₁, R₃, R₆ bis R₈ und R₁₁ die vorstehend im Anspruch l,a) genannte Bedeutung haben, R₂ eine Doppelbindung an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome 4, 5, 6, 15 oder 16 darstellen kann, R, ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrcst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen solchen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, bei dem mindestens eines der Wasserstoffatome durch mindestens eine Hydroxy- oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und/oder doppeltgebundenes Sauerstoffatom ersetzt ist, R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist in dem Sinne, daß R₉ und R₁₀ auch gemeinsam die Ketogruppe bilden können, aber nicht beide ein Wasserstoffatom sind, in 1(2)-Stellung dehydriert oder
g) eine 6,7-Dihydroverbindung der 9/3,1Ox-Androstan- oder 9/?,10<x-Pregnanreihe der allgemeinen Formel

H₃C

R₅ Re

worin R₁, R₈, R₆ bis R₁₁ die vorstehend im Anspruch l,a) genannte Bedeutung haben und R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellen 1, 15 oder 16 darstellen kann, in 6(7)-Stellung dehydriert oder

Claims

h) eine 9/U0*-Androstan- oder -Pregnanverbindung der allgemeinen Formel

H₃C

IO

worin R₁, R₅ bis R_n die vorstehend im An-Spruch l,a) genannte Bedeutung haben, R₂ eine Doppelbindung an einer oder mehreren der Stellen 4, 5, 6, 15 und/oder 16 darstellen kann und R₁₂ eine Alkylgruppe ist,

20

mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid und darauf mit einem Alkalialkoholat unter Bildung der entsprechenden 2-Methyl- oder -Äthylverbindungen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a) oder 1, d), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind, in 3-Stellung die Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe tragen, wobei sie eine oder mehrere Doppelbindungen in 4-, 4,6- oder 3,5-Stellung enthalten können, und daß man insbesondere eine entsprechende 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Hydroxy^S-bisdehydro- oder ^-Hydroxy^dehydroverbindung oder deren 3-Äther oder -Ester als Ausgangsverbindungen verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, a) oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 20-Enamin oder 20-Enolacylat der 9ß, 10·*-Prcgnanreihe, insbesondere ein 20-Piperidylenamin oder ein 20-Enolacetat, als Ausgangsverbindung verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Ozon in Anwesenheit einer Stickstoffbase durchgeführt und das gebildete Ozonid mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd reduziert wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, b_L) und 1, b.>). dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen in 1-Stellung durch Wasserstoff, in 2-Stellung durch Wasserstoff oder Methyl, in 3-Stellung durch die Ketogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. in 4-Stellung durch Wasserstoff, in 6-Stellung durch Wasserstoff oder ein Chlor- oder Fluoratom oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, in 9-Stcllung durch Wasserstoff oder Fluor, in 11-Stellung durch Wasserstoff, die Keto- oder (H, OH)-Gruppe, in 17-Stellung durch Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und in 16-Stellung durch Wasserstoff, die Methylgruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe substituiert sind und in mindestens einer der Stellungen 1, 4, 6 oder 16 eine Doppelbindung tragen.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, b^ und 1, b₂), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen in 1-, 2-, 4-, 6- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind, in 3-Stellung die Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe tragen, eine oder mehrere Doppelbindungen) in 1-, 3-, 4-, 5- oder 6-Steliung enthalten und in 11-Stellung durch Wasserstoff, die Keto- oder (H, OH)-Cruppe substituiert sind und daß man insbesondere eine entsprechende 3-Keto-, 3 - Keto - 4 - dehydro-, 3 - Keto - 4,6 - bisdehydro-,

oder 3-Hydroxy-4-dehydrovcrbindung oder deren 3-Ester oder -Äther als Ausgangsverbindungen verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, c), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind, die 3-ständigc Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe und eine oder mehrere Doppelbindungen in 1-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung enthalten, und daß man insbesondere eine entsprechende 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Hydroxy-3,5-bisdchydro- oder 3-Hydroxy-4-dehydroverbindung oder deren 3-Ester oder -Äther als Ausgangsverbindungen verwendet.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, d), 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen Q^VI die Methylgruppe ist und Q^vn eine Gruppe der Formel

OH

— C — H

CN

darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, e), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen in l-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind, eine 3-ständige Keto- oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe tragen und eine oder mehrere Doppelbindungen in 1-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung enthalten und daß man insbesondere eine entsprechende 3-Keto-, 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Kelo-l,4-bisdchydro-, 3-Hydroxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Hydroxyd-4-dehydiOverbindung oder deren 3-Ester oder -Äther als Ausgangsvcrbindungen verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, f), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen eine 17-ständige COCH₃-, COCH₂-O-ACyI-, COCH,OH-Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen tragen und R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist oder R„ und R₁₀ gemeinsam eine Ketogruppe bilden und daß diese in 1-, 2-, 4-, 6-,.9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind und cine A- und/oder 6-ständige Doppelbindung tragen.
11. Verfahren nach Anspruch 1, g), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial ver-

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wendeten Verbindungen eine 17-ständige COCH₃-, COCH₂-O-ACyI-, COCH₂OH-GrUpPe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen enthalten, in 1-, 2-, 4-, 6-, 9-, 11- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind und gegebenenfalls eine 1-ständige Doppelbindung enthalten.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1, g) und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6-Dehydrierung durch Halogenierung in Allyistellung zur /1 ^Doppelbindung und anschließende De-

hydrohalogenierung oder mit Chloranil durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, h), dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen eine 1.7-ständige COCH₃-, COCH₂-O —Acyl-, COCH₂0H-Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen enthalten, in 1-, 4-, 6-, 9-, U- und 16-Stellung durch Wasserstoff substituiert sind und in 4- und/oder 6-Stellungeine Doppelbindung enthalten.