DE4221636C1 - Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(3-furyl)-3-Derivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Cyclopentanperhydrophenanthren-17β-(3-furyl)-3-Derivaten, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen, wie z. B. Herzinsuffizienz und Bluthochdruck.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin X=O oder S bedeutet;
das Symbol die α- oder β-Konfiguration bezeichnet, mit der Maßgabe, daß für X=S in Position 3 nur die β-Konfiguration vorliegt; das Symbol - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,
R₁ H, Hydroxy oder Methoxy bedeutet,
R₂ entweder H ist oder zusammen mit R₁ einen Oxiranring bildet,
und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine Amino-, eine Dimethylaminopropoxy-, eine 1-Pyridinyl-, eine 1-Pyridinylethylthio-, eine 1-Pyridinylethylamino-, eine 1-Pyridinylethoxy-, eine 1-Piperazinyl-, eine N-Methyl-1-pyridinyl-, eine Guanidinyl- oder eine 1-Morpholinylgruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß für X=Sauerstoff, R₁=β-OH und R₂=H in 5-Stellung die β-Konfiguration vorliegt und die Alkylgruppe Ethyl oder Propyl bedeutet und nicht durch einen Morpholinylrest substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Erfindung umfaßt innerhalb ihres Rahmens alle möglichen Stereoisomeren, insbesondere Z- und E-Isomere, optische Isomere und ihre Mischungen und die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Pharmazeutisch annehmbare Salze von I sind Salze, die die biologische Aaktivität der Base beibehalten, und sind von solchen bekannten pharmakologisch annehmbaren Säuren abgeleitet, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 und 3.

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X=O und R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X=O, R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist, und R₂ Wasserstoff bedeutet, oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, bei denen es sich um bekannte Verbindungen handelt, wie z. B. 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β-ol, 17β-(3-Furyl)-5β- androstan-3β-ol (US-Pat. 34 36 390), 17β-(3-Furyl)-5β-androstan- 3β,14β-diol (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377), 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3α,14β-diol (D. Humber et al., Steroids, 1983, 42, 189), 14β.15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-3β-ol (E. Yoshi et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216), oder werden aus den bekannten Verbindungen mittels dem Fachmann gut geläufiger Verfahren hergestellt.

Zum Beispiel können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X=O, R₁ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, R₂ H bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, aus bekannten 3-Oxo-Derivaten III erhalten werden, worin R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist, R₂ Wasserstoff ist, oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, wie z. B. 14β-Hydroxy-17β-(3-Furyl)- androst-4-en-3-one (GB-Pat. 10 81 647), 17β-(3-Furyl)-androstan-4- en-3-one, 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3-one (US-Pat. 34 36 390), durch Reduktion mit Komplexhydriden, z. B. NaBH₄ oder LiAlH₄ oder tri-tert.-Butoxyaluminium-hydrid erhalten werden, wobei das 3α- oder 3β-Isomer vom Reduktionsmittel abhängt.

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X= O, R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist, R₂ Wasserstoff ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, aus bekannten 17β- Lactonen von 3α- oder 3β-Hydroxyderivaten IV, worin R₁ H oder Hydroxy ist, R₂ H ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, wie z. B. Canarigenin, Xysmalogenin, Uzarigenin (L. F. Fieser und M. Fieser in "Steroids", 1959, Seiten 727-809; H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377), 3β-Hydroxy-14α-hydroxy-5β-card-20(22)-enolid (W. Zurcher et al., Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 2449), 3β- Hydroxy-5S,14β-card-20(22)-enolid (K. Naidoo, J. Pharm. Science, 1974, 23, 1391), 3β-Hydroxy-14β-15β-epoxy-carda- 4,20(22)-dienolid (W. Fritsch et al., Ann. Chem., 1969, 727, 110), 3β-Acetoxy-14β,15β-epoxy-carda-5,20(22)-dienolid (E. Yoshii, K. Ozaki, Chem. Pharm. Bull., 1972, 20, 1585), 3β- Hydroxy-14α,15β-epoxy-5α-card-20(22)-enolid (DE-PS 18 07 585), 3β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-card-20(22)-enolid (H. Ishii, Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576), durch Reduktion mit Komplexhydriden, z. B. Diisobutylaluminium-hydrid erhalten werden

oder werden aus bekannten 3-Oxo- und 17β-Lactonen V, worin R₁ Hydroxy ist, R₂ Wasserstoff ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Oxiranring bilden, wie z. B. 3-Oxo-14β-hydroxoy-5α-card-20(22)- enolid (J. F. Templeton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1983, 251), 3-Oxo-14β-Hydroxy-card-5,20(22)-dienolid (G. Volpp und C. Tamm, Helv. Chim. Acta (42), 1959, 1408), 3-Oxo- 14β,15β-epoxy-card-4,20(22)-dienolid (DE-PS 18 12 946), 3- Oxo-14β,15β-5α-card-20(22)-enolid (DE-PS 18 07 585), durch Reduktion mit Komplexhydriden, z. B. Diisobutylaluminium- hydrid, erhalten.

Schließlich können sie aus 3β-Hydroxy-androst-5-en-17-on, wie im experimentellen Teil beschrieben, nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X=O, R₁ verschieden von Wasserstoff oder Hydroxy ist und R₂ Wasserstoff ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin R₁ Hydroxy ist, durch Behandlung mit Methyljodid oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten.

Y-(CH₂)_nNR₈R₉ (VI)

worin Y eine Elektronen-anziehende Gruppe ist, wie z. B. Halogen, Mesyloxy, oder eine Toxyloxygruppe, die elektrophile Eigenschaften an das daran gebundene Kohlenstoffatom überträgt, und n, R₈ und R₉ die oben angegebene Bedeutung besitzen: Die Hydroxygruppe in 3-Stellung wird durch dem Fachmann allgemein bekannte Methoden geschützt, um nach Entfernung der Schutzgruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu ergeben.

Die Verbindungen II, worin X=S und R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, sind neue Verbindungen und werden durch Ammonolyse der Acetylthio-Derivate VII erhalten, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen

die ihrerseits durch Umsetzung der entsprechenden 3α-Hydroxy- Derivate II mit Thioessigsäure in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats und Triphenylphosphins erhalten werden.

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I bereit, das die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R-Y (VIII)

umfaßt, worin Y eine Elektronen anziehende Gruppe, wie z. B. Halogen, Mesyloxy, oder eine Tosyloxygruppe ist, die elektrophile Eigenschaften an das daran gebundene Kohlenstoffatom überträgt, und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei die freien Hydroxy- und Aminogruppen, wenn sie in R vorhanden sind, wenn notwendig, mittels dem Fachmann gut bekannter Methoden geschützt werden, um nach Entfernung von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, die in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden können und gegebenenfalls Verbindungen I in pharmazeutisch annehmbare Salze davon überführt werden, und gegebenenfalls eine Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.

Die Kondensationsreaktion zwischen II und VIII wird am besten in einem inerten aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder in reinem II und in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von 10°C bis ca. 110°C.

Die Reinigung wird am besten durch Flash-Chromatographie an Silicagel durchgeführt.

Beispiele zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:

Die Verbindungen I, worin eine C(=NH)NH₂- oder eine 2-Imidazolinyl-Gruppe vorhanden sind, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin eine CN-Gruppe vorhanden ist, mit z. B. Methylchloraluminiumamid oder 1,2-Diaminoethan in Gegenwart von Schwefelwasserstoff erhalten werden.

Verbindungen I , worin eine Guanidinyl-Gruppe vorhanden ist können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin ein primäres Amin vorhanden ist, mit z. B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazol-nitrat erhalten werden. Alle diese Überführungen sind nur Beispiele von gut eingeführten Verfahren, wie sie in der organischen Chemie beschrieben werden (siehe z. B.: J. March, "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton und W. D. Ollis, "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979) und die dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII sind bekannte Verbindungen, die im allgemeinen kommerziell erhältlich sind oder aus bekannten Verbindungen mittels bekannter Verfahren herstellbar sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Derivate I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine im Vergleich zum bekannten 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) viel geringere Toxizität und sind brauchbare Mittel für die Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen, wie z. B. Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen I eine höhere Affinität für die Rezeptorstelle von Na⁺,K⁺-ATPase als II-a, und wirken als partielle Agonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺, K⁺-ATPase.

Zur Testung der Affinität für die Rezeptorstelle von Na⁺, K⁺-ATPase und die Agonist- oder Antagonist-Aktivität auf das Enzym wurden die folgenden Tests verwendet: a) Ersatz der spezifischen ³H-Ouabain-Bindung aus dem Na⁺,K⁺- ATPase-Rezeptor, gereinigt gemäß Jorghensen (P. Jorghensen, BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (E. Erdmann et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 11314); b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als Prozent der Hydrolyse von ³²P-ATP in Gegenwart und Abwesenheit der zu testenden Verbindung (F. Mall et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).

Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck in erwachsenen hypertensiven MHS-Ratten zu erniedrigen, wurde mittels der folgenden Methode getestet:

Der systolische Blutdruck (SBP) und Pulsschlag (HR) wurden mittels einer indirekten Schwanzmanschetten-Methode vor dem Behandlungsbeginn gemessen (Basis-Werte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von je 7 Tieren unterteilt, wobei eine die Verbindung erhielt, und die andere, die Kontrollgruppe, nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0.5% (Gew./Vol.) wurde zehn Tage lang täglich über den Mund verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Wenn die Zehn-Tage-Behandlung- Auswaschung während mindestens zwei Tagen vorhanden ist, wurde festgestellt, ob durch die Behandlung die SBP-Werte niedrig blieben oder sich wieder die Basis-Werte einstellten.

Die Affinität und die Inhibitor-Aktivität einiger Ether und der Referenzverbindung IIa in den zwei Tests sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:

Die Aktivität der Referenzverbindung II-a und einiger basischer Ether bei der Vorbeugung der Entwicklung von Bluthochdruck ist in der folgenden Tabelle gezeigt:

Effekt der Behandlung in spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiel 1 3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-aa)

Zu einer Suspension von 5,5 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 7,0 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurden 26 ml Bromacetaldehyddiethylacetat zugegeben; die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur 4 Stunden lang gehalten, dann wurden vorsichtig 50 ml Wasser zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 6,9 g 3β-(2,2-Diethoxy-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol als schweres Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS)k: 0,72 (3H, s); 0,93 (3H, s); 1,22 (6H, t); 2,74 (1H, dd); 3,47-3,50 (2H, m); 3,50-3,80 (5H, m); 4,62 (1H, t); 6,46 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Eine Lösung von 3,8 g 3β-2,2-Diethoxy-ethoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol in 300 ml Dioxan und 230 ml einer gesättigten Lösung von Weinsäure wurden bei 70°C zwei Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 70/30 als Eluens gereinigt und ergab 2,0 g 3β-Formylmethoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,70 (1H, bs); 4,10 (2H, d); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs); 9,78 (1H, t).

Zu einer Lösung von 2,0 g 3β-Formylmethoxy-17β-(3-Furyl)-5β- androstan-14β-ol in 100 ml Methanol wurden langsam bei 0=C 0,30 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen gelassen. Nach zwei Stunden wurden 20 ml Wasser zugegeben, das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat, 80/20 als Eluens gereinigt, und ergab 1,8 g 3β-(2-Hyroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,72 (1H, dd); 3,47 (2H, t); 3,63 (1H, bs); 3,70 (2H, t); 6,44 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Eine Lösung von 0,29 ml Diethylazodicarboxylat wurden tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,75 g 3β- (2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol, 0,28 g Phthalimid und 0,50 g Triphenylphosphin in 7 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rohprodukt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 0,70 g 3β-(2-Phthalimidoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol.
¹N-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,68 (3H, s); 0,70 (3H, s); 2,72 (1H, dd); 3,60-3,68 (3H, m); 3,87-3,95 (2H, m); 6,43 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs); 7,70-7,76 (2H, m); 7,83-7,92 (2H, m).

Zu einer Lösung von 0,50 g 3β-(2-Phthalimidoethoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 50 ml Ethanol (96%) wurden 0,19 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Rückfluß gehalten, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluens gereinigt und ergab 0.35 g der Titelverbindung (I-aa) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 2,84 (2H, t); 3,41 (2H, m); 3,65 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 2 3β-(3-aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-ab)

Zu einer Lösung von 0,60 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β- diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0.44 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurden 1,4 ml Allylbromid zugegeben; die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur 20 Stunden lang gehalten, dann mit Wasser gequencht, und das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat, 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 0,58 g 3β-Prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,68 (1H, bs); 3,9-4 (2H, m); 5,12-5,18 (1H, m); 5,22-5,33 (1H, m); 5,87-6,01 (1H, m), 6,47 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Zu einer Lösung von 1,7 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,0 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β- (3-furyl)-5β-androstan-14β-ol in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang gerührt, dann 7,5 ml Ethanol, 2,5 ml Natriumhydroxid (6 N) und 5 ml Wasserstoffperoxid (30%) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C eine Stunde lang gerührt, mit einer Lösung von 7,6 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser gequencht und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat, 70/30 als Eluans gereinigt und ergab 4,0 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,57-3,67 (3H, m); 3,78-3,83 (2H, m); 6,48 (bs, 1H); 7,21 (1H, bs); 7,31 (1H, bs).

0,15 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol wurden zunächst in das Phthalimido-Derivat 3β-(3- Phthalimidopropoxy)-17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol und dann in 0,11 g der Titelverbindung (I-ab), einen weißen Feststoff, unter Verwendung des gleichen in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens überführt.
¹N-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,91 (3H, s); 2,60-2,80 (3H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,57 (1H, bs); 6,45 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,31 (1H, bs).

Beispiel 3 3β-(4-Aminobutoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-ac)

Zu einer gerührten Suspension von 0,50 g wasserfreiem Lithiumchlorid in 120 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 2,7 g Triethylphosphonacetat, 1,5 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 4,0 g 3β-Formylmethoxy- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol, als Zwischenprodukt im Beispiel 1 hergestellt, unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer Stunde wurden 50 ml Wasser zugegeben und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat, 80/20, als Eluans gereinigt und ergab 4,3 g 3β-(3-Carbethoxyprop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,68 (1H, bs); 4,00-4,30 (4H, m); 6,10-6,30 (1H, m); 6,44 (1H, bs); 7,00-7,35 (3H, m).

Zu einer Lösung von 0,40 g 3β-(3-Carbethoxyprop-2-enoxy)-17β- (3-furyl)-5β-androstan-14β-ol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2 ml Natrium-bis(2- Methoxyethoxy)aluminiumhydrid (3,4-M-Lösung in Toluol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde bei Rückflußtemperatur 8 Stunden belassen und 10 ml Wasser zugegeben und die organische Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 70/30, als Eluans gereinigt und ergab 0.30 g 3β-(4-Hydroxybutoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen pastösen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,45-3,65 (3H, m); 3,79-3,90 (2H, m); 6,44 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

0,90 g 3β-(4-Hydroxybutoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol wurden zunächst in das Phthalimido-Derivat 3β-(4- Phthalimidobutoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol und dann in 0,85 g der Titelverbindung (I-ac), einen weißen Feststoff, unter Verwendung des gleichen im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens überführt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,70-2,80 (3H, m); 3,32-3,43 (2H, m); 3,57 (1H, bs); 6,45 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,31 (H, bs).

Beispiel 4 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-ad)

Zu einer Suspension von 0.80 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,0 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurden 3,2 g 1-(2-Chloroethyl)- pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur 4 Stunden lang gehalten, dann wurden vorsichtig 50 ml Wasser zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 70/30, als Eluens gereinigt und ergab 0,91 g der Titelverbindung (I-ad) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,91 (3H, s); 2,50-2,62 (4H, m); 2,64-2,80 (3H, m); 3,48-3,58 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,45 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 5 3β-(3-(11-Pyrrolidinyl)-propoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol (I-ae)

Die Titelverbindung (I-ae) (0,65 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) (0.60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,46-2,52 (6H, m); 2,74 (1H, dd); 3,42 (2H, t); 3,61 (1H, bs); 6,46 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 6 3β-(3-(1-Piperazinyl)-propoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol (I-af)

Zu einer Mischung von 0,10 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan- 3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) und 0,078 g Natriumhydrid wurden unter Stickstoff 0.50 g 4-Acetyl-1-(3- chlorpropyl)-piperazin zugegeben, und die resultierende Suspension wurde 3 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Zu der gekühlten Mischung wurden 10 ml Wasser zugegeben, die Mischung dann mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rohproduktes in 5 ml Methanol und 5 ml Natriumhydroxid (30%) wurde bei 60°C 24 Stunden lang erwärmt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 90/10, als Eluens gereinigt und ergab 0,060 g der Titelverbindung (I-af) als weiße halbfeste Paste.
¹N-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,38-2,48 (2H, t); 2,48-2,58 (4H, m); 2,72 (1H, dd); 2,94-3,05 (4H, m); 3,37 (2H, t); 3,55 (1H, bs); 6,45 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,28 (1H, bs).

Beispiel 7 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylamino)-ethoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol (I-ag)

Zu einer Lösung von 0,90 g 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol, im Beispiel 1 als Zwischenprodukt hergestellt, in 9 ml trockenem Pyridin wurden langsam 0,64 g Tosylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5stündigem Rühren wurden 10 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ergab 1,2 g 3β-(2- Tosyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s)); 0,90 (3H, s); 2,48 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,52-3,62 (3H, m); 4,15-4,20 (2H, m); 6,46 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30-7,38 (3H, m); 7,78-7,83 (d, 2H).

Zu einer Lösung von 0,20 g 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 2 ml absolutem Ethanol wurden 0,15 g 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, und dann 10 ml Wasser zugegeben. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase bis zu einem neutralen pH- Wert gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 0,15 g der Titelverbindung (I-ag).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,5-2,9 (11H, m); 3,45-3,65 (3H, m); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 8 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (I-ah)

Zu einer Suspension von 0,13 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,37 g 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang am Rückfluß gehalten, und dann 0,90 g 3β-(2- Tosyloxy-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol, im Beispiel 7 als ein Zwischenprodukt hergestellt, zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurden vorsichtig 50 ml Wasser zugegeben. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Aceton/Methanol, 85/15 als Eluens gereinigt und ergab 0,70 g der Titelverbindung (I-ah) als hellgelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,91 (3H, s); 2,52-2,67 (4H, m); 2,67-2,78 (3H, m); 3,51-3,58 (2H, m); 3,58-3,68 (5H, m); 6,40 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 9 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (I-ai)

Zu einer Lösung von 0,28 g 1-(2-Mercaptoethyl)-pyrrolidin in 20 ml Dimethylformamid wurden 0,086 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt; eine DMF-Lösung von 1,0 g 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β- (3-furyl)-5β-androstan-14β-ol, hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben, wurde zugegeben und die Mischung weitere 4 Stunden lang gerührt; die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 0,90 g der Titelverbindung (I-ai) als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm from TMS): 0,70 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,20-2,80 (11H, m); 3,58 (2H, m); 3,67 (1H, bs); 6,41 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 10 3β-(2-(3-Dimethylaminopropoxy)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (I-aj)

Die Titelverbindung (I-aj) (0,13 g) wurde als farbloses Öl aus 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (0,20 g), wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt, unter Verwendung des gleichen im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,22 (6H, s); 2,31-2,38 (2H, t); 2,74 (1H, dd); 3,48-3,62 (6H, m); 3,67 (1H, bs); 6,44 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 11 3β-(2-(N-methyl-1-pyrrolidinium)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol-iodid (I-ak)

Zu 0,037 g Kaliumcarbonat in 15 ml Methanol wurden 0,12 g 3β- (2-(1-Pyrrolydinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-ad) und 0,019 ml Methyliodid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 6 Stunden wurde das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und ergab 0,12 g der Titelverbindung (I- ak) als weißen Feststoff, der keiner weiteren Reinigung unterworfen wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,47 (3H, s); 3,75 (1H, bs); 3,78-4,10 (8H, m); 6,45 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 12 3β-(2-Guanidinoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol- nitrat (I-al)

Zu einer Lösung von 0,17 g 3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol (I-aa) in 12 ml absolutem Ethanol wurden 0,090 g 3,5-Dimethyl-1-pyrazolylformamidinium-nitrat zugegeben und die Mischung 7 Stunden am Rückfluß gehalten; das Ethanol wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und es kristallisierten 0,18 g der Titelverbindung (I-al) als weißer Feststoff.
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm aus TMS): 0,58 (3H, s); 0,85 (3H, s); 2,57-2,67 (1H, m); 3,2-3,35 (2H, m); 3,43-3,47 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,32 (1H, bs); 7,43 (1H, bs).

Beispiel 13 3β-(3-Guanidinopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol- nitrat (I-am)

Zu einer Lösung von 0,10 g 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol (I-ab) in 7 ml absolutem Ethanol wurden 0,060 g 3,5-Dimethyl-1-pyrazolylformamidinium-nitrat zugegeben und die Mischung 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten; das Ethanol wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und es kristallisierten 0,090 g der Titelverbindung (I-am) als weißer Feststoff aus.
¹H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm aus TMS): 0,58 (3H, s); 0,85 (3H, s); 2,50-2,60 (1H, m); 3,14 (2H, m); 3,35 (2H, m); 3,54 (1H, bs); 3,82 (1H, bs); 6,50 (1H, bs); 7,30 (1H, bs); 7,46 (1H, bs).

Beispiel 14 3β-(2-Methylaminoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-an)

Zu 7 ml einer Lösung von Methylamin (3,2 M) in Methanol wurden 0,090 g 3β-(2-Toxyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol, im Beispiel 7 als ein Zwischenprodukt hergestellt, zugegeben. Die Lösung wurde 11 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten, und dann eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit n-Hexan gewaschen und ergab 0,045 g der Titelverbindung (I-an) als hellgelben pastösen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,54 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 2,82 (2H, t); 3,00-3,08 (2H, m); 3,68 (1H, bs); 6,47 (1H, s); 7,22 (1H, s); 7,33 (1H, s).

Beispiel 15 3β-(2,3-Diaminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-ao)

Zu einer Mischung von 0,70 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 6,5 ml Wasser, 13,7 ml Aceton und 1,64 ml einer 0,06 M etherischen Osmiumtetroxid-Lösung wurden 2,0 g 3β-Prop-2-enoxy-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol, im Beispiel 2 als ein Zwischenprodukt hergestellt, gelöst in 29 ml tert.-Butanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden stehen gelassen, dann 50 ml einer gesättigten Natriumhydrosulfitlösung und 2,0 g Celite zugegeben, die Mischung 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 20/80 als Eluens gereinigt und ergab 1,8 g 3β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,32-2,48 (1H, m); 2,67-2,82 (2H, m); 3,46-3,60 (2H, m); 3,68 (1H, bs); 3,70-3,79 (2H, m); 3,82-3,92 (1H, m); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Zu einer Lösung von 0,92 g 3β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 6,6 ml trockenem Pyridin wurden 0,84 g Tosylchlorid bei einer Temperatur von 0°C zugegeben. Nach 5 Stunden wurden 15 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 1,3 g 3β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol als weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MH_z, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,88 (3H, s); 2,45 (6H, bs); 2,74 (1H, dd); 3,45-3,55 (3H, m); 4,05-4,18 (2H, m); 4,62 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,22 (1H, bs); 7,30-7,40 (3H, m); 7,70-782 (2H, m).

Zu einer Lösung von 1,3 g 3β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,1 g Natriumazid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Rückfluß gehalten, dann 5 ml Wasser zugegeben und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 0,75 g 3β-(2,3-Diazidopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol.
¹H NMR: (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,74 (1H, m); 3,4-3,7 (5H, m); 3,68 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,31 (1H, bs).

Eine Lösung von 0,44 g 3β-(2,3-Diazidopropoxy-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol in 9 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von 0,20 g Lithiumaluminiumhydrid in 6 ml Diethylether zugegeben.

Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann nacheinander 0,44 ml Wasser, 0,44 ml Natriumhydroxid (10%ige Lösung in Wasser) und 1,76 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde über einen Celite-Kuchen filtriert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30% Ammoniak-Lösung, 90/10/1 als Eluens gereinigt und ergab 0,29 g der Titelverbindung (I-ao) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,70-3,50 (6H, m); 3,68 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 16 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (I-ap)

Zu einer Lösung von 0,21 g 3β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol, wie im Beispiel 15 hergestellt, in 1,5 ml trockenem Pyridin wurden 0,090 g Tosylchlorid bei einer Temperatur von 0°C zugegeben. Nach 5 Stunden wurden 5 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 70/30 gereinigt und ergab 0,16 g 3β-(3-Tosyloxy-2-Hydroxypropoxy)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,45 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,38-3,48 (2H, m); 3,58 (1H, bs); 3,91-4,00 (1H, m); 4,03-4,13 (2H, m); 6,47 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs); 7,35 (d, 2H); 7,82 (d, 2H).

Zu einer Lösung von 0,16 g 3β-(3-Tosyloxy-2-hydroxypropoxy)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol in 1 ml absolutem Methanol wurden 0,50 g Pyrrolidin bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Rückfluß gehalten, dann 5 ml Wasser zugegeben und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 0,10 g der Titelverbindung (I-ap) als hellgelben amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,62-2,81 (7H, m); 3,33-3,46 (2H, m); 3,67 (1H, bs); 3,82- 3,92 (1H, m); 6,45 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 17 3β,14β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5-β- androstan (I-aq)

Die Titelverbindung (I-aq) (0,12 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und Nagasaki T., J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Umsetzung 24 Stunden anstelle von 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,78 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,50-2,80 (12H, m); 3,48-3,56 (2H, m); 3,58-3,70 (3H, m); 6,42 (1H, bs); 7,2 (1H, bs); 7,3 (1H, bs).

Beispiel 18 3β-(3-Aminopropoxy)-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β (I-ar)

Die Titelverbindung (I-ar) (0,22 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β-Methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (II-c, Herstellungsbeispiel 2) (1,0 g) unter Verwendung des gleichen im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDOD₃, ppm aus TMS): 0,78 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,70-2,85 (3H, m); 3,35 (3H, m); 3,46 (3H, m); 3,62 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 19 3β-(2-(1-Pyrrolydinyl)-ethoxy)-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-oxalat (I-as)

Zu einer Suspension von 0,50 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,45 g 14β-Methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-ol (II-c, Herstellungsbeispiel 2) bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten, dann 2,0 g 1-(2-Chloroethyl)- pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten, dann vorsichtig 50 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 70/30 als Eluens gereinigt und ergab die reine Verbindung, die danach mit Oxalsäure behandelt wurde, um 0,30 g der Titelverbindung (I-as) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, CDOD₃, ppm aus TMS): 0,78 (3H, s); 1,0 (3H, s); 2,72 (1H, m); 3,35 (3H, s); 3,40 (6H, m); 3,75 (3H, m); 6,40 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 20 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androst-4-en-14β-ol (I-at)

Die Titelverbindung (I-at) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-furyl)-5β-androst-4-en-3β,14β-diol (hergestellt aus Canarigenin, wie von H. Minato und T. Nagasaki, in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (1,0 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,70-2,85 (3H, m); 3,46 (2H, m); 4,01 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 21 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androst-4-en- 14β-ol-oxalat (I-au)

Die Titelverbindung (I-au) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androst-4-en-3β,14β-diol (hergestellt aus Canarigenin wie von H. Minato und T. Nagasaki in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (0,28 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,72 (1H, dd); 3,22-3,65 (6H, m); 3,78 (2H, m); 4,01 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 22 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androst-5-en-14β-ol (I-av)

Die Titelverbindung (I-av) (0,090 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androst-5-en-3β,14β-diol (hergestellt aus Xysmalogenin, wie von H. Minato und T. Nagasaki in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (0,70 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70-2,85 (3H, m); 3,10-3,25 (1H, m); 3,46 (2H, m); 5,38 (1H, bs); 6,30 (1H, bs); 7,28 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).

Beispiel 23 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-5-en- 14β-ol (I-aw)

Die Titelverbindung (I-aw) (0,26 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androst-5-en-3β,14β-diol (hergestellt aus Xysmalogenin, wie von H. Minato und T. Nagasaki in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,50-2,60 (4H, m); 2,69 (2H, t); 3,10-3,25 (1H, m); 3,63 (1H, t); 5,38 (1H, bs); 6,30 (1H, bs); 7,28 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).

Beispiel 24 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β-ol (I-ax)

Die Titelverbindung (I-ax) (0,030 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β-diol (hergestellt aus Uzarigenin, wie von H. Minato und T. Nagasaki in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70-2,85 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,46 (2H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 25 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β- ol (I-ay)

Die Titelverbindung (I-ay) (0,070 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β-diol (hergestellt aus Uzarigenin, wie von H. Minato und T. Nagasaki in J. Chem. Soc. (C), 1966, 377 beschrieben) (0,10 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,58 (4H, bs); 2,65-2,75 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,52 (2H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 26 3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan (I-az)

Die Titelverbindung (I-az) (0,090 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β-ol (E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,70-2,85 (3H, m); 3,46 (2H, m); 3,56 (1H, bs); 3,65 (1H, bs), 6,42 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 27 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-oxalat (I-ba)

Die Titelverbindung (I-ba) (0,60 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-ol (E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,75 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,11 (4H, bs); 2,36 (1H, m); 2,71 (1H, d); 3,42 (2H, m); 3,56 (1H, s); 3,71 (3H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 28 3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androst-4- ene (I-bb)

Die Titelverbindung (I-bb) (0,10 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androst-4-en-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-card-4,20(22)- dienolid, W. Fritsch et al., Ann. Chem., 1969, 727, 110; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,65-2,75 (3H, m); 3,46 (2H, m); 3,56 (1H, bs); 4,01 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 29 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- androst-4-en (I-bc)

Die Titelverbindung (I-bc) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-card-4,20(22)- dienolid, W. Fritsch et al., Ann. Chem., 1969, 727, 110; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,58 (4H, bs); 2,65-2,75 (3H, m); 3,50-3,60 (3H, m); 4,01 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 6,43 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 30 3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en (I-bd)

Die Titelverbindung (I-bd) (0,090 g) wurde als farbloses Öl aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en-3β-ol (hergestellt aus Xysmalogenin wie von W. Fritsch et al., Ann. Chem., 1969, 727, 110; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216 beschrieben) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,70-2,85 (3H, m); 3,15-3,25 (1H, m); 3,46 (2H, m); 3,56 (1H, bs); 5,40 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 31 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- androst-5-en (I-be)

Die Titelverbindung (I-be) (0,30 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en-3β-ol (hergestellt aus Xysmalogenin wie von W. Fritsch et al., Ann. Chem., 1969, 727, 110; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216 beschrieben) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,51-2,63 (4H, bs); 2,65-2,80 (3H, m); 3,15-3,25 (1H, m); 3,51-3,61 (3H, m); 5,40 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 32 3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan (I-bf)

Die Titelverbindung (I-bf) (0,020 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5α-card-20(22)- enolid, DE-Pat. 18 07 585; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,40 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,70-2,85 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,46 (2H,m); 3,56 (1H, bs), 6,42 (1H, bs); 7,18 (1H, bs), 7,29 (1h, bs).

Beispiel 33 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5α- androstan (I-bg)

Die Titelverbindung (I-bg) (0,080 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5α-card-20(22)- enolid, DE-Pat. 18 07 585; E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) (0,10 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,58 (4H, bs); 2,65-2,75 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,50-3,60 (3H, m); 6,42 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 34 3β-(3-Aminopropoxy)-14α,15α-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan (I-bh)

Die Titelverbindung (I-bh) (0,050 g) wurde als weißer Feststoff aus 14α,15α-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-card-20(22)-enolid, H. Ishii, Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576; H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) (0,35 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,66 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,65 (1H, dd); 2,72 (2H, m); 3,42-3,55 (3H, m); 3,63 (1H, bs); 6,19 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 35 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14α,15α-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan (I-bi)

Die Titelverbindung (I-bi) (0,085 g) wurde als weißer Feststoff aus 14α,15α-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-card-20(22)-enolid, H. Ishii, Chem. Pharm. Bull, 1963, 11, 576; H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) (0,10 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,66 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,55-2,77 (7H, m); 3,50-3,60 (3H, m); 3,63 (1H, bs); 6,19 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 36 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β,14β-androstan (I-bj)

Die Titelverbindung (I-bj) (0,050 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β,14β-androstan-3β-ol (hergestellt aus 3β-Hydroxy-5β-α,14β-card-20(22)-enolid, K. Naidoo, J. Pharm. Science., 1974, 23, 1391; H. Minato und T., Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) (0,70 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,52-2,78 (7H, m); 3,52 (2H, m); 3,63 (1H, bs); 6,21 (1H, bs); 7,14 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 37 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en (I-bk)

Die Titelverbindung (I-bk) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-on (hergestellt aus 17β-(3- Furyl)-5β-androst-4-en-3β-ol beschrieben in US-Pat. 3436390 nach bekannten Verfahren) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,82 (3H, s); 2,45 (1H, m); 2,83 (2H, m); 3,46 (2H, m); 4,01 (1H, m); 6,28 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Beispiel 38 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl-ethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en (I-bl)

Die Titelverbindung (I-bl) (0,27 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-ol (hergestellt aus 17β-(3- Furyl)-androst-4-en-3-one, beschrieben in US-Pat. 3436390 nach bekannten Verfahren (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,82 (3H, s); 2,45 (1H, m); 2,58 (4H, bs); 2,65-2,75 (2H, m); 3,52 (2H, m); 4,01 (1H, m); 6,28 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Beispiel 39 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-5-en (I-bn)

Die Titelverbindung (I-bm) (0,13 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-ol (hergestellt aus 3β- Hydroxy-androst-5-en-17-on in der gleichen Weise wie in US- Pat. 3436390 beschrieben) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,83 (2H, m); 3,10-3,25 (1H, m); 3,53 (2H, m); 5,38 (1H, bs); 6,30 (1H, bs); 7,28 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).

Beispiel 40 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-androst-5-en (I-bn)

Die Titelverbindung (I-bn) (0,31 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-ol (hergestellt aus 3β- Hydroxy-androst-5-en-17-on in der gleichen Weise wie in US-PS 3436390 beschrieben) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,50-2,60 (4H, m); 2,69 (2H, t); 3,10-3,25 (1H, m); 3,63 (1H, t); 5,38 (1H, bs); 6,30 (1H, bs); 7,28 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).

Beispiel 41 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5α-androstan (I-bo)

Die Titelverbindung (I-bo) (0,17 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-furyl)-5α-androstan-3β-ol (US-Pat. 3436390) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,82 (3H, s); 2,45 (1H, m); 2,83 (2H, m); 3,28 (1H, m); 3,46 (2H, m); 6,28 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Beispiel 42 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5α-androstan (I-bp)

Die Titelverbindung (I-bp) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β-ol (US-PS 3436390) (0,15 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,82 (3H, s); 2,45 (1H, m); 2,58 (4H, bs); 2,70 (2H, m); 3,28 (1H, m); 3,52 (2H, m); 6,28 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Beispiel 43 3α-(3-Aminopropxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-bq)

Die Titelverbindung (I-bq) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3α,14β-diol (D. Humber et al., Steroids, 1983, 42, 189) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 2,82 (2H, m); 3,28 (1H, m); 3,46 (2H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 44 3α-(2-(1-Pyrrolydinyl)-ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol (I-br)

Die Titelverbindung (I-br) (0,34 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3α,14β-diol (D. Humber et al., Steroids, 1983, 42, 189) (0,35 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (4H, m); 2,65-2,82 (3H, m); 3,20-3,35 (1H, m); 3,58-3,68 (2H, m); 6,45 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 45 3α-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan (I-bs)

Die Titelverbindung (I-bs) (0,14 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-15β-androstan-3α-ol (II-b, Herstellungsbeispiel I) (0,60 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,70-2,85 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,46 (2H, m); 3,56 (1H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 46 3α-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan (I-bt)

Die Titelverbindung (I-bt) (0,34 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-15β-androstan-3α-ol (II-b, Herstellungsbeispiel I) (0,35 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,50-2,62 (4H, m); 2,68-2,77 (3H, m); 3,28 (1H, m); 3,50 (3H, m); 6,42 (1h, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 47 3β-(2-(4-Morpholinoethylthio)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol-oxalat (I-bu)

Zu einer Lösung von 0,19 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (II-d, Herstellungsbeispiel 3) und 0,33 ml 4- (2-Chloroethyl)-morpholin in 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,030 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30% Ammoniaklösung, 95/5/1 als Eluens gereinigt und danach mit Oxalsäure behandelt, und ergab 0,20 g der Titelverbindung (I-bu) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s), 0,95 (3H, s); 2,45-2,55 (2H, m); 2,75 (1H, dd); 3,25 (1H, bs); 3,72 (4H, t); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 48 3β-(2-Aminoethylthio)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol-oxalat (I-bv)

Die Titelverbindung (I-bv) (0,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (III-d, Herstellungsbeispiel 3) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,58 (2H, t); 2,75 (1H, dd); 2,79 (2H, t); 3,22 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 49 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol (I-bw)

Die Titelverbindung (I-bw) (0,18) wurde als hellgelber Feststoff aus 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (II-d, Herstellungsbeispiel 3) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,50-2,60 (4H, m); 2,60-2,70 (4H, m); 2,75 (1H, dd); 3,26 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 50 3β-(3-(1-Piperazinyl)-propylthio)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol-dioxalat (I-bx)

Die Titelverbindung (I-bx) (0,33 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (II-d, Herstellungsbeispiel 3) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,42 (2H, bt); 2,52 (2H, t); 2,75 (1H, dd); 2,90 (4H, t); 3,24 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 51 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (I-by)

Zu einer Lösung von 1,5 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (II-d, Herstellungsbeispiel 3) in 20 ml Dimethylformamid wurde kontinuierlich Stickstoff eingeleitet, 1,0 ml 2-Bromethanol und 0,18 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 60/40 als Eluens gereinigt, und ergab 1,2 g 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17β- (3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,72 (2H, t); 2,74 (1H, dd); 3,22 (1H, bs); 3,70 (2H, t); 6,44 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs)

Zu einer Lösung von 0,90 g 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 9 ml trockenem Pyridin wurden 0,64 Tosylchlorid zugegeben. Nach 5 Stunden wurden 10 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ergab 1,2 g 3β-(2-Tosyloxyethylthio)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol als farbloses Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,63 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,48 (3H, s); 2,74 (1H, dd); 3,02-3,15 (2H, m); 4,15-4,20 (2H, m); 6,46 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,28-7,40 (5H, m).

Zu einer Lösung von 0,21 g 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin in 5 ml Dimethylformamid wurden 0,076 NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben und die Mischung 2 Stunden am Rückfluß gehalten, dann 0,35 g 3β-(2-Tosyloxyethylthio)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol in 2 ml Dimethylformamid zugegeben, die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und 5 ml Wasser zugegeben. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 0,22 g der Titelverbindung (I-by) als weißen pastösen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 1,72-1,82 (4H, m); 2,50-2,60 (6H, m); 2,67-2,75 (3H, m); 3,55-3,65 (4H, m); 6,44 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 52 3β-(2-(N-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl)-methylamino.)-ethylthio)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (I-bz)

Zu einer Lösung von 0,34 g N-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethyl)- methylamin in 5 ml Dimethylformamid wurden 0,045 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoff zugegeben und die Mischung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,50 g 3β-(2-Tosyloxyethylthio)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol, wie in Beispiel 51 beschrieben, in 2 ml Dimethylformamid wurden zugegeben, die Mischung wurde weitere 4 Stunden gerührt und dann 7 ml Wasser zugegossen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol, 95/5 als Eluans gereinigt und ergab 0,28 g der Titelverbindung (I-bz) als amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,90 (3H, s); 1,72-1,92 (4H, m); 2,50-2,60 (6H, m); 2,70-2,80 (3H, m); 3,50-3,65 (4H, m); 6,44 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 53 3b-(3-Dimethylaminopropylthio)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol-oxalat (I-ca)

Die Titelverbindung (I-ca) (0,16 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 3β-Mercapto-17β-3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (II-d, Herstellungsbeispiel 3) (0,20 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,22 (9H, s); 2,36 (2H, t); 2,52 (2H, t); 2,73 (1H, dd); 3,22 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 54 3β-(3-Aminopropylthio)-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan­ oxalat (I-cb)

Die Titelverbindung (I-cb) (0,11 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-Mercapto-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan, hergestellt ausgehend aus 14β-Methoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-3β-ol (II-c, Herstellungsbeispiel 2) gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) (0,23 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,77 (3H, s); 0,96 (3H, s); 2,61 (2H, m); 3,31 (3H, s); 3,40 (1H, m); 6,35 (1H, bs); 7,19 (1H, bs); 7,33 (1H, bs).

Beispiel 55 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-14β-methoxy-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-oxalat (I-cc)

Die Titelverbindung (I-cc) (0,19 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 0,25 g 3β-Mercapto-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan (hergestellt aus 14β-Methoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-3β-ol (II-c, Herstellungsbeispiel 2) gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,78 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,60 (2H, m); 3,31 (3H, s); 3,40 (1H, m); 6,37 (1H, bs); 7,19 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 56 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol- oxalat (I-cd)

Die Titelverbindung (I-cd) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,20 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-en-3β,14β- diol, hergestellt wie im Beispiel 20 beschrieben, gemäß der in Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 1,08 (3H, s); 3,19 (1H, m); 5,30 (3H, s); 6,45 (1H, bs); 7,23 (1H, bs); 7,33 (1H, bs).

Beispiel 57 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-androst-4-en- 14β-ol-oxalat (I-ce)

Die Titelverbindung (I-ce) (0,18 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,22 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β- diol, hergestellt wie im Beispiel 20, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 1,08 (3H, s); 3,19 (1H, m); 5,30 (1H, s); 6,46 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,31 (1H, bs).

Beispiel 58 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-androst-5-en-14β-ol- oxalat (I-cf)

Die Titelverbindung (I-cf) (0,15 g) wurde als hellgelber pastöser Feststoff aus 0,30 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)- androst-5-en-14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)- androst-5-en-3β,14β-diol, hergestellt wie im Beispiel 22, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,63 (2H, bt); 3,23 (2H, bs); 3,49 (1H, bm); 5,37 (1H, d); 6,47 (1H, bs); 7,23 (1H, bs); 7,31 (1H, bs).

Beispiel 59 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-androst-5-en- 14β-ol-oxalat (I-cg)

Die Titelverbindung (I-cg) (0,17 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 0,25 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-androst-5-en- 14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-5-en- 3β,14β-diol, hergestellt wie im Beispiel 22, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,71 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,63 (2H, bt); 3,49 (1H, bm); 5,39 (1H, d); 6,47 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Beispiel 60 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β-ol- oxalat (I-ch)

Die Titelverbindung (I-ch) (0,18 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,30 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5α-androstan-14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-14β-ol, hergestellt wie im Beispiel 24 beschrieben, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,90 (1H, m); 3,25 (3H, bs); 6,44 (1H, bs); 7,22 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 61 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-5α-androstan- 14β-ol-oxalat (I-ci)

Die Titelverbindung (I-ci) (0,15 g) wurde als hellbrauner Feststoff aus 0,25 g 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5α-androstan- 14β-ol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-5α-androstan- 14β-ol, hergestellt wie im Beispiel 24 beschrieben, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,90 (1H, m); 6,44 (1H, bs); 7,22 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 62 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5 a- androstan-14β-ol-oxalat (I-cj)

Die Titelverbindung (I-cj) (0,22 g) wurde als weißer pastöser Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3β- thiol (II-e, Herstellungsbeispiel 4) (0,30 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,75 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,28 (1H, m); 2,65 (3H, bs); 3,30 (3H, bs); 3,47 (1H, s); 6,47 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,27 (1H, bs).

Beispiel 63 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β-ol-oxalat (I-ck)

Die Titelverbindung (I-ck) (0,24 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-thiol (II-e, Herstellungsbeispiel 4) (0,35 g) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,75 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70 (3H, m); 3,20 (3H, m); 3,48 (1H, s); 6,41 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,28 (1H, bs).

Beispiel 64 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-androst-4- ene-oxalat (I-cl)

Die Titelverbindung (I-cl) (0,19 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,26 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)- androst-4-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 28, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,66-2,71 (3H, m); 3,20 (1H, m); 3,41 (2H, bs); 3,59 (1H, s); 5,28 (1H, s); 6,40 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 65 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl-(ethylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- androst-4-en-oxalat (I-cm)

Die Titelverbindung (I-cm) (0,21 g) wurde als hellbrauner Feststoff aus 0,25 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-4- en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β-Epoxy-17β-(3- furyl)-androst-4-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 28 beschrieben, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,65-2,75 (3H, m); 3,20 (1H, m); 3,40 (2H, bs); 3,60 (1H, s); 5,28 (1H, s); 6,40 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Beispiel 66 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5- ene-oxalat (I-cn)

Die Titelverbindung (I-cn) (0,20 g) wurde als hellgelber pastöser Feststoff aus 0,25 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)- androst-5-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β- Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 30 beschrieben, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,74 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,72 (2H, d); 3,21 (1H, m); 3,47 (1H, m); 5,37 (1H, d); 6,39 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 67 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- androst-5-ene-oxalat (I-co)

Die Titelverbindung (I-co) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,30 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androst-5-ene-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)- androst-5-en-3β-ol, (hergestellt wie im Beispiel 30) gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,60 (2H, m); 2,70 (2H, d); 3,22 (2H, m); 3,48 (1H, m); 5,40 (1H, d); 6,39 (1H, bs); 7,19 (1H, bs); 7,30 (1H, bs).

Beispiel 68 3β-(3-Aminopropylthio)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5α- androstan-oxalat (I-cp)

Die Titelverbindung (I-cp) (0,23 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,32 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-androstan-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5α- androstan-3β-ol (hergestellt im Beispiel 32) gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,74 (3H, s); 0,81 (3H, s); 2,87 (1H, m); 2,68 (3H, s); 3,19 (3H, m); 3,47 (1H, bs); 6,39 (1H, bs); 7,16 (1H, bs); 7,28 (1H, bs).

Beispiel 69 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)- 5α-androstan-oxalat (I-cq)

Die Titelverbindung (I-cq) (0,21 g) wurde als hellgelber amorpher Feststoff aus 0,25 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5α- androstan-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 14β,15β-Epoxy- 17β-(3-furyl)-5α-androstan-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 32, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,73 (3H, s); 0,82 (3H, s); 2,90 (1H, m); 2,67 (3H, m); 3,20 (3H, m); 3,47 (1H, s); 6,39 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,26 (1H, bs).

Beispiel 70 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-oxalat (I-cr)

Die Titelverbindung (I-cr) (0,18 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,24 g 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 37, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,50 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,64 (1H, bs); 3,16 (2H, m); 3,25 (2H, m); 5,29 (1H, s); 6,31 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,40 (1H, bs).

Beispiel 71 3β-(2(1-Pyrrolidinyl)-17β-(3-furyl)-androst-4-en- oxalat (I-cs)

Die Titelverbindung (I-cs) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,20 g 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 37, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,64 (2H, bs); 3,16 (2H, m); 3,25 (2H, m); 5,30 (1H, s); 6,30 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).

Beispiel 72 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-androst-5-en-oxalat (I-cp)

Die Titelverbindung (I-ct) (0,24 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 0,27 g 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 39, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,53 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68 (2H, m); 3,20 (2H, m); 3,46 (1H, m); 6,28 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).

Beispiel 73 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-androst-5-en- oxalat (I-cu)

Die Titelverbindung (I-cu) (0,10 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,10 g 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 39, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,52 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,68 (2H, m); 3,22 (2H, m); 3,45 (1H, m); 6,28 (1H, s); 7,21 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).

Beispiel 74 3β-(3-Aminopropylthio)-17β-(3-furyl)-androstan-oxalat (I-cv)

Die Titelverbindung (I-cv) (0,12 g) wurde als weißer Feststoff aus 0,26 g 17β-(3-Furyl)-androstan-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androstan-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 41, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,51 (3H, s); 0,73 (3H, s); 2,65 (2H, bs); 3,10 (1H, m); 3,28 (2H, m); 6,29 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Beispiel 75 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)-ethylthio)-17β-(3-furyl)-androstan- oxalat (I-cw)

Die Titelverbindung (I-cw) (0,15 g) wurde als hellbrauner Feststoff aus 0,25 g 17β-(3-Furyl)-androstan-3β-thiol (hergestellt ausgehend von 17β-(3-Furyl)-androstan-3β-ol, hergestellt wie im Beispiel 41, gemäß der im Herstellungsbeispiel 1, Herstellungsbeispiel 4 und Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge) unter Verwendung des gleichen wie im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,53 (3H, s); 0,71 (3H, s); 2,67 (2H, bs); 3,11 (1H, m); 3,26 (2H, m); 6,30 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).

Herstellung der Zwischenprodukte Herstellungsbeispiel 1 17β-(3-Furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-3α-ol (II-b)

Zu einer Lösung von 5,0 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-3β-ol (E. Yoshii et al., Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3216) in 70 ml Methylenchlorid wurden 2,5 g 4-Methylmorpholin N-oxid, 0,25 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 4,0 g gepulverte 4A-Molekularsiebe bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 70/30 als Eluens gereinigt und ergab 7,9 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65 (1H, d); 3,62 (1H, s); 6,50 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Zu einer Lösung von 4,5 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78°C tropfenweise eine Lösung von 9,8 g Tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt, dann wurden 40 ml Wasser zugegeben und die Temperatur auf 25°C erhöht. Die Aluminiumsalze wurden über einen Celite-Kuchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck einkonzentriert und mit Methylenoxid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und ergab 4,3 g der Titelverbindung (II- b) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,74 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,65 (1H, d); 3,51 (1H, s); 3,65 (1H, m); 6,48 (1H, s); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Herstellungsbeispiel 2 14β-Methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-ol (II-c)

Zu einer Lösung von 10 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β- diol (II-a: Referenzverbindung) (H. Minato und T. Nagasaki, J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) in 80 ml Dimethylformamid wurden 18 g Imidazol und 20,0 g t-Butyldimethylsilylchlorid bei 0°C zugefügt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und 15 g rohes 3-tert.- Butyldimethylsilyloxy-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β-ol wurden erhalten. Eine Suspension dieses geschützten Alkohols und 1,3 g KH in 75 ml Tetrahydrofuran wurden 1 Stunde lang bei 70°C erhitzt. Dann wurden 2,7 g Methyljodid zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und ergab 12 g 3β-tert.- Butyldimethylsilyloxyl-14β-methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,080 (6H, s); 0,81 (3H, s); 0,93 (9H, s); 0,98 (3H, s); 2,13-2,30 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,38 (3H, s); 4,07 (1H, bs); 6,41 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,33 (1H, bs).

Eine Lösung von 3,0 g 3β-tert.-Butyldimethylsilyloxy-14β- methoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan in 57 ml einer 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid wurde bei 70°C unter Stickstoff eine Stunde lang erhitzt und dann in einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid eingegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 80/20 als Eluens gereinigt und ergab 2,0 der Titelverbindung (II-c) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm from TMS): 0,78 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,15-2,30 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,40 (3H, s); 4,18 (1H, bs); 6,39 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Herstellungsbeispiel 3 3β-Mercapto-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (II-d)

Zu einer Lösung von 1,5 g 3β-Acethylthio-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β-ol (VI-a, Herstellungsbeispiel 5) in 20 ml Methanol wurde 15 Minuten lang Wasserstoff durchgeblasen, die Lösung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und durch Flash- Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 1,2 g der Titelverbindung (II-d) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,17-2,31 (2H, m); 2,76 (1H, dd); 3,62 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,22 (1H, bs); 7,33 (1H, bs).

Herstellungsbeispiel 4 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β-thiol (II-e)

Zu einer Lösung von 1,6 g 3β-Acetylthio-14β,15β-epoxy-17β-(3- furyl)-5β-androstan (VI-b, Herstellungsbeispiel 6) in 20 ml Methanol wurde 15 Minuten lang Wasserstoff eingeblasen, die Lösung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und durch Flash- Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 1,3 g der Titelverbindung (II-e) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,76 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,65 (1H, d); 3,51 (1H, s); 3,63 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Herstellungsbeispiel 5 3β-Acethylthio-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (VI-a)

Diisopropylazodicarboxylat (3,6 ml) wurden zu einer Lösung von 4,7 g Triphenylphosphin in 90 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,2 g 17β-(3-furyl)-5β- androstan-3α,14β-diol (D. Humber et al., Steroids, 1983, 42, 189) und 2,2 ml Thioessigsäure in 90 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und der Rückstand eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 1,6 der Titelverbindung (VI-a) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,72 (3H, s); 0,96 (3H, s); 2,31 (3H, s); 2,77 (1H, dd); 4,08 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).

Herstellungsbeispiel 6 3β-Acethylthio-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan (VI-b)

Diisopropylazodicarboxylat (3,5 ml) wurden zu einer Lösung von 4,5 g Triphenylphosphin in 85 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3- furyl)-5β-androstan-3α-ol und 2,05 ml Thioessigsäure in 90 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO₂) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat, 95/5 als Eluens gereinigt und ergab 1,7 g der Titelverbindung (VI-b) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm aus TMS): 0,73 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,65 (1H, d); 3,50 (1H, s); 4,10 (1H, bs); 6,48 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,29 (1H, bs).

Claims (4)

1. Cyclopentanperhydrophenathren-17β-(3-furyl)-3-Derivate der allgemeinen Formel I worin X=O oder S bedeutet,
das Symbol die α- oder β-Konfiguration bezeichnet, mit der Maßgabe, daß für X=S in Position 3 nur die β-Konfiguration vorliegt,
das Symbol - - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet,
R₁ H, Hydroxy oder Methoxy bedeutet,
R₂ entweder H ist oder zusammen mit R₁ einen Oxiranring bildet
und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine Amino-, eine Dimethylaminopropoxy-, eine 1-Pyridinyl-, eine 1-Pyridinylethylthio-, eine 1-Pyridinylethylamino, eine 1-Pyridinylethoxy-, eine 1-Piperazinyl-, eine N-Methyl-1-pyridinyl-, eine Guanidinyl- oder eine 1-Morpholinylgruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß für X=Sauerstoff, R₁=β-OH und R₂=H in 5-Stellung die β-Konfiguration vorliegt und die Alkylgruppe Ethyl oder Propyl bedeutet und nicht durch einen Morpholinylrest substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X=O oder S und R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIR-Y (VIII)worin Y eine Elektronen-anziehende Gruppe bedeutet, und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten aprotischen Lösungsmittel oder in reinem II in Gegenwart einer starken Base, bei einer Temperatur von 10 bis ca. 110°C durchführt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.