DE1807585B2 - 14,15beta-Epoxy cardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

14,15beta-Epoxy cardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE1807585B2 DE1807585A DE1807585A DE1807585B2 DE 1807585 B2 DE1807585 B2 DE 1807585B2 DE 1807585 A DE1807585 A DE 1807585A DE 1807585 A DE1807585 A DE 1807585A DE 1807585 B2 DE1807585 B2 DE 1807585B2
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Description

Die Erfindung betrifft neue 14.15/i-Epoxycardenolide der allgemeinen Formel
r=O
C4 V
worin C'_ -C- eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder
-c.
X)C=!) (ein gleichzeitig anwesendes 5H-Atom im u- oder ständig).
OR
H
fein gleichzeitig anwesendes 511-Atom ist «-siändiü oder
H
OR
(ein gleich/eilig anwesendes 5-H-Atom ist .,'-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acyl-. Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl-. ÄtlnI-oderGlycosidrcste der n- und i.-Rcihe bedeuten.
Als Acylresl R kommen alle Säurcreste von solchen Säuren mil 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Säurerest in Frage, mit denen man bekanntermaßen Steroidtlkohole verestern kann. Bevorzugt geeignet sind Reste entsprechender aliphatischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure. Essigsäure, Propionliiure. önanthsäurc. Capronsäure. Undecylsäuie u.a. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungclättigl, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise. insbesondere durch hydrophile Gruppen, substituiert lein; beispielsweise genannt seien Trimcthylessigsüure. I.-Butylessigsäure. Phenylessigsäure. Cyclopentyl-Fropionsäure. Halogenessigsäure. Oxy propionsäure, rihydroxy- und Triacetoxypivalinsiiure. Adamanlan-Carbonsäure, Benzoesäure. Bernsteinsäure. Adipintäure und insbesondere für den Fall, daß die erfindungsgemäßen 14.15/i-Epoxycardenolide in wasserlöslicher Form. /.. B. als Hydrochloride, angewandt werden sollen Aminocssigsäure. Methyl- bzw Äthyllind Dimethyl- bzw. Diälhylaminoessigsäure 11. ä.
Weiterhin können im Rest R anwesende Hydroxylgruppen ebenfalls in acyliei lci Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen neuen 14,15/i-Epoxycardenolide besitzen wertvolle herzaktive Wirkung. So ist insbesondere die therapeutische Breite bei gleichzeitig erwünscht hoher inotroper Wirkung dieser 14.15/i-Epoxycardenolide bemerkenswert.
Es ist bekannt, daß der medizinische Gebrauch der inotrop wirksamen natürlichen Cardenolide in insbesondere höheren Dosisbereichen selbst auch für den Spezialisten nicht risikolos und somit begrenzt ist. Der Nachteil dieser natürlichen Cardenolide liegt insbesondere darin, daß man sie infolge ihrer bekannten hohen Toxizität nur verhältnismäßig niedrig dosieren kann und somit schwere Heizerkrankungen, zu deren erfolgreicher Behandlung hohe Wirkstoffdosierungen notwendig sind, nur schwer oder sogar überhaupt nicht hekämpfen kann. In engem Zusammenhang hiermit steht auch ihre geringe therapeutische Breite, d.h..daß bei nur geringer überdosierung der natürlichen Cardenolide der übergang in dielntoxikation so plötzlich erfolgt, daß die bei Uberdosierung durch die Intoxikation verursachten gefahrlichen Nebenwirkungen nur schwer steuerbar sind. Außerdem ist der Wirkungsbereich der natürlichen Cardenolide, d. h. der Dosierungsbereich von minimaler positiver inotroper Wirkung (+20% über dem Ausgangswert) zu maximaler noch nicht schädigender Wirkung, gering.
Wenn man dazu noch berücksichtigt, daß von den 14.15,'i-Epo.xy-bufadienoliden.vviedem Marinobufagin und Resibufogenin. bekannt ist. daß die Anwesenheit einer 14.15/-;-Epoxygruppc eine sehr starke Minderung bzw. sogar den Verlust der herzaktiven Wirkung mit sich zieht, war es im höchsten Maße überraschend, daß mit den erfindungsgemäßen 14.15/i-Epoxycardcnoliden nicht nur die oben aufgezeigten Nachieilc der natürlichen Cardenolide überwunden werden.
sondern auch höhere positive Inoiropie erzielt wird Im Gegensalz /11 den natürlichen Cardenolidcn
besitzen die crfindimgsgemäßcn neuen 14.15,/-Epo\\ cardenolide eine erwünscht gute therapeutische Breite. wie die nachfolgende Tabelle 1 am Beispiel der erlindungsgemälkn Verbindung 3;>'-Methox\ -14. 15/i - epoxy - 4.20(22) - eardadienolid ill) und 3,; - Formyloxy - 14.15,; - epoxy - 4,20(22) - eardadienolid (III) im Vergleich zum bekannten g-Strophan-'in ausweist. Di^ positive inotrope Wirkung wurde in bekannter Weise an isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparaten der Katze bestimmt, wobei die Zunahme der positiv inotropen Wirkung auf die Ausgangswerte = 100 bezogen wurden. Ais Endprodukt der Versuchsreihe wurde die Dosis festgesetzt, bei der 5 Minuten nach Applikation alle Katzenatrien eines Kollektivs tot waren.
Dosis in ;■ ml
0.01
0.03
0.05
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Tabelle
104
KW
114
124
I3S
145
124
103
K)S
112
12N
134
III
104
MO
1 13
132
145
14S
152
155
Fortsetzung !I 11! — 166
Doms in ; ml
itadfliissigkcii		 1 177
138 I5S
1.0 141 149
2.0 149 121
3.0 163 107
5.0 165 74
7.0 167 3
10.0
20.0
50.0
100.0 175
142
37
cardenoüde der allgemeinen Formel
worin C4 r, eine gesättigte oder ungesatt;.:1.
lensioff-Ko ,ienstoff-Bindung oder
Darüber hinaus besitzen die erfindun»s»emiißer> neuen 14,15/-i-Epoxycardenolide noch den Vorteil, daß man sie im Gegensatz zu den natürlichen Cardenoliden in höheren Dosen — was für den praktischen Gebrauch oft erwünscht oder sogar notwendig ist — verabreichen kann, ohne dabei die Grenzdosis zum übergang in die Intoxikation zu erreichen, wie die nachfolgende Tabelle 2 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II bis VII im Vergleich zum g-Strophanthin (1) ausweist.
oder
-cy
X)C-O (ein gleichzeitig anwesendes 5H-/
<i- oder ,./-ständig).
"ill ISt
Tabelle 2
Lfd. Nr.
— ι
ι I
π
IV !
VI j
SubsUin/
g-Sirophanthin
3/>'-Methoxy-l4.15/i-epoxy-
4.20(22)-cardadienolid
-V-Formylox y-14.15/V-epoxy-
4.20|22)-cardadienolid
.ty-Hydrox \-14,15 -epox _v -
4.20(22)-cardadicnolid
-V-A eel oxy-14.15/i-epoxy-
4.2()i22l-cardadienolid
3,;-Diäthvlaminoaeeto.xy-
14.15/i-cpoxy-4.20(22l-carda-
dienolid-hvdrochlorid
3n-Hydro.\\ -14.15/i-epoxy-
_V-card-20(22)-enolid
Gren/ddvis in ;■ ml
Bäd-Hüssigkcil
0.3
20
Die neuen 14.15^-EpoxycardenoIide sind insgesamt weniger toxisch, besitzen bei gleichzeitig höherer inotropcr Wirkung eine erwünscht günstige therapeutische Breite und sind somit im medizinischen Gebrauch deutlich risikofreier anwendbar als die natürlichen Cardenolidc.
Im praktischen Gebrauch können die crh'ndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere von Herzinsuffizienzen, angewandt werden.
Man erhall die crlindungsgemäßen Verbitulungen beispielsweise aus den einsprechenden I4.2()|22l-C"ardadienoliden durch Epoxidierung der I4.l5s!ändigen Doppelbindung nach den dafür allgemein bekannten Aibeitsmethoden.
Die vorliegende Erfindung beiriffi somit gleichfalls eii> Verfahren /ur Herstellung neuer 14.1.V-I-po\v-
(ein gleichzeitig anwesendes 5H-Atom ist -.--.kindig) oder
"OR
(ein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom is! /-ständig) und R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mil I bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl- oder Athylrest oder Glycosidresie der D- und i.-Reihc bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die I14"5'-I.)oppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und C4 — C5 — gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hvdroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydro\ylgruppe acyliert. acetalisicrl. veräthert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die .^-Hydroxylgruppe aus der vci
esiertcn. acclalisicrlcii oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit sclzt undoder eine 4(5)ständige Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform der 14.1 V-Epoxydierung besteht darin, daß man an die 14ll5)siänifige Doppelbindung des Ausgangsproduktcs in an sich bekannter Weise unterhalogenige Säure. /. B. HOBr. anlagen und aus dem primär entstandenen Halogcnhvdrin niitiels basischer Reagenzien I laloL-enwasserstoff. ?.. B BromwasserslofT. abspaltet.
Die Anlagerung vmi unterhalogcniger Säure erfok'l
6_s zweckmäßigiTweisc dadurch, daß man in an sich bekannter Wc ;c auf die l4(l5)-DoppelbindunL' Reagenzien zur Einwirkung hringi. die im Verlauf der iinl('rli:il.->...Mii..o «.;,,,·„ . 11 -ι·ΐ -
Siiure. freisetzen. Bevorzug) geeignete Reagenzien sind N-Halogen-acylamide, /.. B. N-Bromaeelamid. oder N-Halogen-acylimidc, z. B. N-Bromsuccinimid.
Der 14,15-Epoxydringschluß aus dem primär enlslandcnen Halogenhydrin crfolgl ebenfalls in an sich bekannter Weise. Als basische Rcagen/icn. die den gewünschten Epoxydringsehluß bewirken, sei beispielsweise genannt Kaliumacetal. Eine bevor/uglc Ausrührungsform besteht darin, daß man das Halogenhydrin über Aluminiumoxyd, vorzugsweise basischem Aluminiumoxyd. Chromatographien.
Die sich nach der Einführung des I4,l5-Epox\dringesanschließendenGegcbenenfallsmaßnahnien. wie dieReduklion einer 3-Ketogruppe ode ι die Oxydation. Veresterung, Verälherung oder Acelalisierung einer .^-Hydroxylgruppe, die Verseifung bzw Aiherspaltung einer 3-Acyloxy- bzw. 3-Alkoxygruppe oder die Reduktion einer 4(5|ständigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder deren Epox\dierimg erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein geläufig sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll unter der Definition »acetalisiert« die Einführung eines Glycosidrestes der u- oder L-Reihe verstanden sein
Sollen die letztlich gewünschten Verfahrensprodukteneben der 14.15^-Epoxygruppeauch in 4t^»-Stellung eine Epoxygruppe enthalten, so kann diese entweder gleichzeitig mit oder nach der I4.l5-Epox\- gruppc eingeführt werden, wobei jedoch die partielle Epoxydierung in 14(15)-Steilung bestimmt wird von der Art des 3sländigen Substiluenien X im Ausg^ngsprodukt. Bedeutet X im Ausgangsprodukt eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe, wird unter den Bedingungen des beanspruchten Verfahrens mit der 14(15(ständigen Doppelbindung auch eine gleichzeitig anwesende 4(5|ständige Doppelbindung epoxidiert. Durch Oxydation der 3ständigcn Hydroxylgruppe können dann aus dicken die entsprechenden 3 - Keto - 4.5:14.Ii,'· - Dicpoxyvcrbindungen erhalten werden. Sollen Verfahrensprodukie hergestellt werden, in denen X eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und C4 (Λ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellen, werden als Ausgangsprodukt solche Verbindungen ausgewählt, die die 3-Kcto- I4-Gruppierung enthalten. Nach erfolgter Epoxydierung in 14( 15 (-Stellung wird dann die 3-Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. SclbsUerstandlich kann man zur Herstellung der 3-Ketobisepoxycardenolide auch von 3-Kcto- !^-Steroiden ausgehen und zunächst unier den verfahrensgemäßen Bedingungen die 14.I5/>'-Epoxydierung vornehmen.
Beispiel 1
Man löst 350mg 3-Oxo-4.14.20(22)-cardatricnolid in 120 ml peroxydfreiem Dioxan. versetzt die Lösung mit 300 mg N-Bromacetamid und gibt eine Losung von 0.06 ml 70%iger Perchlorsäure in 12 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zum Reaktionsgernisch. Man rührt die Mischung 3 Stunden im Dunkeln, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Bisiillitlösung. mit Bicarbonallösung und mil Wasser, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt dann im Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform an basischem Aluminiumoxid Chromatographien. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 162mg l4.l5,'i-Epoxy-3-oxo-4.20|22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 24X bis 250 C.
Beispiel 2
Man löst 1,5 g 14,15/i-Epoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadienolid in 140 ml abs. Tetrahydrofuran. Man gibt 2 g s Lithiumaluminium-lri-terl.-butoxyhydrid unter Rühren hinzu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man rührt in essigsaures Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid. Die getrocknete Melhylenchloridphase wird im Vakuum bis ίο zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,04 g 3/i-Hydroxy-14,15/i-epoxy-4,20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 198 bis 201 C.
Beispiel 3
368 mg 14.l5tf-Epoxy-3-oxo-4,20(22)-cardadienolid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1 ml Triäthylamin und 200 mg 10%ige Palladium-Kohle hinzu und hydriert bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff. Man filtriert vom Katalysator ab. engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff auf und Chromatographien an Silicagel mit steigendem Essigestergradienten in Tetrachlorkohlenstoff. Aus den ersten Fraktionen isoliert man 14.15/<-Epoxy-3-oxo-5u-card-20(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 281 bis 282 C schmilzt; Ausbeute 100mg.
Die späteren Fraktionen enthalten I4.15/*-Epoxy-3-o\o-5,;-card-20(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 204,5 bis 206°C schmilzt: Ausbeule 205 mg.
Beispiel 4
80 mg 14,15/)-Epoxy-3-oxo-5/i-card-20(22)-enolid werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 mg Lithiurnaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid versetzt Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man mit etwas essigsaurem Eiswasser und extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid, engt die organische Phase bis zur Trockne ein und Chromatographien den Rückstand an Silicagel. Rohausbeute 66 mg 3α - Hydroxy - 14.15ß - epoxy - 5,; - card-20(22Knolid. Aus Essicester umkristallisiert, schmilzt die Substanz bei 228.5 bis 230,5 C.
Beispiel 5
100 mg 14,15^-Epoxy-3-oxo-5a-card-20(22)-enolid werden in 40 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 150 mg Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid
so versetzt. Man läßt 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit essigsaurem Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die abgetrennte organische Phase wird dann bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Essigester 64 mg
3fj-Hydroxy-14,15/f-epoxy-5«-card-20(22)-enolid vom Schmelzpunkt 232.5 bis 234.5° C.
Beispiel 6
Man versetzt 5.2 ml abs. Pyridin mit 1.73 ml 100%iger Ameisensäure und 0,69 ml Acetanhydrid.
rührt bei Raumtemperatur und trägt 250 mg 3/i-Hy-
droxy-14.15,i-epoxy-4.20l22)-cardadienolid ein und läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt weitere 0.69 ml Acetanhydrid hinzu und gießt
das Reaktionsgemisch nach 6 Stunden in Eiswasser ein. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser.
trocknet mit Natriumsulfat und engt die abgetrennte
organische Phase bis zur Trockne ein. Nach Um-
409 514 433
kristallisieren des Rückstandes aus Diisoprop\läther erhält man 210 mg 3,;-Formylo\y-l4.l .γ-epow-4.20(22)-cardadicnolid vom Schmelzpunkt l'»7.5 bis 198 C.
B e i s ρ i e 1 7
Ein Gemisch aus 200 mg 3//-Hydrox\-l4.l5//-epo\y-4,20(22)-cardadicnolid und 2 ml abs. Pyridin sowie I ml Acetanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann die Mischung in Eiswasser ein. extrahiert mit Äther und wäscht die organische Phase mil Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase getrocknet und der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgezogen. Nach Umkristallisieren aus Diisoprop) lather erhält man 125 mg is 3/1 - Aeetoxy - 14,15/i - epoxy -4,20(221 - caidadienolid vom Schmelzpunkt 163 bis 164 C
Beispiel 8
Man lös! I g 3// - Hydroxy - 14.15,; - epoxy-4,2()(22)-cardadienolid in 5 ml abs. Pyridin. Bei 0 C tiopft man eine Lösung von 530 mgChloracelanindrid in 5.5 ml abs. Äther hinzu und iäüi 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man tropft langsam IUOmI Wasser hinzu, saugt die entstandene Fällung ab und ^s wÜNLiii mit Wasser i'l-oiger Salzsäure. Bicarbonallösung und Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 1.05 g 3/''-(Chloracelo.\vl-14.15,/-epox_\ -4.2Oi221-car dadienoiid. Die Rohsubstanz schmilzt bei II1' ( ' unter Zersetzung.
Bei
■I '>
I Ji 3//-Chloracetox> -14.1 5,;-epo\\ -4.2O(22)-cardadicnolid wird in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelösl und mit 0.7 ml Diäth\lamin versetzt. Nach 10 Tagen liltrierl man das ausknstallisiei te Diälhylammoniumchlorid ab und engt das Fillrat im Vakuum bis zur Tiockiio ein. Aus Äthanol tirnkristalHsiert. schmilz! das },: - Diüthylaminoacctoxy - 14.15// - epox_\- 4.20l22i-cardadicnolid bei 152 b\< 154 C: Ausbeute 4r h40mg.
Nimmt man das niätlnlaminoacelat in Tetrahydrofuran auf. versetzt die Lösung mit ätherischer Salzsäure und lallt sofort mit abs. Äther aus. so erhält man nach Abfiltricren und Tro«:knen 640 mg .y'-(Diäihylammonioacetox) )-14.15/;-epoxy-4.20(22)-cardadienolid-chlorid vom Schmelzpunkt 12S bis 130.5 C.
Beispiel H)
Ein Gemisch aus 10 ml abs. Tetrahydrofuran. 200 mg .V- Hydroxy -14.15/.'-epoxy -4.20(22)- cardadienolid und Ö,5ml Dihydropyran versetzt man mit 1 Tropfen Phosphoroxychlorid. Nach 90minutigem Stehen bei Raumtemperatur gibt man 2 Tropfen abs. Pyridin hinzu und rührt in Natriumcarbonat enthallendes Eiswasser ein. Dann filtriert man die Fällung ab. wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Man erhält 140 mg 3/i - Tetrahydropyranyloxy - 14/V. 15,)' - epoxy-4.20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt )3S bis 148 C.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 200 mg 3//-Hydroxy-14.15p'-cpoxy-4.10|22)-cardadienolid. 0.4 g Silbercarbonat und 4 ml abs. Benzol wird zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen von Spuren Wasser durch azcolrope Destillation und Ergänzung durch abs. Benzol, fügt man 2 ml Mcthyljodid hinzu und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß 15 Stunden unter Rückfluß. Man saugt anschließend die Silbersalze ab. wäscht mit Benzol nach, engt das Fillrat bis zur Trockne ein. Chromatographien den Rückstand an Silicagel und kristallisiert das so erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther Pentan um. Man erhält 125 mg 3/i-Metho\y-14.15//-epoxy-4.20(22)-cardadicnolid vom Schmelzpunkt 174 bis 176 C.
Beispiel 12
Ei 11 Gemisch aus 200 mg .!//-Hydroxy-14,15/i-epoxy-4.20(22)-cardadienolid, 2 ml abs Pyridin und ImI Propionsäureanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stellen, gießt dann die Mischung in Eiswasser ein und rührt die Fällung 90 Minuten nach. Dann wird der Niederschlag abfiltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 140 mg3,i-Propionyloxy - 14.15,; - epoxy - 4,2(V22) - caidadienolid vom Schmelzpunkt 180 bis 181,5 C.
Beispiel 13
liner Lösung von 20(1 mg3/i-Hydro\,-14,15/;-epoxv-4,20|22)-cardadienolid gelöst in 25 ml Chloroform
werden bei OC 1,28 g m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Äther zugesetzt. Nach 2stündigem Stehen bei π C wäscht man die Reaktionslösung mit Wasser. F.isenlill-sulfatlösung. wiederum mit Wasser, mit 5",iigcr Sodalösung und mit Wasser. Die getrocknete Losung wird bis zur Trockne eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Silicagel Chromatographien. Dabei erhält man mit den ersten Eluatcn das 3//-Hydroxy-4.5-j;l4,15//-bisepo\\-20(22)-eardcnolid (20 mg). das nach Umkristallisieren aus Lssigestcr bei 2.V bis 239 C schmilzt; Ausbeule 10 mg.
Die späteren Fraktionen enthalten ! 10 mo rohes 3/;-Hydroxy-4.5,'i:!4.15/i-bisepoxy-20(22)-cardenoEid. das nach L mkristailisieren aus Essigester bei 202.5 bis 204 C schmilzt: Ausbeute 80 mg. Die Mittclfraktionen enthalten das Gemisch beider Epowde.
Bei
1-1
Man löst 397 mg 3/i-Acetoxy-4.14.20i22)-cardatrienolid in 25 ml Dioxan. gibt 740 mg N-Bromacelamid und 0.12 ml 70%ige Perchlorsäure in 2.5 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Man gibt 80 ml Essigester hinzu und wäscht mit Wasser. Bicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen engt man die Lösung bis zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in Chloroform auf und gibt die Lösung auf eine Säule von basischem Aluminiumoxyd. Nach 15 Stunden eluiert man mit Chloroform und reinigt die vereinigten Eindampfrückstände chromatographisch an Silicagel. Man erhält 310 mgRohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Diisopropyläther erhält man 90 me 3/-;-Aceto.xy-4.5/i:14,15//-bisepoxy-20(22)-cardcnolid vom Schmelzpunkt 158 bis 160' C.
Beispiel 15
Man destilliert aus einer Mischung von 3 a 3/i-Hydroxy-14,15//-epoxy-4,20(22)-cardadienolid. 150 ml Äthylcnchlorid und 4,55 g frisch dargestelltem Silbercarbonat die Hälfte des Lösungsmittels ab. tropft unter ständigem Abdestillieren — so daß das deiche Reaktionsvolumen erhallen bleibt — eine Lösunu von 5.5 » Acelobromglukose in 650 ml Äthvlenchlorid
innerhalb von 5 Stunden hin/u und ι rupft am Fn de weitere 50ml Athylenchlorid unter Abdeslillieren nach. Man saugt \on den Silbersalzen ab und engt das HI trat bis /ur Trockne ein: es verbleiben 8.5 g Rohgemisch. Durch chromatographische Rciniyuiiü von I μ Rohgemiseh an Silicagel erhält man 70 mg öliges 3,.' - (Tetra - O - acetyl - ι> - glucopyran - 1',; - ylnxj')-l4.I.V-epo\\-4.20(22)-cardadienolid.
7.5 μ des erhaltenen Rohgemisches rührt man mit i I Methanol, 320 ml Wasser und 7 μ Kaliumbicarbo-(bat 10Tage bei 15 C. Man zieht dann das Methanol l>ei Raumtemperatur im Vakuum ab, extrahiert die •äHnge Phase erschöpfend mit Äther 5mal mit je J(H) ml Chlorofon.; Äthanol-Gemisch (9:1) und 5mal «11' je 300 ml Chloroform Äthanol-Gemisch |l): 2) . ficht die l): 1 Hxtrakle bei 30 C im Vakuum ab und erhält 460 mg 3,; - (η - Glucopyran - I',; - \lo\y)-14.1 5,;-cpo\\ -4.20(22)-cardadienolid. vom Schmelzpunkt I6S bis 175 C.
H e i s ρ i e 1 16
250 mg 3,;-Hydroxy-14.15,,'-epox\ -4.2O(22)-eardadienolid und 700 mgTri-laeetoxymeihyil-acetylclilorid »erden in 5 ml abs. Pyridin anfänglich gerührt und 120 Stunden bei Raumlcmperaturstchengelassen. Man fuhrt in Fiswasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Unit Wasser, trocknet ihn und erhält nach Einengen der organischen Phase bis zur Trockne und <_hromatographischer Reinigung des isolierten Rohproduktes -,0 i5lige> 3,.'- [Yl'riaeetovy methyl) - aectoxy] - 14.15,.'-Cpo\\-4.20(22)-r:irdadienolid.
INO mg 3,;-j ' naeetoxy methyl) - acetoxy | - 14.1 .V-f poxy-4.20f^2)-cardadienolid. 1.6 ml Methanol. 180mg Natiiiin vicarbonat und 4 ml Wasser werden 25 Slun- <ic; uc! Raumtemperatur gerührt. Man rührt in Li^-Kochsalzmiseluuig ein. extrahiert mit äthanollialtigem Chloroform, engt die Extrakte im Vakuum bis /ur 1 roekne ein und reinigt chromatographisch an Silieagei. Man erhält 3//-| (Trihydroxymelhyll-aectoxy i - 14.15/; - epoxy - 4.20(22) - earuadicnolid vom Schmelzpunkt 184.5 "bis 185 C.
Beispiel 17
Man rührt eine Mischung von 20) mg 3-Oxo-4.14.20(22|-cardatrienolid und 70 ml Aceton, versetzt diese mit 200 mg N-Bromacclamid in 2 ml Wasser und rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. Man zieht das Aceton im Vakuum ab. ve;setzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Anschließend wäscht man die organische Phase mit verdünnter Sodalösung lind Wasser und zieht sie nach dem Einengen auf eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd auf. Nach 15 Stunden e'.uiert man mit Chloroform und erhält << nach dem Einengen 170 mg rohes 14.15/i-Epoxy 3-oxo-4.20(22)-cardadienolid. das nach dem Um kristallisieren aus Essigestcr bei 247 bis 24l) C schmilzt und mit dem nach Beispiel I erhaltene; Produkt identisch ist.
Beispiel 18
Fine Mischung aus 0.3 g 3//-Hydroxy-14.15//'-epoxy 4.20(22)-cardadienolid. 3 ml Athyljodid und 0.6 g SiI beroxyd in (1 ml abs. Benzol wird 17 Stunden an Rückfluß erhitzt. Man filtriert die Silbersalze ab wäscht mit Benzol nach, zieht das Filtrat im Vakuun zur Trockne ab und reinigt den Rückstand chroma!ο graphisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren au DiiMipi opylather und aus Essigesler erhält man 120 mi V-Athow-14.15/i-epo\y-4.20(22)-cardadienolid von Schmelzpunkt F". 1X6 C.
Beispiel 19
Man verfährt gemäß Beispiel 18 mit 3 ml n-Propyl jodid statt Athyljodid und erhält nach Umkrisiallisic renausÄther Hexan65 mg3/i-n-Propyloxy-l4.1 ;-ep o\y-4.2()(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 1 . I 5< bis I5S C.
Beispiel 20
Man versetzt 250mg 3/<-Hydroxy-l4.15,.'-epoxy 4.2()(22)-cardadienolid mit 3 ml Pyridin und 0.3 m Chlorameisensauremclhylester und liil.it die Lösunj 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man rührt 11 Eiswasser ein. filtriert den Niederschlag ab. wäscht ihr mit Wasser und kristallisiert den Rückstand nach den Trocknen aus Methvlenehlorid Diisopropylather um Man erhält 160mg 3/.'-Methoxycarbonyloxy-l4.15/.' epoxy-4.20(22)-cardadienolid vom Schmelzpunkt 20 bis 202 C.
Beispiel 21
Man verfährt analog Beispiel 20. jedoch mit 0.3 m Chlorameisensüureäthylester an Stelle von Chlor ameisensäuremethylester und erhält nach Umkristalli sieren aus Methylenchlorid,/Diisopropyläther 220 mi 3/<-Äthoxyearbonyloxy-14.15/i-epox\ -4.20(22)-carda dienolid vom Schmelzpunkt 181 bis 182 C.
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 200 mg 3/i-Hydroxy-14.15/i-epoxy 4.20(22)-cardadienolid. 3 ml Pyridin und 300 mg Meth Oxalsäureanhydrid läßt man 15 Stunden bei Raum temperatur stehen, arbeilet durch Wasserfällung au und kristallisiert aus Methylenchlorid Diisopropyl äther um. Man erhält 205 mg 3/i-MethoxaIyloxy 14J5;;-epoxy-4.20(22)-cardadienolid vom Schmelz Punkt 116 bis 117 C.

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. 14,15/?- Epoxycardenolide der allgemeinen
    Formel
    X C5
    Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindune oder
    oder
    -C.
    X/C= O (ein gleichzeitig anwesendes 5H-Aton ist α- oder p'-ständig),
    /OR
    H
    worin C4=C, eine gesättigte oder ungesättigte (ein gleichzeitig anwesendes 5 Η-Atom ist «-ständig
    'κΤηνιΐ^ΓκίΐηίΤ-ΐί',-.Μί.η^ηίΤ-ίΐίη,-ι,,.,Γ, „A^ "~ "2o oder
    Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder -C4 C
    OR
    -C4-
    -cs
    X XC==O (ein gleichzeitig anwesendes 5H-AMm
    //-Ständig).
    /OR
    ' H
    lein gleichzeitig anwesendes 5 Η-Atom ist «-ständig) oder
    35
    OR
    40
    45
    (ein gleichzeitig anwesendes 5 Η-Atom ist //-stündig) und R ein Wasserstoffatom,einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl- oder Äthyloder Glycosidreste der D- und L-Reihe bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Hersti-llung neuer 14.15/i-Epoxycardanolide der allgemeinen Formel
    = O
    55
    6o lein gleichzeitig anwesendes 5-H-Atom ist ^-ständig) and R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Methyl-oder Äthylrest oder Glycosidreste der D- und 1.-Reihe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ii4ll5'-Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise epoxydiert und - je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und C4-C5 — gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise eine Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert oder eine freie 3-Hydroxylgruppe acyliert, acetalisiert. veräihert oder zur Ketogruppe oxydiert oder die 3-Hydroxylgruppe aus der veresterte!! acetalisierten oder verätherten Hydroxylgruppe in Freiheit setzt und/oder eine 4(5)ständige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert oder epoxydiert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 4,5;14. l5/)'-Bisepoxycardenoliden von entsprechenden
    I414-Ausgangssteroiden mit X in der Bedeutung
    OR
    oder
    OR
    ausgehl.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 14.15/i-Monoepoxyl4-cardenoliden von entsprechenden
    I414-Ausgangssteroiden mit X in der Bedeutung C= O ausgehl.
  5. 5. Herzaklive Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1.
    worin C4-- C5 eine gesättigte oder ungesätiigle
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