CN112336693A - 一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的方法 - Google Patents

一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的重要方法，包括马昔腾坦片的简单制备，主要通过控制原料药粒径以及溶出介质来影响释放的速度；所述粒径范围，原料优选10~50um左右粒径；所述溶出介质优选0.02%~0.1%十六烷基三甲基溴化铵；所述评价方法采用高效液相色谱法测定，控制在3分钟完成。本发的马昔腾坦片质量符合标准，与市售同类制剂具有释放相似性，并且在生产前进行质量研究及控制，能有效减少返工，节约生产成本，降低能耗，提高生产效率。

Description

一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种快速控制和评价马昔腾坦片释放的方法。
背景技术
肺动脉高血压是一种极度严重的疾病，患者常有呼吸短促、晕厥、胸痛及水肿等现象。而且，患者的肺动脉高压会逐步加重，严重者甚至使寿命缩短。
马昔腾坦为磺胺嘧啶类衍生物，是一种内皮素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压，以延缓疾病进展。
马昔腾坦药代动力学与剂量（1 mg至30 mg范围内）成正比，口服后吸收缓慢，约8小时达到最大血药浓度。
马昔腾坦片为口服固体制剂，在体内只有溶出才能进一步吸收，体外的溶出特性可以反应制剂在体内的溶出行为。因此马昔腾坦片需要建立合理的溶出度检测方法，科学客观的反应制剂的质量，并区分不同原料理化性质及不同工艺制备出样品间的质量差异，才能确保药物的安全性和有效性与原研药更相似。
马昔腾坦在生物药剂学分类系统中属于BCS Ⅱ类，低溶解性、高渗透性药物。此类药物其原料药粒径大小对片剂溶出度的影响较大。
马昔腾坦片进口注册标准中，溶出度的考察项下，溶出介质中增加了十六烷基三甲基溴化铵，其中十六烷基三甲基溴化铵的量不同，呈现出的溶出曲线截然不同。
马昔腾坦在水溶液中不稳定，时间久易降解。本研究中采用液相色谱法对体外溶出行为进行检测，检测时间短，满足最低的限度要求。
目前，关于马昔腾坦片制剂的专利主要在处方组成和制备方法上，未见有关控制和评价马昔腾坦片释放的专利。本发明的马昔腾坦片质量符合标准，与市售同类制剂具有释放相似性，并且在生产前进行质量研究及控制，对生产提供极大的意义。
发明内容
本发明的目的之一在提供一种控制马昔腾坦片释放的方法，通过控制原料药粒径来控制马昔腾坦片的释放，通过控制溶出介质中十六烷基三甲基溴化铵的含量来影响马昔腾坦片的释放。
本发明的目的之二在提供一种评价马昔腾坦片释放的检测方法，采用高效液相色谱法测定，控制在3分钟完成。
本发明的这些以及其他的目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。
本发明通过控制马昔腾坦原料粒度的方法达到控制释放的依据。马昔腾坦片中原料通过气流粉碎机处理，在生产前控制马昔滕坦原料，预先对生产过程进行控制，保证制备的马昔腾坦片符合质量标准。
本发明的马昔腾坦原料的粒径控制在10μm~200μm范围内，其中原料的粒径控制的越小，相同工艺制备出的马昔腾坦片释放越快。
所述控制方法中，原料的粒径达到一定范围后，对释放的影响也会减小。
本发明中优选马昔腾坦原料粒径在10μm~120μm范围内，更优选粒径在10μm~50μm范围内。
采用马昔腾坦、一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、吐温80等辅料和适当比例的水，通过湿法制粒及薄膜衣工艺得到成品，其特征在于制成的马昔腾坦片的硬度在50±10N，用于释放度的考察。
马昔腾坦片用于释放度的考察采用桨法进行释放度测定，其中溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，溶出介质中含有0.01%~0.5%的十六烷基三甲基溴化铵，搅拌桨的转速为每分钟75转。
所述释放度测定方法中，十六烷基三甲基溴化铵的含量越高，释放越快，但含量过高或过低均不利于评价处方的释放情况。
优选地，所述溶出介质中的十六烷基三甲基溴化铵的含量为0.01%~0.1%。
本发明中还提供了一种快速评价马昔腾坦片释放结果的高效液相色谱法，通过普通检测条件，完成快速测定，避免马昔腾坦在水溶液中降解所带来的误差。
所述的高效液相色谱法中，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以三氟乙酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行等度洗脱；紫外检测波长260nm。
所述的高效液相色谱法中，对照品溶液配制：采用极性较大的溶剂或含表明活性剂的稀释剂溶解马昔滕坦原料，并用溶出介质稀释成10~20μg/ml的溶液。
所述的高效液相色谱法中，测定：分别取对照品溶液和供试品溶液各适量，进行高效液相色谱分析；按外标法以峰面积计算，分别计算出不同时间的释放度。
所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法中，色谱柱优选规格4.6×100mm，3.5μm；
所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法中，流动相A的pH在1.8~3.5之间；
所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法中，等度洗脱比例A:B在30:70~15:85之间。
所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法中，洗脱时间能控制在3分钟，检测迅速，极大降低了能耗。
本发明具有的积极效果：提供马昔腾坦片中原料的具体粒径范围、提供评价释放度的合适指标及检测手段；旨在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率；确保了样品与市售同类制剂的释放相似性，提高了马昔滕坦片的生产质量和要求，最终保证马昔腾坦片的有效性和安全性。
附图说明
图1为本发明的实验例1中马昔腾坦原料显微图。
图2为本发明的实验例4中高效液相色谱法检测图谱。
具体实施方式
以下通过实验例对本发明加以进一步说明。
实施例1。
生产中，经有机试剂精制工序得到的马昔腾坦原料，其粒径一般较大。取样进行显微镜观察，如图1所示原料的物理形态呈片状晶体，脆性较大。
实施例2。
采用气流粉碎机对马昔腾坦原料进行粉碎，得到不同粒径大小的原料。分别对其进粒度测定。
表1为实施例2下马昔腾坦片的粒度分布。
项目 d（0.1）μm d（0.5）μm d（0.9）μm
原料1 9.043 43.841 91.298
原料2 7.395 25.901 51.082
原料3 1.236 9.777 36.03
原料4 0.751 2.882 9.807
采用上述不同粒度的原料经过相同的工艺制备出马昔腾坦片，分别进行溶出度和释放度测定，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，于10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟及60分钟取样检测。同比做市售制剂的样品进行对比研究。
表2为实施例2下马昔腾坦片的释放度。
Figure 1
结论：根据上述结果可以看出，实施例2中相同工艺制备而成的马昔腾坦片，随着原料药粒径的减小，其释放逐渐增快。溶出曲线的相似因子进行评价f2大于50时可以判断其释放与市售制剂相似，此时对应原料的粒径均小于50μm。
实施例3。
溶出度测定作为评价体外溶出行为的重要指标。其溶出介质的选择对溶出结果的影响及其重要。采用同一批马昔腾坦片进行溶出度和释放度测定，分别采用含有不同比例十六烷基三甲基溴化铵的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟75转，于10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟及60分钟取样检测。
表3为实施例3下马昔腾坦片的释放度。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
结论：溶出介质中十六烷基三甲基溴化铵浓度不同，溶出曲线结果差别较大。溶出介质中十六烷基三甲基溴化铵为0.05%和0.1%条件下区分力较弱，0.02%的浓度下区分力较强些。
实施例4
马昔腾坦片释放度的快速检测方法，采用专属性较高的高效液相色谱法。
一、仪器高效液相色谱仪：岛津，LC-2030C，UV检测器。
色谱柱：Ultimate -C18（4.6mm ×100mm，3.5μm）。
二、色谱条件
流动相：三氟乙酸水溶液-乙腈（20:80）；等度洗脱5分钟；
柱温为35℃；
检测波长：260nm；
进样量：20μl ；
流速为1.2ml/min。
三、实验步骤
取马昔腾坦对照品适量，加乙腈适量使溶解，并用溶出介质定量稀释制成每1ml中含马昔腾坦10μg的溶液，作为对照品溶液；取溶出测定样品，过滤膜后即为供试品溶液。分别按照上述色谱条件检测。
上述检测条件下，配制不同浓度的对照品溶液，分别检测，以浓度为横坐标、峰面积为纵坐标，测定得线性结果如下表4。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
上述检测条件下，逐级稀释马昔腾坦对照品溶液至定量限，分别检测，测定得结果 如下表5。
项目 1 2 3 4 5 6 RSD%
保留时间（min） 2.054 2.057 2.052 2.051 2.054 2.053 0.1
峰面积（mv.s） 15768 15677 15625 15623 15512 15743 0.6
S/N 10 9 11 11 10 12 N.A

Claims (7)

1.一种快速控制马昔腾坦片释放的方法，采用马昔腾坦、一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、吐温80等辅料和适当比例的水，通过湿法制粒及薄膜衣工艺得到成品，其特征在于制成的马昔腾坦片的硬度在50±10N，用于释放度的考察。
2.根据权利要求1中所述的控制马昔腾坦片释放的方法，其特征在于所述马昔腾坦片中原料的粒径在10~60μm范围内，优选粒径在10~40μm范围内。
3.根据权利要求1中所述的马昔腾坦片用于释放度的考察，其特征在于溶出介质中含有0.01%~0.5%的十六烷基三甲基溴化铵，优选0.02%~0.1%十六烷基三甲基溴化铵。
4.一种快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法，其特征在于，包括以下步骤：色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以三氟乙酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行等度洗脱；对照品溶液配制：采用极性较大的溶剂或含表明活性剂的稀释剂溶解马昔滕坦原料，并用溶出介质稀释成10~20μg/ml的溶液；测定：分别取对照品溶液和供试品溶液各适量，进行高效液相色谱分析；按外标法以峰面积计算，分别计算出在不同时间的释放度。
5.根据权利要求4中所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法，其特征在于，色谱柱规格4.6×100mm，3.5μm。
6.根据权利要求4中所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法，其特征在于，流动相A的pH在1.8~3.5之间。
7.根据权利要求4中所述的快速评价马昔腾坦片释放度的高效液相色谱法，其特征在于，等度洗脱比例A:B在30:70~15:85之间。
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