CN108152432B - 一种罗他夫辛片高效液相检测方法 - Google Patents

一种罗他夫辛片高效液相检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗他夫辛片高效液相检测方法，包括以下步骤：(1)制备对照品溶液：先用乙腈溶解罗他夫辛纯度为98％标准品，再用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释制成浓度为0.5～1.5μg/ml液体；(2)制备供试品溶液：将罗他夫辛片溶于pH6.8磷酸盐缓冲液，恒温，搅拌，过滤的供试品溶液；(3)采用高效液相色谱分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测，检测条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A：乙腈；流动相B：酸性水溶液；流速：0.5～1.0ml/min；检测波长：205～230nm；柱温：20～40℃。该方法理论塔板数高，有效地避免了组分干扰影响检测结果的准确性，同时本方法检测结果准确可靠、分析时间短、成本低、操作简便等优点。

Description

一种罗他夫辛片高效液相检测方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种罗他夫辛片高效液相检测方法。
背景技术
罗他夫辛，Rostafuroxin是一种新型的ouabain拮抗剂—能够通过拮抗ouabain对肾脏Na+-K+-ATP酶的作用而降低ouabain诱导的盐依赖性高血压患者的血压。该药物是特异作用在含有特异基因患者的基因表达蛋白上。可以有效的降低患者的血压，而且降压的效果，比普通的降压药物，效果显著。
罗他夫辛是本实验的研究对象，是罗他夫辛肠溶片的主药，对罗他夫辛肠溶片溶出度的检测可以指导我们制剂工艺的调整。
经查阅国内外相关文献、专利，发现其检测罗他夫辛含量的方法比较简单，利用现有的技术检测罗他夫辛肠溶片，色谱柱性能下降较快，分析成本高。因此有必要开发一种既能准确测定罗他夫辛含量又经济实用的分析检测方法。
罗他夫辛肠溶片主药含量比例小，且肠衣层包衣较厚(原处方增重约30％)。采用原方法进行罗他夫辛肠溶片溶出曲线检测时，多次进样后，出现色谱柱污染，柱效下降，罗他夫辛主峰前后出现干扰现象，冲洗色谱柱24h后，柱效变化不大。原方法对色谱柱伤害较大，分析成本高。
本发明提供的罗他夫辛溶出检测分析方法，不仅解决了上述色谱柱柱效下降问题，还明显改善了罗他夫辛主峰峰型，峰高明显变大，可使小规格药物的溶出可以更准确的被检出。
发明内容
罗他夫辛极微溶于水，微溶于二甲基亚砜(1％水溶液)，溶解于甲醇，略溶与乙腈和丙酮。罗他夫辛肠溶片是一种低规格的片剂，药片本身主要由辅料构成。针对现有的罗他夫辛溶出分析方法，本发明提供了一种使用高效液相色谱仪检测罗他夫辛释放度的方法。该方法理论塔板数高，有效地避免了组分干扰影响检测结果的准确性，同时本方法检测结果准确可靠、分析时间短、成本低、操作简便等优点。
一种罗他夫辛片高效液相检测方法，包括以下步骤：
(1)制备对照品溶液：先用乙腈溶解罗他夫辛纯度为98％的标准品，再用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释制成浓度为0.5～1.5μg/ml液体；
(2)制备供试品溶液：将罗他夫辛片溶于pH6.8磷酸盐缓冲液，37℃恒温，搅拌，过滤的供试品溶液；
(3)采用高效液相色谱分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
用于梯度洗脱流动相A：乙腈；
用于梯度洗脱流动相B：酸性水溶液；
流速：0.5～1.0ml/min；
检测波长：205～230nm；
柱温：20～40℃；
进行高效液相色谱分析，通过外标法以峰面积计算每片罗他夫辛片的溶出量，来测定罗他夫辛片中罗他夫辛的含量。
进一步优化，步骤2)所述搅拌转速为40～60/min，搅拌时间为90～100min。
进一步优化，步骤3)所述流动相采用阶梯梯度洗脱，该洗脱方法为将流动相分五个时间点注入色谱柱中进行洗脱，时间点分别设为0.00分钟、2.50～3.00分钟、4.50～5.00分钟、4.51～5.01分钟和10.00分钟。
进一步优化，步骤3)中所述的流动相，五个时间点中有四个时间点的流动相A与流动相B体积比为30％:70％～40％：60％；第四个时间点流动相A与流动相B的体积比为80％：20％～95％：5％。
进一步优化，步骤3)流动相B的酸性水溶液为磷酸水溶液、硼酸水溶液、或醋酸水溶液中的一种，该溶液浓度为0.01％～0.1％。
进一步优化，步骤3)色谱柱的规格为内径4.6mm、柱长150mm、粒径5μm。
进一步优化，步骤3)所述检测方法，运行时间≥10min。
进一步优化，步骤3)所述检测方法，进样量为50μl。
本方法与原方法对比的有益效果：
罗他夫辛肠溶片主药含量比例小，且肠衣层包衣较厚(原处方增重约30％)。采用原方法进行罗他夫辛肠溶片溶出曲线检测时，多次进样后，出现色谱柱污染，柱效下降，罗他夫辛主峰前后出现干扰现象，冲洗色谱柱24h后，柱效变化不大。原方法对色谱柱伤害较大，分析成本高。
本发明提供的罗他夫辛溶出检测分析方法，不仅解决了上述色谱柱柱效下降问题，还明显改善了罗他夫辛主峰峰型，峰高明显变大，可使小规格药物的溶出可以更准确的被检出。
本发明提供的技术是采用十八烷基硅烷键合硅胶柱作为分析用色谱柱，将流动相B由纯水改为0.05％磷酸水溶液，流动相洗脱方式由等度改为梯度，对照品溶液配制最终定容稀释剂由乙腈水溶液更改为pH6.8磷酸盐缓冲液。具体特点如下：
(1)色谱柱换成十八烷基硅烷键合硅胶柱后，辅料对色谱柱柱效影响减弱；
(2)在流动相中加入少量磷酸可以改善罗他夫辛峰型，减弱辅料干扰；
(3)流动相洗脱方式由等度改为梯度可以提高罗他夫辛峰高，冲洗出色谱柱中的辅料残留；可以使色谱柱重复使用不会使色谱柱污染，且由于洗脱比较彻底，所以准确度高，稳定，回收性好。
(4)对照品溶液定容稀释剂改为pH6.8磷酸盐缓冲液可改善罗他夫辛峰型，峰宽变小。
附图说明
图1原方法污染色谱柱冲洗后对照品进样结果
图2使用本发明分析方法对照品进样结果
图3使用本发明分析方法溶出样品进样结果
具体实施方式
下面结合实施例和说明书附图对本发明的实施方案进行详细描述进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
本发明提供了一种利用高效液相色谱仪检测罗他夫辛的方法，采用高效液相色谱仪进行检测，外标法定量分析，具体内容如下：
实施例1
溶液制备：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000)：盐酸溶液是0.1M盐酸溶液，9→1000：取9ml浓盐酸稀释至1000ml既得0.1M盐酸溶液。该盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟时，立即取出供试片，每一片均不得有裂缝、崩解或软化现象。随即将本品投入预热至37℃的500mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，转速为每分钟40转，依法操作，经80分钟时，取出溶液适量滤过，作为供试品溶液。
对照品溶液制备
名称 纯度 批号 来源
Rostafuroxin 98％ 0614-072-19-RS 神隆医药(常熟)有限公司
取5mg罗他夫辛(Rostafuroxin)对照品精密称定，置于200ml容量瓶，加50ml乙腈超声20min，再加50％乙腈水溶液定容，做为对照品储备液。吸取1ml对照品储备液到50ml容量瓶，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。(罗他夫辛的浓度约为0.5μg/ml)。
本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(本次研究使用色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18 4.6×150mm 5-Micron)；以乙腈为流动相A，以0.01％磷酸水溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为205nm，流速为0.5ml/min，柱温为20℃。取供试品溶液和对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0001534479770000061
按外标法以峰面积计算每片溶出量。
溶出度计算公式：
Figure BDA0001534479770000062
X—罗他夫辛溶出量。(％)
Astd—对照品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
Cstd—罗他夫辛对照品溶液浓度。(μg/ml)
As——样品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
R—每片罗他夫辛的理论含量。(μg)
500—罗他夫辛片溶出介质体积。(ml)
溶液名称 保留时间 理论塔板数 峰面积 拖尾因子
对照品 6.498 10747.9 817.7031 1.05
供试品 6.514 10697.3 817.8510 1.01
溶出量％＝(817.8510×0.4997×500)/(817.7031×250)×100＝99.96％
实施例2
溶液制备：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000)：盐酸溶液是0.1M盐酸溶液，9→1000：取9ml浓盐酸稀释至1000ml既得0.1M盐酸溶液。该盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟时，立即取出供试片，每一片均不得有裂缝、崩解或软化现象。随即将本品投入预热至37℃的500mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，转速为每分钟60转，依法操作，经100分钟时，取出溶液适量滤过，作为供试品溶液。
对照品溶液制备
名称 纯度 批号 来源
Rostafuroxin 98％ 0614-072-19-RS 神隆医药(常熟)有限公司
取15mg罗他夫辛(Rostafuroxin)对照品精密称定，置于200ml容量瓶，加50ml乙腈超声20min，再加50％乙腈水溶液定容，做为对照品储备液。吸取1ml对照品储备液到50ml容量瓶，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。(罗他夫辛的浓度约为1.5μg/ml)。
本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(本次研究使用色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18 4.6×150mm 5-Micron)；以乙腈为流动相A，以0.1％硼酸水溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为230nm，流速为,1.0ml/min，柱温为40℃。取供试品溶液和对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0001534479770000071
按外标法以峰面积计算每片溶出量。
溶出度计算公式：
Figure BDA0001534479770000081
X—罗他夫辛溶出量。(％)
Astd—对照品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
Cstd—罗他夫辛对照品溶液浓度。(μg/ml)
As——样品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
R—每片罗他夫辛的理论含量。(μg)
500—罗他夫辛片溶出介质体积。(ml)
溶液名称 保留时间 理论塔板数 峰面积 拖尾因子
对照品 6.509 10776.0 2456.0883 1.03
供试品 6.502 10746.6 817.6838 1.05
溶出量％＝(817.6838×1.4997×500)/(2456.0883×250)×100＝99.82％
实施例3
溶液制备：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000)：盐酸溶液是0.1M盐酸溶液，9→1000：取9ml浓盐酸稀释至1000ml既得0.1M盐酸溶液。该盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟时，立即取出供试片，每一片均不得有裂缝、崩解或软化现象。随即将本品投入预热至37℃的500mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，转速为每分钟50转，依法操作，经90分钟时，取出溶液适量滤过，作为供试品溶液。
对照品溶液制备
名称 纯度 批号 来源
Rostafuroxin 98％ 0614-072-19-RS 神隆医药(常熟)有限公司
取10mg罗他夫辛(Rostafuroxin)对照品精密称定，置于200ml容量瓶，加50ml乙腈超声20min，再加50％乙腈水溶液定容，做为对照品储备液。吸取1ml对照品储备液到50ml容量瓶，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。(罗他夫辛的浓度约为1.0μg/ml)。
本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(本次研究使用色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18 4.6×150mm 5-Micron)；以乙腈为流动相A，以0.05％磷酸水溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为210nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。取供试品溶液和对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0001534479770000091
按外标法以峰面积计算每片溶出量。
溶出度计算公式：
Figure BDA0001534479770000092
X—罗他夫辛溶出量。(％)
Astd—对照品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
Cstd—罗他夫辛对照品溶液浓度。(μg/ml)
As——样品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
R—每片罗他夫辛的理论含量。(μg)
500—罗他夫辛片溶出介质体积。(ml)
溶液名称 保留时间 理论塔板数 峰面积 拖尾因子
对照品 6.507 10734.8 1634.2706 1.05
供试品 6.523 10821.9 817.5312 1.03
溶出量％＝(817.5312×0.9997×500)/(1634.2706×250)×100＝99.99％
实施例4
溶液制备：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000)：盐酸溶液是0.1M盐酸溶液，9→1000：取9ml浓盐酸稀释至1000ml既得0.1M盐酸溶液。该盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟时，立即取出供试片，每一片均不得有裂缝、崩解或软化现象。随即将本品投入预热至37℃的500mlpH6.8磷酸盐缓冲液中，转速为每分钟55转，依法操作，经95分钟时，取出溶液适量滤过，作为供试品溶液。
对照品溶液制备
名称 纯度 批号 来源
Rostafuroxin 98％ 0614-072-19-RS 神隆医药(常熟)有限公司
取12mg罗他夫辛(Rostafuroxin)对照品精密称定，置于200ml容量瓶，加50ml乙腈超声20min，再加50％乙腈水溶液定容，做为对照品储备液。吸取1ml对照品储备液到50ml容量瓶，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。(罗他夫辛的浓度约为1.2μg/ml)。
本发明以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(本次研究使用色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18 4.6×150mm 5-Micron)；以乙腈为流动相A，以0.08％醋酸水溶液为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为220nm流速为0.8ml/min，柱温为25℃。取供试品溶液和对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0001534479770000111
按外标法以峰面积计算每片溶出量。
溶出度计算公式：
Figure BDA0001534479770000112
X—罗他夫辛溶出量。(％)
Astd—对照品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
Cstd—罗他夫辛对照品溶液浓度。(μg/ml)
As——样品溶液中罗他夫辛出峰的峰面积。
R—每片罗他夫辛的理论含量。(μg)
500—罗他夫辛片溶出介质体积。(ml)
溶液名称 保留时间 理论塔板数 峰面积 拖尾因子
对照品 6.517 10844.2 1961.1338 1.04
供试品 6.523 10746.8 818.2898 1.02
溶出量％＝(818.2898×1.1993×500)/(1961.1338×250)×100＝100.08％。

Claims (5)

1.一种罗他夫辛片高效液相检测方法，包括以下步骤：
(1)制备对照品溶液：先用乙腈溶解罗他夫辛纯度为98％的标准品，再用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释制成浓度为0.5～1.5μg/ml液体，得到对照品溶液；
(2)制备供试品溶液：将罗他夫辛片溶于pH6.8磷酸盐缓冲液，37℃恒温，搅拌，过滤得到供试品溶液；
(3)采用高效液相色谱分别对供试品溶液和对照品溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
用于梯度洗脱的流动相A：乙腈；
用于梯度洗脱的流动相B：酸性水溶液；
流速：0.5～1.0ml/min；
检测波长：205～230nm；
柱温：20～40℃；
进行高效液相色谱分析，通过外标法以峰面积计算每片罗他夫辛片的溶出量，来测定罗他夫辛片中罗他夫辛的含量；
步骤3)所述流动相采用阶梯梯度洗脱，该洗脱方法为将流动相分五个时间点注入色谱柱中进行洗脱，时间点分别设为0.00分钟、2.50～3.00分钟、4.50～5.00分钟、4.51～5.01分钟和10.00分钟；
步骤3)中所述的流动相，五个时间点中有四个时间点的流动相A与流动相B体积比为30％:70％～40％：60％；第四个时间点流动相A与流动相B的体积比为80％：20％～95％：5％；
步骤3)流动相B的酸性水溶液为磷酸水溶液、硼酸水溶液、或醋酸水溶液中的一种，该溶液浓度为0.01％～0.1％。
2.根据权利要求1所述罗他夫辛片高效液相检测方法，其特征在于，步骤2)所述搅拌转速为40～60/min，搅拌时间为80～100min。
3.根据权利要求1所述罗他夫辛片高效液相检测方法，其特征在于，步骤3)色谱柱的规格为内径4.6mm、柱长150mm、粒径5μm。
4.根据权利要求1所述罗他夫辛片高效液相检测方法，其特征在于，步骤3)所述检测方法，运行时间≥10min。
5.根据权利要求1所述罗他夫辛片高效液相检测方法，其特征在于，步骤3)所述检测方法，进样量为50μl。
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