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Verfahren zur Herstellung von 17,20-Oxyketonen der Pregnanreihe Gegenstand
der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von gesättigten coder ungesättigten
17, 2o-O-xyli#etonen der Pregnanreilhe mit einer k# freien, veresterten oder veräffierten
Oxygruppe in 2i-Stellung. Solche Oxvl#:"-tone der Pregnanreihe besitzen .eine sehr
Groß' Bedeutung. So sind z. B. »Cortfison«, ZD b
das J4 -31 11, 2o-Trilzeto-17a,
2i,dioxy-pregnen, und Substanz S, das J4 -3, 2o-Diketo-17a, 2i-dioxypregnen,
17, 20-Oxyletone.
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Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
bekannt. So lassen sie sich z. B. durch Behandlung der entsprechenden A17;20-2i-Acetoxy-pregnenverbindungen
mit hydroxylierenden -_MItteln, wie Osmiumtetroxyd, und nachträgliche partielle
Oxydation der erhalten-en 17, 20, 2i-Triole gewinnen. Dieses Verfahren benötigt
für die Herstellung der gewünschten 17, 20-OXyletone allermindestens drei Stufen.
Die Ausbeuten sind insbesondere in der letzten Stufe- sehr unbefriediggend.
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Es wurde nun gefunden, #daß 17, 20-OXylZCtOne direkt erhalten werden,
-wenn man eine PregnenverbinJung mit der Gruppe =CH-CH..X in 17-Stellung, in ider
X eine freie, veresterte oder verä,therte Oxygruppe darstellt, unter Belichtung
mit einem an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen anlaggerungsfähigen Metalloxyd
und einer Peroxydverbindung behandelt und aus dem Reniktionsg,-jmi#sdh das entstandene
17,:20-OxYketOn innt. Das neue Verfahren ergibt wesentlich bessere Ausbeuten als
die bekannten und umfaßt zudem nur -eine Reaktionsstufe.
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Als Ausganggsstoffe verwendet man insbesondere veresterte oder verätherte
2i-Oxypr-egnenverbindungen, beispielsweise solche, die in 21-Stellung
eine
Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Succinyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppe
oder ein Hälogenatorn, bzw. eine Alkoxy, Z. B. Methoxy-, Ät'.hoxy- vder eine
mit einem Zuckerrest, wie -d#-Glucose, Galaktose, Meltose oder Lactose verätherte
Oxygruppe aufweisen. Die Ausgangsstaffe können außerdem auch in 5-, 6-, 7-,
12- und insbesondere in 3- und ii-Stellung sübstituiert sein. beispielsweise
Jurch. freie oder funktionell abgewandelte Oxo- oder Oxygruppen, wie durch Acyloxy-,
z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzeyloxy-, Tosyloxygrupp'en, oder Halogenatome,
dürch Allkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen oder durch Epoxygiittppen-, belispielsweise
in 3, 9-Stellung. Sie können ferner z. B. auch in 3-, 4-,
5-, 9- und bzw. oder ii-Stellung Doppelbindungen aufweisen. Falls erforderlich,
werden solche Doppelbindungen in an sich bekannter Weise, z. B.durch Absättigung
mit Halogen oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung in pentwcycl-i,sfche
Isosteroide, intermediär geschützt.
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Die genannten anlagerungsfähigen Metalloxyide sind besonders solth-,
der höchsten Wertigkeitsstufen von Schwermetällen der Gruppen 5 bis 8,des
Periodischen Systems, in erster Liniedes Osmiums, ferner auch des Wolframis. Als
Perc>xy.dveiibind-ung verwendet man vorzugsweise Wasiserstoffsuperoxyd. Andere geeignet--
Peiloxyüdvellbi-n#d-#un>,-en sind solche der organischen Reihe, wie Alkylperoxyde
oder Persäuren, beispielsweise Formo-, Aceto-, Propio-, Butyro-, Benzo- oder Phthalomonopersäure.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines gegen Peroxyd,veribindungen inerten,
wasserfreien oder wasserhaltigen Verdünnungsmittels durchgeführt. Geeignet §ind
insbesondere- tertiäre Ca,r,binole, z. B. tert. Butanol, ferner Äther, niedere Fettsäureester
und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid' oder Tetrachlärkohlenstoff.
Für die Belichtung können verschiedene Lichtarten mit und ohne ultravioletten Anteil
verwendet werden, wie Licht von Glühlampen, Quarzlampen, B£#gellilam#pen, aber auch
starkes natürliches Licht wie direkte Sonnenbestrählung. Die Belichtung bietet in
erster Linie den Vorteil, die Gesthwindigkeit der Umsetzung stark zu er-höben. Fern-er
werden Nebenreaktionen weitgeheiid, ausgeschaltet.
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Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte
Verwendung fin!d#--n. Teilweise sind sie neu. So Stellen die j4-3, 20-Dil-,eto-17a--oxy-2i-bial#o,-,en-pr,eg.nen,e,
beispielsweise das A4-3, 11, 2,o-Triketo-17c"OxY-2i-ibrom-pr-e#gnen oder
das.,d4-3,:2o-Diketo-I7a-oxy-:2i-brom-pr-e#gnen, nette Verbindungen dar, die als
Zwischenprcodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Präparaten große
Bedeutung besitzen.
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Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter, Beispiel i 3,565 Gewichtsteile A4;17-3-Keto-2i-a#-,etoxypregnadien
werden in 5o Volumteillen tert.-Butanol gelöst und mit 13,5 Volumteilen einer
i, 5-molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert.-B"utanol versetzt. Unter Belichten
mit einer Glühlampe und dauerndem Rühren gibt man innerhalb 5 Minuten io
Volumteile einer Lösung von o,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 2,5 Vokanteilen.
tert.-Butanel zu, den Rest in Portionen von je i Volumteil in Abständen von
je -, Stunden. 'Nachdem noch weitere 16 Stunden unter Belichten gerührt worden
ist, versetzt man mit einer Lösung von 1,5 Gew-ichtsteilen 8511/oigem Natriumsulfit
in 2oo Violumteilen 5o1/oigem wäßrigem Methanol und Schüttelt das Gemisch 24 Stunden
bei Raumtemperatur. Die organischen Lösungsmittel werden alsdann unter Zulauf von
ioo Volumteilen Wasser abdestilliert, das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid aufgenommen,
die vereinigten Methylenchloridlösungen mehrfach mit Wasser gewaschen, mit Natrium-Sulfat
getrocknet und eingedarnpft.
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Man löst den Rückstand in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin, gibt
7,5 VOlumteile Essigsä"ureanhy#dri#d zu -und läßt des Gem-isch, aus welchem
sich schon nach wenigen Minuten Kristalile abscheiden, 16 Stunden bei 2o' stehen.
Die leicht flüchtigen Stoffe wer..den hierauf im Wasserstrahlvakuum- bei 40 bis
5o' Badtemperatur abdestilliert und der Rückstand mit 5 Volumteilen Äther
verrührt. Nach mehrstürrdigem Stehen saugt mandie braun gefärbte MutterTauge aib
und wäscht die Kristalle mit wenig Äther. Durch einmaliges Uinkristallisierenaus
Aceton erhält man i,go5 Ge-
wichtsteile A4 -3,-70-Dikct0-I7a-oxy-21-acetoxypregnen
der Formel
in f arblosen Prismen VOM F.= 236 bis 238' und einer
spezifischen Drehung [a] II = + i2,o' +
D
(C
= 0, 5 32 in Aceton).
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Wird -die im obigen Beispiel beschriebene Oxydaktionsreaktion Mit
A4; 17-3-Keto#pre,-nadienen, die in 2i-Stellung eine Propionyloxy-, Succinyloxy-oder
Benzoyloxygr-u#ppe aufweisen, durchgeführt, so erhält. man 2i-Propionyl.öxy-, 2i-Succ-iliylx)xy-oder
21 - Benzoyloxy - A4 - 3, 2o -di-keto - 17
a - 0-xvl pregnen. Beispiel 2-3,565 Gewichtsteile A4;17 -3-Ketc>-21
-acetOxY-pregnadien wer-den in i5oVolumteilen wasserfreiem Äther gelöst und mit
21,6 Volumteilen einer i,85molaren ätherischen Wasserstoffsuperoxydlösung versetzt,
was einemgegenüber Beispiel i auf das Doppelte erhöhten Mölverhältnis an Wasserstoff
superoxyd entspricht. Unter Belichten mit einer Glühlampe
und dauerndem
Rühren gibt man innerhalb z# S 3-,Iinuten zunächst 5 Völumteile -,einer
Lösung von 0,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 VO-luinteilen
wasserfreiem Äth,er,za, den Rest in Portionen von je i Volumteil in Abständen
von je
2 Stunden. .,#'ach beendeter Zugabe wird noch weitere 24 Stunden unter
Belichten gerührt.
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Die Aufarbeitung erfolgt sinngemäß wie im Bei-spiel i 1)esdhrieben.
Aus der ersten Kristallfraktion ,Y,-wiiint man idurch einmaliges Umlösen aus Aceton
#I, 1,245 Gewichtsteile reines A4 -3, 2o-D:#keto-'7a-Oxv-21-ac-etoxy-pre,-nen
VOM F.= 236 bis 238' und einer spezifischen Drehung [UI
" D = + 1202 ± 4-(c = O#53 I in Aceton). Beispiel 3
3,775
Gewichtsteile fein pulverisiertes _l4:17 -3-Ket0-2 i -brom-pregnadien übergieß t
man mit so Vo-1.umteilen tert.-Butanol, versetzt mit 13,5 VO,111111-teilen
einer I,5molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert.-But-anol und gibt unter
Be13ichten mit einer Glühlampe und dauerndem Rühren innerhalb 32 Stunden
eine Lösung von o,255 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in 25 Volumteilen tert.-Btutanol
zu. Das Gemisch wird nacli beendeter Zugabe noch weitere 48 Stunden unter Belichten
gerührt. Man destilliert alsdann unter Zulauf von ioo Volumteilen Wasser das tert.-Butanol
im Vaktium ab und nimmt das Reaktionsprodukt in Methylen-Kfhlori#d auf.
Die Me#hylenchlori2dIösun,- wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Aus der stark konzentrierten Lösung des Rückstandes
inÄther kristallisiert beim Stehen das J4 -3, 2o - Di'keto
- 17a - oxy -:2 1 - brompreznen- der Formel
in feinkörniger Form aus. Durch Um,1,zristgl#1,isieren aus Aceton unter Entfärben
mit Aktivköhle erhält man o,620 Gewichtsteile reines Bromketol in farblosen Körnern
vom F.= 187 bis 189' unter Zersetzung. [a] "' = -A- 130' 4' (c
= i,oio in Dioxan). D
In gleicher Weise läß t sich -das A4;
17 -3-1'Zet0-2I-chlor-pregnadien zum A4 b -3, 2o-Diili:eto-17a-oxy-21-chlor-pregnen
oxydieren. Auch kann man von analogen Verlbindungen ausgehen, die in ii- oder 12-Stellung
einen Substituenten, wie eine Ketogruppe, aufweisen. So läßt sich das
A 4 -3, 11,20-Tril,eto-i7a-oxy-2i-,brom-pre,-nen ge-winnen.
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"OS GeWiChtSteile A4 -3,:2o-Di.keto-17a-oxy-2ibrom-pregnen und
9,82 Gewichtsteile fein pulverisiert-es wasserfreies Kaliumacetat werden
mit i5o Volumteilen trockenem Aceton übergossen und das Gemisch i Stunde gekocht.
Das Lösungsmittel C,
wird hierauf im Vakuum verdampft und der Rückstand nach
Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Die Äth#erausziii ge wäscht man Mit 2'/oi
er Natriumbi:carbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumstilfat und destiltiert
den Äther ab. Aus dem Röhprodukt erhält man durch Umkristall.Isieren in Ac-eton
0,93o Gewicht#steile des in den 13)eispielen i und 2 beschriebenen J4
-3, 20-Di-1,#et0-17a-OXV-2i-ac-,-toxy-pregnens vom F. = 236
bis
238'.
Beispiel -t 7J5 Gewichtsteile 4;17 -3-Keto-:2i-acetoxy-pregnadien
werden in 300 Äther gelöst, mit 29,5 Volumteilen -einer 1,7motaren
äffierischen Wasserstoffsuperoxydlösung versetzt und eine Lösung von o,5i Gewichtsteilen
Osinmiumtetroxyd in ioo Volumteilen Äther unter Rühren und Belichten mit ein-er
starken Lichtquelle langsam zu.getropft.
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Nacheiner Reaktionsdauer von 20 Stunden wird mit Äther verdünnt, die
Lösung zur Entf,-riiiin,<",# von überschüssigem Wasserstoffsuperoxyd mehrfach
mit Wasser gesc[hüttelt, Mit Natriumsulfat ge-
trocknet, filtriert und eingedampft.
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Den Rü#ckstand löst man in 25o Volumtveilen Methanol, versetzt mit
einer Lösung von 3 GewicIlitsteilen Natriumsulfit in So '\Tolumtcilen Wasser
und' kocht i Stunde unter Rückfluß. Dem erkalteten Gemisch entzieht man das
Umsebzungsprodukt mit viel Äther, -wäscht' die Ätherlösung mehrfach mit Wasser,
trolknet sie mit Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab.
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Zur Wiederacetylierung des in 2i-Stellung teilweise vers-eiften Rcliprodu"1,ztes
löst man den Rückstand in So Volumteilen wasserfreiem Pyridin und vermischt mit
30 Vol,umteilen Essigsäureanhydrid. Nach 16stünfdi,gem Stehen bei 2o bis
25' wird im Vakuum bei 35 bis 40' BaÄdtemperat-ur vollständig eingedampft.
Aus dem Reaktionsprodlukt gewinnt man durch Umlösen mit Äther 2,72 Gewichtsteile
rohes _ .44 -3, 2o-Dil<eto-'7a.-o--,y-2I-aceto-xy-pregneii, das nach einmaliger
Umkristallisation aus Aceton-Äther bei :236 bis :238' schmilzt. [al 12 1 (c
= 0,532 in Aceton).
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Aus der Mutterlauge erhält man durch Adsorption an Alumininmoxy,d
noch eine weitere Menge an reinem J4 -3, 2o-Dillzeto-17a-oxv-2i-acet-Oxy-pregnen.
Beispiel 5
3,725 Gewichtsteile J17 -3, ii-Di#lzeto-2i-acetoxypregnen
werden in i,5o Volumteilen o,2molarem Wasserstoffsuperoxyd in tert.-Butan#ol gelöst.
Dazu gibt man unter Rühren und Belichten mit starken Glühlampen innerhalb
32 Stunden eine Lösung von 01255 Gewichtsteilen Osmitinitetroxyd in
25 Voluniteilen tert.-Butanol. Von der beendeten Zugabe an gerechnet wird
noch weitere 24 Stunden bei 25 bis 30' gerührt. Das mit i5o Volumteilen
Mefhylenc'ihlorid verdünnte ReaktionsgeMisch wird hierauf mit einer Lösung von
3 GewiAtsteilen, 8.51/oi,-em in 75 VOlumteilen Wasser 24 Stunden nachher
mit Wasser verdünnt
und mit h!Iethylench.lerid Mehrfach ausgezogen.
Diie Methylench#loridlösuri#,-en wäscht man gründlic-h mit Wasser, trocknet sie
mit Natriumsulfat und dampft ein.
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Z,ur Wiederacetylierung dies in 2i-Stellung teilweise verseiften Reaktionsproiduktes
löst man den Rückstand in 12,5 Vollumteilen wasserfreiem Pyriidin und -vermischt
mit
7,5 Vol-umt,--ilen Essig,-säurea-nhydrid. Nach 16stündi-gem Stehen bei
Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Meehyl.--nchlovid aufgenommen
und die Lösung nacheinander mit i n-Salzsäur.--, o,5 n-Natriumbicarbonatlösurig
und Wasser
ge-
waschen. Nach dem Trocknen Mit Natriumsulfat destilliert Man
das Methyleenchlorid ab und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd. Ein
Teil der Oxydationsprodukte wird bereits mit Benzol und Gemischen von Benzol und
Äther cluiert. Aus den mit reinem Äther und Gemischen von Äther und Aceton abge-löste;n
Anteilen gewinnt man durcfh Umlösen in "##£eton-Äther i,i6o Gewi,chtsteile rein,-S3,ii,.2o-TriIc--,to-I7a-oxy-2-1-acetoxv-iDregnan
-der Formel
| in farblosen KristalIen vom F, = 23:2 bis ;234' |
| (Verfärbung) und der spezifischen Drehung |
| [al 'D = + 89 ± 4' (c = 0,5 18
in Aceton). |
| Das öben tesdhri,eib-,ne Verfahren läßt sich auch |
| Mit einem j4; 17-3-Keto-pregnadien durchführen, das |
| in zi-Stellung eine verätherte Oxygruppe aufweist. |
| So erhält man z. B. bei der Oxydation des A4; 17- |
| 3-Ktt0-2i-methoxy-pregnadietis und des d4;17- |
| 3-K.et,o-2i-#b"-n,zyloxy-pregnadien,s Idas A4 -3,:2o-Di- |
| lzetO-I7a-OxY--Ii-metlichxy-pregnen und das A4
-3,20- |
| Dik,et0-17a#-OXV-2i-1,-zii7yloxy-pregnen. |
| Beispiel 6 |
| 3,145 Gewichtsteile A4;17 -3-Keto-2i-oxy-pregna- |
| dien weriden in 5o Volumteilen tert.-Butanol gelöst |
| -und mit 12, 1 Volumteilen einer 1,66 mfolarenLös,-ung |
| von Wasserstoffsuperoxyd in tert.-Butanc>l ver- |
| setzt. Unter dauerndem Rühren und Belichten mit |
| starken Ouar7iI.afinpen gibt man innerhalb 3 Minuten |
| 10 Volumteile einer Lösung von o,255 Gewichts- |
| teilen Osmiumtetroxyd in ?-5 Volumteilen tert.-Bu- |
| tanol zu,den Rest im Verlaufe von 3o Stunden. Zur |
| VervollständiiIgung der Reaktion wird das Gemisch |
| ansdli,li-,-ß#enid noch weitere 14 Stunden geruhrt und |
| belichtet. Man verdünnt alsdann mit 25o Volum- |
| teil-en Methanol, versetzt )Mit einer Lösung von |
| 3 Gewidhtsteilen 85%i.,ge-m Natriumsulfit in
65 Vo- |
| lumteilen. Wasser und kocht 30 Minuten unter |
Rückfluß. Nach dem Abkühllen auf 3o bis 4o' Werdendie organischen Lösungsmittel
im Vakuum unter Zulauf von 2-5o Volumteilen Wasser abdestilliert und das Reaktionsprodukt
in Methylendhl,orii-d aufgenommen. Die M.ethylenclhlori:dlöstin,-, wäscht man mehrf
ac1-1 mit Wasser, trocknet sie mit 1,T,atriumsulfat und dampft sie ein.
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Das erhaltene A4-3, 2o-Dilzeto-17a, -91-diOxY-pregnen wird, wie im
Beispiel 4 beschrieben, acetyliert und weiter aufgearbeitet. Durch Kristallisation
aus wenig Aiceton und Umlösen aus Aceton-Äffier erhält man 0,481 Gewichtsteile reines
J4 -3,
2o-Dik,-to,- 17a-oxy-2I -acctoxy-pr.cgn#,-n vom
F. =:236
bis 238' und -,einer spezifischen Drehung [al 21 + 23c'
± 4" (c = o,5:22 in Aceton). Beispiel 7
Zu einer Lösung von
1,783 GewichtsteHen A4; 17-3-K-,tO-2i-.ac"-#toxy-pre,-n2udien in 6o Volumteilen
Äther gibt man 0,128 Gewichtsteile Osmiumtetroxyd und läßt unter Rühren und
stark-cm Belichten innerhalb von 6 Stunden 46 Volumteeile einer 0,2-I7molaren
Lösung von Phthalomonopersäure in Äther zufließen. Nach beendetem Zulauf wird unter
dauernder Einwirkung der Lichtquelle noch 16 Stunden gerührt, das ReaktionsgeMisch
alsdann mit ioo Volumteilen 3vIethano,1 verdünnt und 12 Stunden mit einer Lösung
von 1,5 Gewichtsteilen 851/oi-,-em Natriums-ulfit in ioo Volumteilen Wasser geschüttelt.
Man entfernt hierauf die organischen LösungsMittel im Vakuum, nimmt das Oxydationsprodukt
in 500 VOlumt#cil#-," Äther auf und wäscht die Ätherlösungen nacheinander
mit angesäuerter 0,51nOlarer K-alitimioidiidlösulig,Wasser, 0,5.mol-hr,er Natriumthiostil#fatlösunic-,
o,5molarer Natriume-ar,bonatlösung und Wasser. Die vereinigten Ätherlösungen werden
mit Natriumsulfat getroCknet, filtriert und eingedampft. Den Rf"ckstand löst man
in 7,5 Volumteilen wass-erfreiem Pyrildin und vermischt mit 4,5 Voilumteilen
Essig säure,anhyd-ri#d. Nach 14stündigem Stehen unter Feuchtigkeitsausschluß wird
im Wasserstrahlvakuum bei 45' eingedampft und das teilweise kristalline Acetylierungsprodukt
mit Äther verrührt. Durch Absaugen und Umkristallisieren ans Aceton gewinnt man
0,237 Gewichtsteile A4 -3,
2,o-D#ik#e-to-17a-oxy-2i-ia-#cetoxy-pr.e,-nen
in far-blos-en Prismen vom F. = 2-36 bis 238'.
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An Stelle von Pht#,h,2ulomo#riop,ersäur#e kann im obigen Beispiel
auch Benzopersäurc verwendet Beispiel
8
| Eine Lösung von 7,13 Gewichtsteilen A4;17- |
| 3-K-,tO-2'I-ac--,t,oxy-pre,-gnadien in 5o Volumteilen |
| t,ert.-B-utanol Wird Mit 20,5 Volumteilen einer |
| i,95molar--,n Lösung von tert.-Butylhydrop-ero#xyd |
| in t-ert.-Biutano.1 versetzt und unter Rühren und Be- |
| lichten mit Glühlampen innerhalb von io Stunden |
| eine Lösung von o,5i Gewidhtsteilen Osmium- |
| tetroxyd in 2'5V0lu#mteiltntert.-Butaiiolz#uig,-,-e(ben. |
| Nadh -weiterem 24stündigem Rühren und Belichten |
| verdünnt man das Reaktionsgemisch vorsichtig Mit |
| 30 VOlumteil,.-n Wass2r, sammelt die ausgeschie- |
| den,-n Kristalle auf einer Nutsche und wäscht mit |
| 75'/oig,-m wäßrig2M tert.-Butanol nach. Aus dem |
| getrockneten Rohprodukt erhält man durch ein- |
| maliges Umkristallisieren aus Aceton unter Ent- |
| färben mit Aktivkohle 1,49 Gewichtsteile A4 -3, |
| 20-Di;Izet0-17a-oxy-2i-acetoxy-pre,-nen in farb- |
| losen Prismen vom F. = 2,36 bis 2,38'. |
Beispiel
9
Eine Lösung Von 2,015 Gewichtsteilen J17 -3A 2i-Diiacetoxy-allopr,egn.--n
in ioo Volumteilen t"-rt.-Butanol versetzt man mit io,:2 Vo#lumteilen ein,--i 1,47molaren
Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert.-Butanol und gibt unterRühreen und Belichtung
,durch einen Lichtbogen im Verlaufe von
5 Stunden eine Lösung von
0,128 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd in
25 Volumteilen t#,-rt.-Butanol
zu. Zur v-ervollständigung der Umsetzung xvird unter dauernder Bel-ichtung zunächst
noch. weitere 2o Stunden gerührt, das Reaktionsg'-Misch sodann mit ioo Vol:timt,--ilen
Methatiol verdünnt und 16 Stunden mit einer Lösung von 1,5 Gewichtsteilen Natriumsulfit
in ioo Volumteilen Wasser gescl
, nüttelt. 'xIan destilEert hierauf die orgaxtischen
Lösungsmittel unter Zulauf von
75 Volumteilen Wasser vollständig ab und nimmt
das Oxydationsprodukt in Äther auf. Die Äffierlösungen werden nacilleinander m#it
Wasser, 2,1/ai,-,-,r Natriums hydrügencarbonat(lösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft.
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Den Rückstand löst man in 12,5 Volumteilen wasserfreiern Pyriidin
und läßt nach dem Vermischen mit
7,5 Volumteilen Essigsäur.#",anhyidrid 16
Stunden unter Feuohtigkeitsausschluß stehen. Das in der üblichen Weise aufbereitete
rohe Acetylierungsprodukt wird in Benzollösung an 5o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd
chromatoggraphiert. Nach d-.m Abtrennen leicht äblösbarer Anteile mit Benzol gewinnt
Man durch Eluieren mit Äther und anschHeflend..- Umkristal:I.isation aus Benzol-Methanol
1,38o Gewichtsteile
3ß, 2i-Diacetoxy-I7aoxy-2o-1,#,-to-allopre,-nan (Diacetat
von Reichsteins Substanz P) der Formel
| in farblosen Nadeln von F.=:2o6 bis 2o8' und |
| einer spezifischen Drehung [a]" D = + 46
4- 4' |
| (c = o,o28 in Chloroform). |
| In gleicher Weise erhält man ausgehend von |
| anderen A17 -3ß,:2i-D.iacyloxy-,al:lopr,-,o-nenen die |
| entsprechenden 3P), 2i-Diacyloxy-I7a-oXY-20#lZet0- |
| allopregnene, z. B. ausgehend vom A17 :2i-Di- |
propionyloxy#allopregnen das 3fl, -#-i-Dipropionyl-OxY-I7a-oxv-2o-1,z,eto-allopre,-n"-n.
Das Verfahren läßt slich auäi Mit A17-2I-Acyloxy-pregnenendurc.hführen, die in 3-St-,Ilun:.-
-eine freie Oxygruppe besitzen.
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Beispiel io 0,372 Gewichtsteile J4; 17 - 3 - Keto
- i iß - oxy-2i-acetoxy-pregnadieii übergießt man mit 15 Volumteilen
einer 0,135,molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert.-Butanol, belichtet
die kea,ktionsmis#chun.- mit starken Neonlampen und gibt unter gelegentlichem Umschwenken
innerhalb von 6 Stunden eine Lösung Von 0,026 Gewichtsteflen Osmiumtetroxyd
in 4 Volumteifen tert.-B,utan#ol zu. Nach Weiteren, 32,stün#di#.1Ylem Stehen und
Bel,ichten wird das Reaktions,gernisch mit :2o Volumteileil Methanol verdünnt, mit
einer Lösung von 0,3 Ge-
wichtsteilen 851/aigem Natritimsulfit in 2o VoJumteilen
Wasser versetzt und 16 Stunden geschüttelt. I),ie organischen Lösungsmittel destilliert
man hierauf im Vakuum bei 40' ab, nimmt das Oxydationsprodukt in Methylenchlorid,
auf, wäscht die i#1,-,thyl-,-ne-h-lori.dlösun,-en nacheinander mit Wasser, 2'/oig-er
iNatriurnhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft
ein.
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Der Rückstand wird in io Volumteilen wasserfreiem '-\1,-,thylelic-Ii-lorid
gelöst, mit :2,5 Volumte--ilen trock-.-ii,-m Pvridin versetzt und die in Eiswasser
abgekühlte Lösung mit 1,5 Volumteilen Essigsäureanhydrid vermischt. Nach 16,stün,di"-em
Stehen bei o0 schüttelt man mit Eis und verdünnter Salzsäure, wäscht die Mit mehr
Methylenchlorid verdünnte Lösung zunächst anhaltend Mit Wasser, dann mit 21/oi,-er
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft ein. Das rohe Ac#etyl#-.*erunigs,proid,ulzt
wird in Benzol gelöst und an io Gewichtsteilen Aktiverde chromatographiert. Als
Elutionsmittel verwendet man Gemische von Benzol und Äther, Äther und Chloroform
und Chloroform und Methanol. Die zwischen 2o5 und 218' schmelzenden und Silberdiaminlösun-
stark reduzierenden Fraktionen werden vereini-t und erneut durch Adsorption an Aktiver-de
gereinigt. Durch Umkristaflisieren des von schwach reduzierenden B.,egleit-stoffen
befreiten Oxydationsproduktes ausE-,#si,--,ster-Äfh--,r undAceton gewinnt Man o,io6
Gewichtsteile A4
- 3, 2o
- Diketo
- i iß, 17a-dioxy-:2,i-acetoxy-pregnen
(Ac-etat von Reichsteins Substanz
M) der Formel
in farblosen Prismen vom F.
= 22o bis 2:22' in der
| spezifischen Drehung [a] ' D = + 148
± 4' (C = 0,434 |
| in Aceton). |