DE69310052T2 - Kardioaktive 17B-(3-Furyl) und 17B-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-Androstan Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate davon - Google Patents
Kardioaktive 17B-(3-Furyl) und 17B-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-Androstan Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate davonInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine Gruppe von 17β-(3-Furyl)- und (4- Pyridazinyl)-5β,14β-androstan-Derivaten, die für das kardiovaskuläre System wirksam sind, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, für die Behandlung von Hypertonie.
- Genauer ausgedrückt betrifft diese Erfindung Verbindungen der Formel (I):
- worin bedeuten:
- das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung;
- Y Sauerstoff oder Guanidinoimino, wenn in der Position 3 eine Doppelbindung ist;
- Y Hydroxy, OR&sup4; oder SR&sup4;, wenn in der Position 3 eine Einfachbindung ist, und kann eine α- oder β-Konfiguration haben;
- R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl- oder 4- Pyridazinyl-Gruppe;
- R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl, substituiert durch OH oder NR&sup5;R&sup6;;
- R² Wasserstoff oder zusammen mit R³ eine Bindung eines Oxiran-Ringes;
- R³ Wasserstoff oder zusammen mit R² eine Bindung eines Oxiran-Ringes;
- R&sup4; Wasserstoff; Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6- Acyl, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine quartäre Ammonium-Gruppe oder ein oder mehrere OR&sup7;, NR&sup8;R&sup9;, Formyl, Amidino, Guranidinoimino oder durch NR&sup8;R&sup9; und Hydroxy;
- R&sup5;,R&sup6; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch ein NR¹&sup0;R¹¹, oder NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy oder worin R&sup5; oder R&sup6; zusammen mit Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, penta- oder hexa-monoheterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff;
- R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl, wobei dieses Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere NR¹&sup0;R¹¹oder durch NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy;
- R&sup8;, R&sup9; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind; worin diese Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere NR¹&sup0;R¹¹ oder NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy substituiert sind oder worin R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, penta- oder hexa-monoheterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, oder worin R&sup8; Wasserstoff und R&sup9; Amidino ist; oder worin NR&sup8;R&sup9; Propargylamino bedeutet;
- R¹&sup0;, R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, penta- oder hexa-monoheterocyclischen Ring bilden.
- In dieser Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische akzeptable Salze von (I) enthalten, die die biologische Aktivität der Base beibehalten und sich von solchen pharmazeutisch akzeptablen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure ableiten.
- Die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
- Die C1-C6-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C1-C4-Alkyl-Gruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl.
- Die C2-C6-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C2-C4-Alkyl-Gruppe, z.B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl.
- Die C3-C6-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine C3-C4-Alkenyl-Gruppe, z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl.
- Das C2-C6-Acyl ist bevorzugt eine C2-C4-Acyl-Gruppe, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
- Die quartäre Ammonium-Gruppe ist bevorzugt eine Trimethylammonium- oder eine N-Methylpyrrolidinium- oder eine N-Methylpiperidinium-Gruppe.
- Die OR&sup7;-Gruppe ist bevorzugt Hydroxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3- Amino-2-hydroxypropoxy, 2,3-Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(1- Pyrrolidinyl)propoxy.
- Die NR&sup5;R&sup6;-Gruppe ist bevorzugt Amino, Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino.
- Die NR&sup8;R&sup9;-Gruppe ist bevorzugt Amino, Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1- Guanidino, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl)propylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3- (1-Pyrrolidinyl)2-hydroxypropylamino, 2,3-Diaminopropylamino, (2-(1- Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
- Bevorzugte Beispiele von spezifischen Verbindungen dieser Erfindung sind:
- 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol,
- 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(2-Methylaminoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α- diol,
- 3β-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol,
- 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α- diol,
- 3β-(2-(1-Imidazolyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α- diol,
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- 17β-(3-Furyl)-17α-(3-aminopropoxy)-5β-androstan-3β,14β-diol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-17α-methoxy-5β-androstan- 14β-ol,
- 3β,17α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β- ol,
- 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol,
- 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on,
- 3-Guanidino-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 17β-(4-Pyridazinyl)-5β-androstan-3β,17β,17α-triol,
- 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol,
- 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol,
- 17β-(4-Pyridazinyl)-17α-(3-aminopropoxy)-5β-androstan-3β,14β-diol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-17α-methoxy-5β- androstan-14β-ol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-17α-(3-aminopropoxy)-5β-androstan-14β-ol,
- 14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-3-on,
- 3-Guanidinoimino-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
- 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β,17α-diol,
- 3β-(2-Hydroxyethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol,
- 3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol,
- 3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol,
- 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-17α-methoxy-14β,15β- epoxy-5β-androstan,
- 17α-Hydroxy-17β-(3-furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-3-on,
- 3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-17α-ol,
- 14β,15β-Epoxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-3β,17α-diol.
- und die 3α-Derivate der oben identifizierten 3β-Derivate und ebenfalls die entsprechenden 3α- und 3β-Thio-Derivate (Y = S).
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), umfassend die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einem komplexen Metallhydrid:
- worin R¹, R², R³ und Y wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß Y nicht Guanidinoimino ist und keine Guanidinoimino- oder eine Guanidino- oder eine Amindino-Gruppe enthält, worin die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxo-Gruppen, falls in Y, R¹ und/oder R² vorhanden, gegebenenfalls durch bekannte Verfahren geschützt sind, unter Erhalt nach einer möglichen Entfernung von Schutzgruppen, falls in Y, R¹ und/oder R² vorhanden, von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden können. Diese bekannten Verfahren umfassen z.B. die Umwandlung einer Hydroxy- in eine Mercapto-Fuktion, die Alkylierung von Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen, die Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxo-Fuktionen, die Bildung von Guanidinoimono- oder Guanidino- oder Amindino-Gruppen von Oxo- bzw. primären Amino- bzw. Cyano-Gruppen, oder die Reduktion einer Doppelbindung zur einer Einfachbindung ebenso wie die Umwandlung eines Furyl-Ringes in einen Pyridazinyl-Ring.
- Insbesondere werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y 3α- oder 3β-Hydroxy ist, wenn in der Position 3 eine Einfachbindung ist, oder Sauerstoff ist, wenn in der Position 3 eine Doppelbindung ist, R¹ Wasserstoff, R² Wasserstoff, R 3-Furyl und R³ Wasserstoff sind, durch Reduktion mit komplexen Hydriden wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid von den entsprechenden bekannten 17-Lactonen (II) wie z.B. 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (N. Danieli, et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281), 3-Oxo-14β,17α-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (M. L. Carvalhas, et al., Drug Metab. Dispos., 1983, 11, 85), 3β,14β,17β-Trihydroxy-5β,17α-card-20(22)-enolid (Saito, et al., Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, 629) oder von 17-Lactonen erhalten, die von (II) durch dem Fachmann bekannte Verfahren leicht erhältlich sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y 3α- oder 3β- Hydroxy, wenn in der Position 3 eine Einfachbindung ist, oder Sauerstoff ist, wenn in der Position 3 eine Doppelbindung ist, R¹ Wasserstoff, R² zusammen mit R³ eine Bindung eines Oxiran-Ringes ist, R 3-Furyl ist, werden von den entsprechenden bekannten 17β-Lactonen (III) wie z.B. 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5β-card-20(22)-enolid (H. Ishii, et al., Chem. Pharm. Bull. 1963, 11, 576), 3α-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5β-card-20(22)-enolid (DE Pat. 1 807 585), 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5β,17α-card-20(22)-enolid (Y. Saito, et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 1363), 3-Oxo-14β,15β-epoxy-5β- card-20(22)-enolid (DE Pat. 1 807 585) durch Oxidation mit SeO&sub2; und anschließende Reduktion des ungesättigten Lactons mit komplexen Hydriden wie Diisobutylaluminiumhydrid erhalten.
- Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) wird mit komplexen Metallhydriden wie wie z.B. NaBH&sub4;, LiAlH&sub4; oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dichlormethan, Dioxan, Hexan, Cyclohexan oder eine Mischung davon bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis zur Rückflußtemperatur der Lösungsmittelmischung durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden.
- Die Verbindungen (I), worin R 4-Pyridazinyl und Y, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß Y kein Guanidinoimino ist und keine Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Aminidino-Gruppe enthält, werden von den entsprechenden Verbindungen, worin R 3-Furyl ist, mit NBS/AcONa und Hydrazinhydrat erhalten, wobei die Amino- und Oxo-Gruppen, die wahlweise in Y und/oder R¹ vorhanden sind, gegebenenfalls durch bekannte Verfahren geschützt werden, unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach der Entfernung von Schutzgruppen, falls vorhanden, wobei diese Verbindungen in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden können.
- Z.B. können die Verbindungen (I), worin Y OR&sup4; oder SR&sup4; ist und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, von den entsprechenden Verbindungen (I), worin R¹ und/oder R&sup4; Wasserstoff und R² und R³ wie oben definiert sind, durch Kondensation mit Verbindungen der Formel (IV), (V)
- R¹-Z (IV) R&sup4;-Z (V)
- hergestellt werden, worin R¹ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff und Z eine elektronenziehende Gruppe wie Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe ist, die dem verbundenen Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften verleiht. Die Reaktion wird in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in dem reinen R¹-Z oder R&sup4;-Z in Gegenwart einer Base wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen, die im allgemeinen kommerziell erhältlich oder von bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar sind.
- Die Verbindungen (I), worin eine Oxo-Funktion vorhanden ist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen (I) mit einer Hydroxy-Funktion mit z.B. CrO&sub3; in pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N- Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
- Die Verbindungen (I), worin Y eine α-Hydroxy-Gruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen (I), worin Y Sauerstoff ist, mit komplexen Hydriden, z.B. NaBH&sub4;, LiAlH&sub4; oder Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
- Die Verbindungen (I), worin eine Guanidinoimino-Gruppe vorhanden ist, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I), worin eine Oxo-Funktion vorhanden ist, z.B. mit Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden.
- Die Verbindungen (I), worin Y eine β-Mercapto-Gruppe ist, können durch Ammonolyse der 3β-Acetylthio-Derivate (I) erhalten werden, die wiederum durch Reaktion der entsprechenden 3α-Hydroxy-Derivate (I) mit z.B. Thiolessigsäure in der Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylates und Triphenylphosphin bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Raumtemperatur erhalten werden.
- Die Verbindungen (I), worin eine Amidino- oder 2-Imidazolinyl-Gruppe vorhanden ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine Cyano-Gruppe vorhanden ist, mit z.B. Methylchloraluminiumamid oder 1,2-Diaminoethan in der Gegenwart von Schwefelwasserstoff erhalten werden.
- Die Verbindungen (I), worin eine Guanidino-Gruppe vorhanden ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin ein primäres Amin vorhanden ist, z.B. mit 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat erhalten werden.
- All diese Transformationen sind nur Beispiele von gutbekannten Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z.B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979), die dem Fachmann gut bekannt sind.
- Steroids 42 (2), 189 - 203 offenbart die entsprechenden kardiotonischen 17α-Hydrogen-, 17β-(3-Furyl)- und 17β-(4-Pyradizinyl)-androst-14β-ol- Derivate.
- Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieli, et al., Tetrah. Lett. 1962, 1281); diese Verbindung und deren Derivate werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F. G. Henderson und K. K. Chen, J. Med. Chem. 1965, 577), aber sie zeigen keine blutdrucksenkende Wirkung.
- Wir haben gefunden, daß die Derivate (I), hergestellt entsprechend dieser Erfindung, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze eine stark verminderte Toxizität im Vergleich zu dem bekannten 3β,14β,17α-Trihydroxy- 5β-card-20(22)-enolid aufweisen und nützliche Mittel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie sind. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen (I) ein Affinität für die Rezeptorstelle der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase und verhalten sich als partielle Agonisten bei der enzymatischen Aktivität der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase.
- Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase und die Inhibitionsaktivität bei dem Enzym zu untersuchen, wurden die folgenden Versuche angewandt: a) Verschiebung der spezifischen ³H-Ouabain-Bindung von dem Na&spplus;,K&spplus;-ATPase-Rezeptor, gereinigt entsprechend Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh. 1984, 34, 1314); b) Inhibition der Aktivität der gereinigten Na&spplus;,K&spplus;-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von ³²P-ATP in der Gegenwart und der Abwesenheit der untersuchten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33, 47).
- Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde unter Verwendung von Tiermodellen mit genetischer arterieller Hypertonie, insbesondere bei spontan hypertonischen Ratten des Milan- Stammes untersucht (MHS) (Bianchi G. Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertensio, Band 4: Experimental und genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B. V. 1984: 328 - 349).
- Die für die Untersuchungen der blutdrucksenkenden Wirkung der Verbindungen angewandte Vorgehensweise bei dem unten erwähnten Modell war das folgende:
- Der systolische Blutdruck (SBP) und die Herzrate (HR) wurden durch ein indirektes Schwanz-Manschetten-Verfahren bei drei Monate alten hypertonischen Ratten (MHS) vor dem Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen mit jeweils wenigstens 7 Tieren unterteilt, wobei die eine die Verbindung und die andere, die Kontrollgruppe, nur den Vehikel erhielt. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5 % (G/V), wurde täglich für 10 Tage über den Mund verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der zehntägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschungsperiode von wenigstens zwei Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte sich wieder einstellten.
- Die Affinität und die Inhibitionsaktivität von einigen Verbindungen und der Referenzverbindung in den beiden Versuchen sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
- Die Aktivität der Referenzverbindung und einiger neuer Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutdruckes bei spontan hypertonischen MHS-Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt: Abfall des systolischen Blutdruckes bei spontan hypertonischen Ratten (MHS)
- * in Methocel 0,5 % G/V
- Zu einer Lösung aus 28 g 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (N. Danieli, et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 240 ml 1N Cyclohexan-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid, verdünnt mit 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Rühren bei -20ºC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde für zwei weitere Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung aus 3%iger Schwefelsäure vorsichtig zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 18,0 g der Zielverbindung als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 4,14 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu einer Suspension aus 2,20 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 6,8 g 17β-(3-Furyl)-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die resultierende Mischung wurde für eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten; 11,0 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben, und die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur 1 h gehalten, dann wurden 60 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,0 g 3β- (2,2-Diethoxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53 - 3,70 (5H, m); 4,60 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Eine Lösung aus 2,94 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol in 240 ml Dioxan und 180 ml einer gesättigten Lösung aus Weinsäure wurde bei 60ºC für 2 h unter Stickstoffatmosphäre erwärmt; 100 ml Wasser wurden dann zugegeben und der Rest mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,80 g 3β-Formylmethoxy-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als einen weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 9,75 (1H, s).
- Zu einer Lösung aus 1,80 g 3β-Formylmethoxy-(3-furyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol in 50 ml Methanol wurden 0,33 g Natriumborhydrid langsam bei 0ºC gegeben; nach einer halben Stunde konnte sich die Temperatur der Mischung auf 25ºC erhöhen. Nach 2 h wurden 20 ml Wasser zugegeben, der Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,56 g der Zielverbindung (I-b) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,92 (3H, s); 3,42 - 3,52 (2H, m); 3,61 - 3,71 (3H, m); 6,58 (1H, bs); 7,31 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).
- Zu einer Suspension aus 2,5 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 7,8 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-a) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten; 8,0 g Allylbromid wurden zugegeben und der Rückfluß für eine halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 4,0 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,90 - 4,00 (2H, m); 5,13 - 5,20 (1H, m); 5,23 - 5,32 (1H, m); 5,86 - 6,02 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 1,4 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,9 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 6 h gerührt, dann wurden 6,0 ml Ethanol, 2,0 ml 6N Natriumhydroxid und 4,0 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC für 1 h gerührt, mit einer Lösung aus 6,0 g Kaliumcarbonat in 160 ml Wasser abgeschreckt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 2,3 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,57 - 3,68 (3H, m); 3,91 - 3,99 (2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Eine Lösung aus 0,82 ml Diethylazodicarboxylat wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung aus 2,2 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol, 0,75 g Phthalimid und 1,3 g Triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, unter Erhalt von 1,9 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,38 - 3,50 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (2H, t); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 7,71 - 7,77 (2H, m); 7,83 - 7,94 (2H, m).
- Zu einer Lösung aus 1,9 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol in 50 ml Ethanol wurden 0,83 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 4 h bei Rückfluß gehalten, dann wurden 50 ml Wasser zugegeben und der Ethanol unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,0 g der Zielverbindung (I-c) als einen weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,42 - 3,51 (2H, t); 3,62 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu einer Suspension aus 1,60 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 140 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5,40 g 17β-(3-Furyl)-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde für 3 h unter Rückfluß gehalten, dann wurden 13,4 g 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur für 2 h gehalten; 100 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben und der Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unte Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,96 g der Zielverbindung (I-d) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,52 - 2,70 (6H, m); 3,48 - 3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,55 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 1,0 g Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und 0,91 g Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,50 g 17β-(3-Furyl)-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 6 h gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,43 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilytoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,03 (6H, s); 0,71 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,95 (3H, s); 2,68 (1H, s); 4,04 (1H, m); 6,55 (1H, bs); 7,38 (1H, bs); 7,43 (1H, bs).
- Zu einer Suspension aus 0,17 g KH (20%ige Dispersion in Mineralöl) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,35 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde für eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gehalten, dann wurden 0,053 ml Methyljodid zugegeben; nach 2 h wurden 5 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,32 g 3β-(Dimethyl- tert-butylsilyloxy)-17β-(3-furyl)-17α-methoxy-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,03 (6H, s); 0,95 - 1,01 (15H, m); 3,0 (3H, s); 4,05 (1H, bs); 6,41 (1H, bs); 7,38 (1H, bs); 7,41 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 0,32 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-(3- furyl)-17α-methoxy-5β-androstan-14β-ol in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,85 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben und der Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 85/15 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,20 g der Zielverbindung (I-e) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,93 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,10 (3H, s); 4,14 (1H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,39 (1H, bs); 7,41 (1H, bs).
- Die Zielverbindung (I-f) (0,62 g) wurde als weißer Feststoff von 17β- (3Furyl)-17α-methoxy-5β-androstan-3β,14β-diol (I-e) (0,60 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 4 erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,93 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,52 - 2,70 (6H, m); 3,0 (3H, s); 3,48 - 3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,39 (1H, bs); 7,41 (1H, bs).
- Zu einer Suspension aus 0,35 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) und 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,42 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurden für 6 h unter Rückfluß gehalten, dann wurden 1,35 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin hinzugegeben; die Suspension wurde für 4 h unter Rückfluß gehalten, dann wurden 25 ml Wasser vorsichtig zugegeben und der Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,32 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)- 17β-(3-furyl)-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,03 (6H, s); 0,92 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,99 (3H, s); 2,48 - 2,52 (6H, m); 3,19 - 3,31 (2H, m); 4,04 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Die Zielverbindung (I-g) (0,18 g) wurde als weißer Feststoff von 3β- (Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-(3-furyl)-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)- 5β-androstan-14β-ol (0,31 g) unter Entfernung der Schutzgruppe der Dimethyl-tert-butylsilyloxy-Gruppe mit Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat wie bei Beispiel 5 beschrieben erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,92 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48 - 2,52 (6H, m); 3,19 - 3,31 (2H, m); 4,14 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Die Zielverbindung (I-h) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff von 17β- (3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) (0,22 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 4 erhalten, aber die Reaktion wurde für 24 h und nicht für 2 h bei Rückflußtemperatur gehalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,92 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48 - 2,70 (12H, m); 3,19 - 3,31 (2H, m); 3,48 - 3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Zu einer Lösung aus 0,58 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α- triol (I-a) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,26 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben und die resultierende Mischung bei Rückflußtemperatur für 6 h gerührt; 4,0 g Allylbromid wurden zugegeben, und mit dem Rückfluß wurde für weitere 4 h fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,53 g 3β,17α-Bis(prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als dichtes Öl.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,87 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,89 - 4,02 (4H, m); 5,08 - 5,25 (2H, m); 5,27 - 5,36 (2H, m); 5,86 - 6,04 (2H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Zu einer Lösung aus 0,38 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,49 g 3β,17α-Bis(prop-2-enoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 6 h gerührt, dann wurden 1,5 ml Ethanol, 0,5 ml 6N Natriumhydroxid und 1 ml 30%iger Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC für 1 h gerührt, eine Lösung aus 1,5 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser wurde zugegeben und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,25 g 3β,17α-Bis(3-hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen amorphen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,57 - 3,68 (5H, m); 3,93 - 3,99 (4H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Eine Lösung aus 0,16 ml Diethylazodicarboxylat wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung aus 0,24 g 3β,17α-Bis(3-hydroxypropoxy)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol, 0,44 g Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, unter Erhalt von 0,15 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)- 17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,38 - 3,50 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (4H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs); 7,71 - 7,77 (4H, m); 7,83 - 7,94 (4H, m).
- Zu einer Lösung aus 0,15 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)-17β-(3- furyl)-5β-androstan-14β-ol in 18 ml Ethanol wurden 0,65 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 4 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und der Ethanol unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,071 g der Zielverbindung (I-i) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,92 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,80 - 2,95 (4H, m); 3,17 - 3,30 (2H, m); 3,42 - 3,55 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
- Zu einer Lösung aus 8,76 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α- triol (I-a) in 150 ml Methylenchlorid wurden 4,20 g 4-Methylmorpholin-N- oxid, 0,45 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 9,0 g pulverförmige Molekularsiebe 4 Å bei Raumtemperatur gegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 8,37 g der Zielverbindung (I-j) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,89 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,69 (1H, t); 6,55 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,43 (1H, bs).
- Eine Lösung von 0,34 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan- 3-on (I-j) in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung aus 0,26 g Aminoguanidinhydrogencarbonat und 19 ml 0,1N NaOH gegeben. Die resultierende Mischung wurde für eine halbe Stunde bei Rückflußtemperatur gehalten und der Ethanol unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Präzipitat wurde filtriert, in Folge mit Wasser und Diethylether gewaschen und in einem Ofen bei 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet; 0,33 g der Zielverbindung (I-k) wurden als weißer Feststoff erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 0,87 (3H, s); 3,57 (1H, s); 4,55 (1H, s); 5,03 (2H, bb); 5,45 (2H, bb); 6,55 (1H, bs); 7,32 (1H, bs); 7,37 (2H, bs).
- Zu einer Lösung aus 6,0 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-3-on (I-j) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC wurde eine Lösung aus 13,10 g Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben. Die Mischung wurde für 20 h gerührt, die Temperatur auf 25ºC erhöht, dann wurden 80 ml Wasser zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden auf einen Celitekuchen filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, unter Erhalt von 5,80 g der Zielverbindung (I-1) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,87 (3H, s); 0,92 (3H, s); 3,61 - 3,75 (1H, m); 6,52 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (2H, bs).
- Die Zielverbindung (I-m) (0,22 g) wurde als weißer Feststoff von 17β- (3-Furyl)-5β-androstan-3α,14β,17α-triol (I-l) (0,60 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 4 erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,87 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,52 - 2,70 (6H, m); 3,22 - 3,37 (1H, m); 3,48 - 3,59 (2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (2H, bs).
- Eine Lösung aus 5,2 g Natriumacetat und 10,0 g 17β-(3-Furyl)-5β- androstan-3β,14β,17α-triol (I-a) in 100 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13/1) wurde gekühlt und bei 0ºC gehalten, während eine Lösung aus 5,7 g N-Bromsuccinimid in 50 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13:1) zugegeben wurde. Nach 0,5 h wurde eine Lösung aus Hydrazin (20 ml) in 1,4 Dioxan/Wasser (40 ml) langsam zugegeben. Nach 1 h wurde die Mischung mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform/Methanol 80/20 extrahiert; die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,5 g der Zielverbindung (I-n) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, ppm von TMS): 0,61 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,21 (1H, m); 4,09 (1H, m); 7,88 (1H, m); 9,00 (1H, d); 9,35 (1H, m).
- Eine Mischung aus 10,0 g 3β-Hydroxy-14β,15β-epoxy-5β-card-20(22)- enolid (H. Ishii, et al., Chem. Pharm. Bull. 1963, 11, 576) und 10,0 g Selendioxid in 300 ml Dioxan wurde für 24 h bei Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde auf einem Filterkuchen filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest zwischen Chloroform und Wasser getrennt. Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und der Rest durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 6,0 g 3β,17α-Dihydroxy-14β,15β-epoxy-5β-card-20(22)-enolid als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,81 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs); 4,16 (1H, bs); 4,30 - 4,50 (2H, m); 5,15 (1H, bs).
- 3β,17α-Dihydroxy-14β,15β-epoxy-5β-card-20(22)-enolid (5,0 g) wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert, unter Erhalt von 3,0 g der Zielverbindung (I-o) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,81 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs); 4,16 (1H, bs); 6,54 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Die Zielverbindung (I-p) (0,080 g) wurde als weißer Feststoff von 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β,17α-diol (I-o) (0,28 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 4 erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,79 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,32 (1H, d); 2,45 - 2,86 (7H, m); 3,48 (1H, bs); 3,53 (1H, bs); 3,75 (2H, t); 6,54 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Diisopropylazodicarboxylat (8,9 ml) wurde zu einer Lösung aus 11,2 g Triphenylphosphin und 200 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC gegeben, und die Mischung wurde für 30 min gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 5,0 g 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3α,17α-diol (hergestellt von 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-17α-hydroxy-5β-androstan-3-on, wie in Beispiel 12 beschrieben, das aus 14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β,17α- diol (I-o) hergestellt worden war, wie in Beispiel 10 beschrieben) und 5,20 ml Thiolessigsäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 4,2 g 3β- Acetylthio-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,89 (3H, s); 1,06 (3H, s); 2,25 - 2,35 (4H, m); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs); 4,08 (1H, bs); 6,60 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Eine Lösung aus 4,0 g 3β-Acetylthio-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol in 50 ml Methanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und für 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,5 g der Zielverbindung als einen weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,89 (3H, s); 1,06 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs); 3,62 (1H, bs); 6,60 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 1,14 g 3β-Mercapto-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β- androstan-17α-ol (Beispiel 17) und 0,67 ml 3-Chlorpropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,063 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 40 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%iger Ammoniak-Lösung 95/5/1 als Eluent gereinigt und anschließend mit Oxalsäure behandelt, unter Erhalt von 0,40 g der Zielverbindung (I-r) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,79 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,33 (1H, d); 2,51 - 2,64 (3H, m); 2,83 (2H, bt); 3,22 (1H, bs); 3,49 (1H, bs); 6,52 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Die Zielverbindung (I-s) (0,19 g) wurde als schwachgelber Feststoff von 0,25 g 3β-Mercapto-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol (Beispiel 17) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin (0,63 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 18 erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,81 (3H, s); 1,0 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,51 - 2,61 (5H, m); 2,65 - 2,69 (4H, bt); 3,49 (1H, bs); 3,76 (1H, bs); 6,52 (1H, bs); 7,31 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 0,85 g 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol (I-b) in 9 ml trockenem Pyridin wurden 0,76 g Tosylchlorid langsam bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 h Rühren wurden 15 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter Erhalt von 1,1 g 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α- diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,48 (3H, s); 3,52 - 3,62 (3H, m); 4,15 - 4,20 (2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,30 - 7,38 (3H, m); 7,42 (1H, bs); 7,78 - 7,83 (2H, d).
- Zu einer Suspension aus 0,1 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,2 g 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur für 2 h gehalten, dann wurden 0,55 g 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol zugegeben. Die Mischung wurde für 4 h bei Rückflußtemperatur gehalten; dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,36 g der Zielverbindung (I-t) als leichtgelben Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,52 - 2,67 (4H, m); 2,67 - 2,78 (2H, m); 3,51 - 3,58 (2H, m); 3,58 - 3,68 (5H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu 18 ml einer Lösung aus 3,2 M Methylamin in Methanol wurden 0,30 g 3β-(2-Tosyloxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol, hergestellt als Zwischenprodukt bei Beispiel 20, gegeben. Die Lösung wurde bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff für 11 h gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit n- Hexan gewaschen, unter Erhalt von 0,16 g der Zielverbindung (I-u) als leichtgelben pastösen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,54 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,00 - 3,08 (2H, m); 3,68 (1H, bs); 6,53 (1H, s); 7,37 (1H, s); 7,42 (1H, s).
- Zu einer Lösung aus 0,43 g 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol (I-c) in 20 ml absolutem Ethanol wurden 0,35 g 3,5- Dimethyl-1-pyrazolformamidiniumnitrat zugegeben und die Mischung für 24 h bei Rückflußtemperatur gehalten; der Ethanol wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und 0,39 g der Zielverbindung (I-v) kristallisierten als weißer Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,85 (3H, s); 3,14 (2H, m); 3,35 (2H, m); 3,54 (1H, bs); 3,82 (1H, bs); 6,56 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 7,55 (1H, bs).
- Zu einer Mischung aus 0,84 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 7 ml Wasser, 15 ml Aceton und 2 ml einer 0,06 M etherischen Osmiumtetroxid-Lösung wurden 2,5 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol, hergestellt als Zwischenprodukt bei Beispiel 3, aufgelöst in 33 ml tert-Butanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde für 20 h stehengelassen, 50 ml einer gesättigten Natriumhydrosulfit-Lösung und 3 g Celite wurden zugegeben, die Mischung für 2 h gerührt und dann filtriert. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 20/80 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 2,2 g 3β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,46 - 3,60 (2H, m); 3,68 (1H, bs); 3,70 - 3,79 (2H, m); 3,82 - 3,92 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Zu einer Lösung aus 0,82 g 3β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β,17α-diol in 6,4 ml trockenem Pyridin wurden 0,8 g Tosylchlorid bei einer Temperatur von 0ºC gegeben. Nach 5 h wurden 15 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,2 g 3β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,88 (3H, s); 2,45 (6H, bs); 3,45 - 3,55 (3H, m); 4,05 - 4,18 (2H, m); 4,62 (1H, bs); 6,58 (1H, bs); 7,30 - 7,43 (6H, m); 7,70 - 7,82 (4H, m).
- Zu einer Lösung aus 1,2 g 3β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17β-(3-furyl)- 5β-androstan-14β,17α-diol in 9 ml Dimethylsulfoxid wurde 1 g Natriumazid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde für 3 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und der Rest mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,7 g 3β-(2,3-Diazidopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,86 (3H, s); 0,94 (3H, s); 3,4 - 3,7 (6H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
- Eine Lösung aus 0,42 g 3β-(2,3-Diazidopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β- androstan-14β,17α-diol in 10 ml Diethylether wurde zu einer Suspension aus 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 6 ml Diethylether gegeben.
- Die Mischung wurde für 12 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden aufeinanderfolgend 0,32 ml Wasser, 0,32 ml Natriumhydroxid (Wasserlösung 10 %) und 1,5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde über einem Celitekuchen filtriert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%iger Ammoniak-Lösung 90/10/1 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,34 g der Zielverbindung (I-w) als weißen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,84 (3H, s); 0,90 (3H, s); 2,70 - 3,50 (5H, m); 3,68 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Claims (7)
1. 17β-(3-Furyl)- und (4-Pyridazinyl)-5β,14β-androstan-Derivate der
Formel (I)
worin bedeuten:
das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino, wenn in der Position 3 eine
Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR&sup4; oder SR&sup4;, wenn in der Position 3 eine
Einfachbindung ist, und kann eine α- oder β-Konfiguration haben;
R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl- oder 4-
Pyridazinyl-Gruppe;
R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl, substituiert durch OH
oder NR&sup5;R&sup6;;
R² Wasserstoff oder zusammen mit R³ eine Bindung eines Oxiran-Ringes;
R³ Wasserstoff oder zusammen mit R² eine Bindung eines Oxiran-Ringes;
R&sup4; Wasserstoff; Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6-
Acyl, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acyl-Gruppen unsubstituiert oder
substituiert sind durch eine quartäre Ammonium-Gruppe oder ein oder mehrere
OR&sup7;, NR&sup8;R&sup9;, Formyl, Amidino, Guranidinoimino oder durch NR&sup8;R&sup9; und Hydroxy;
R&sup5;,R&sup6; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl, unsubstituiert
oder substituiert durch ein NR¹&sup0;R¹¹, oder NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy oder worin R&sup5;
oder R&sup6; zusammen mit Stickstoffatom einen unsubstituierten oder
substituierten, gesättigten oder ungesättigten, penta- oder
hexa-monoheterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält,
ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff;
R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl, wobei dieses Alkyl
unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere NR¹&sup0;R¹¹oder durch
NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy;
R&sup8;, R&sup9; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl
sind; worin diese Alkyl- und Alkenyl-Grupen unsubstituiert oder durch ein
oder mehrere NR¹&sup0;R¹¹ oder NR¹&sup0;R¹¹ und Hydroxy substituiert sind oder worin
R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder
substituierten, gesättigten oder ungesättigten, penta- oder
hexa-monoheterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält,
ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, oder worin R&sup8;
Wasserstoff und R&sup9; Amidino ist; oder worin NR&sup8;R&sup9; Propargylamino bedeutet;
R¹&sup0;, R¹¹ unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder R¹&sup0; und R¹¹
zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten,
penta- oder hexa-monoheterocyclischen Ring bilden, und pharmazeutisch akzeptable
Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol,
3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-Methylaminoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-
diol,
3β-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-
14β,17α-diol,
3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-
diol,
3β-(2-(1-Imidazolyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-
diol,
3β-(2-(2-Amidino)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-
14β,17α-diol,
3β-(2-Guanidinoethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(3-Guanidinopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-
diol,
3β-(2,3-Diaminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
17β-(3-Furyl)-17α-methoxy-5β-androstan-3β,14β-diol,
17β-(3-Furyl)-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan-
3β,14β-diol,
17β-(3-Furyl)-17α-(3-aminopropoxy)-5β-androstan-3β,14β-diol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-17α-methoxy-5β-androstan-
14β-ol,
3β,17α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-
14β-ol,
3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol,
14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3-on,
3-Guanidino-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
17β-(4-Pyridazinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol,
3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-
14β,17α-diol,
3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-
14β,17α-diol,
17β-(4-Pyridazinyl)-17α-(3-aminopropoxy)-5β-androstan-3β,14β-diol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-17α-methoxy-5β-
androstan-14β-ol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-pyridazinyl)-17α-(3-
aminopropoxy)-5β-androstan-14β-ol,
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-3-on,
3-Guanidinoimino-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-14β,17α-diol,
14β,15β-Epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-3β,17α-diol,
3β-(2-Hydroxyethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol,
3β-(3-Aminopropoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-androstan-17α-ol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-
androstan-17α-ol,
3β-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14β,15β-epoxy-17β-(3-furyl)-5β-
androstan-17α-ol,
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(3-furyl)-17α-methoxy-14β,15β-
epoxy-5β-androstan,
17α-Hydroxy-17β-(3-furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-3-on,
3-Guanidinoimino-17β-(3-furyl)-14β,15β-epoxy-5β-androstan-17α-ol,
14β,15β-Epoxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β-androstan-3β,17α-diol,
und die 3α-Derivate der oben identifizierten 3β-Derivate und
ebenfalls die entsprechenden 3α- und 3β-Thio-Derivate, worin Y = S.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), umfassend die
Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einem komplexen
Metallhydrid:
worin R¹, R², R³ und Y wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, daß
Y kein Guanidinoimino ist und Y keine Guanidinoimino- oder eine
Guanidino- oder eine Amidino-Gruppe enthält; worin die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und
Oxo-Gruppen, falls in Y, R¹ und/oder R² vorhanden, falls erforderlich durch
geeignete Schutzgruppen geschützt sind, mit anschließender Abspaltung der
Schutzgruppen, falls erforderlich.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach
Anspruch 3, worin Y OR&sup4; oder SR&sup4; ist und R¹, R² und R³ wie oben definiert
sind, umassend die Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I), worin
R¹ und/oder R&sup4; Wasserstoff und R² und R³ wie oben definiert sind, durch
Kondensation mit Verbindungen der Formel (IV) oder (V)
R¹-Z (IV) R&sup4;-Z (V)
worin R¹ und R&sup4; wie oben definiert sind mit Ausnahme von Wasserstoff
und Z eine elektronenziehende Gruppe wie Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxy-
Gruppe ist, die dem verbundenen Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften
verleiht.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
6. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von
Hypertonie.
7. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes, das die enzymatische
Aktivität der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase beeinflußt.
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