CN108498481B - 头孢克肟组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢克肟组合物及其制备方法。一种头孢克肟组合物的制备方法，包括步骤：将头孢克肟、润滑剂及助剂混合，得到头孢克肟组合物，其中，所述头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm。该头孢克肟组合物的制备方法通过将头孢克肟、润滑剂及助剂进行混合，并控制头孢克肟的粒径，采用全粉末直接混合的制备工艺，没有加入溶剂，避免在制剂过程中采用湿法制粒和原料微粉化的工艺流程，减少湿热过程及原料过细所带来的易于降解的问题，有效保证了头孢克肟组合物的质量稳定性；同时避免头孢克肟粒径太小而导致物料粘性及静电性增强的问题，从而提高生产过程中的物料流动性。

Description

头孢克肟组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种头孢克肟组合物及其制备方法。
背景技术
头孢克肟三水合物，化学名称为6R,7R)-7-[(Z)-2-羧甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰氨基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯2-羧酸三水合物，分子式为C16H15N5O7S2·3H2O，分子量为507.50。头孢克肟的化学结构式如下：
Figure GDA0001735163690000011
头孢克肟(cefixime)为口服第三代头孢类抗生素，由日本藤泽公司开发，并由日本藤泽药品工业株式会社于1987年首先在日本上市，商品名为Cefspan。头孢克肟通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，其作用点因细菌的种类而异，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有光谱抗菌作用；半衰期长，每日服用1～2次即可，使用方便；交叉耐药性较小，对各种细菌产生的β-内酰胺酶极其稳定，能有效抑制或杀灭临床上对其他头孢类抗生素耐药的沙雷氏菌、肠杆菌及变形杆菌等；剂量少，体内分布广，疗效高，使用成本低，市场竞争力强；渗透性好，组织穿透性强，在多种体液、粘膜和系统中都存在，在抗感染领域(包括儿科用药)中有较好的治疗效果。
目前国内上市的头孢克肟胶囊剂生产过程基本采用湿法制粒工艺生产，但由于头孢克肟结构上的β-内酰胺环在高温、高湿的条件下易水解开环，导致头孢克肟相关制剂产品存在以下问题：一是头孢克肟产生降解产物而逐渐失效，氧化或者降解产物的产生也增加了临床用药的不良反应，给临床使用中的安全性带来隐患。二是由于头孢克肟降解产物的影响，制剂产品的质量稳定性较差，有关物质检查不合格，不利于长期存放。
同时，为了提高生物利用度，在制剂过程中要将头孢克肟原料进行微粉化处理以增大比表面积，导致头孢克肟制剂存在问题：一是头孢克肟粒径降低，药物粉末的粘性和静电性明显增强，导致工艺制备过程中物料流动性差；二是头孢克肟比表面积增大了，相应地，与空气中的水分、氧、热及其他的物质的接触点也增大了，从而加速了头孢克肟的降解速度，而造成制剂产品的质量稳定性差。
发明内容
本发明提供一种不同于现有技术的头孢克肟组合物及其制备方法，产品质量稳定好，在生产过程中物料的流动性好，解决了现有技术存在的缺陷。
一种头孢克肟组合物的制备方法，包括步骤：
将头孢克肟、润滑剂及助剂混合，得到头孢克肟组合物，其中，所述头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm。
上述头孢克肟组合物的制备方法通过将头孢克肟、润滑剂及助剂进行混合，并控制头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm，采用全粉末直接混合的制备工艺，没有加入溶剂，避免在制剂过程中采用湿法制粒和原料微粉化的工艺流程，减少湿热过程及原料过细所带来的易于降解的问题，降低头孢克肟的降解速度，有效保证了头孢克肟组合物的质量稳定性；同时，避免因头孢克肟粒径太小而导致物料粘性及静电性增强，从而提高生产过程中的物料流动性。
在其中一个实施例中，所述头孢克肟的质量份数为700份～1100份，所述润滑剂的质量份数为10份～50份，所述助剂选自填充剂及崩解剂中的至少一种，其中，所述填充剂的质量份数为650份～700份，所述崩解剂的质量份数为60份～100份。
在其中一个实施例中，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯及氢化植物油中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述助剂选自填充剂及崩解剂中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述填充剂选自预胶化淀粉及淀粉中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钙及交联聚维酮中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的方法为等量递加稀释法。
在其中一个实施例中，当所述助剂为填充剂时，所述将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的步骤具体为：
将所述润滑剂与等体积的所述头孢克肟进行第一次混合，得到第一混合物；
将所述第一混合物与等体积的所述头孢克肟进行第二次混合，得到第二混合物；
将所述第二混合物与剩余的所述头孢克肟及所述助剂进行总混。
在其中一个实施例中，当所述助剂为崩解剂时，所述将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的步骤具体为：
将所述润滑剂与等体积的所述头孢克肟进行第一次混合，得到第一混合物；
将所述第一混合物与所述助剂进行第二混合，得到第二混合物；
将所述第二混合物与剩余的所述头孢克肟进行总混。
上述头孢克肟组合物的制备方法制备得到的头孢克肟组合物。
具体实施方式
本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本申请中的术语解释，“d90粒径”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。“d50粒径”是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。
等量递加稀释法，即配研法，当组分比例相差过大时难以混合均匀，应采用等量递加混合法混合，即量小的药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部均匀，再过筛混合即可。
一实施方式的头孢克肟组合物的制备方法，包括步骤：将头孢克肟、润滑剂及助剂混合，得到头孢克肟组合物。
其中，头孢克肟的质量份数为700份～1100份。
其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm，使其不需要微粉化即可满足生产需求，降低了头孢克肟的降解。进一步地，采用MalvenJ激光粒度仪控制头孢克肟的粒径范围。
头孢克肟作为第一个第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，其作用点因细菌的种类而异。头孢克肟具有抗菌谱广、半衰期长、使用方便及交叉耐药性较小等优点。头孢克肟对部分革兰氏阳性菌及阴性菌均具有抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌(肠球菌除外)、肺炎球菌、革兰阴性菌中的淋球菌、布兰汉氏球菌、大肠菌、克雷伯氏属、沙雷氏属、变形杆菌属及流感杆菌等有较强的抗菌作用，临床用于对敏感菌引起的支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统感染疾病的继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎及副鼻窦炎等病症。
其中，润滑剂能够增加头孢克肟组合物的流动性。具体地，润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯及氢化植物油中的至少一种。
进一步地，润滑剂的质量份数为10份～50份。进一步地，当润滑剂为微粉硅胶时，润滑剂的质量份数为10份～20份；当润滑剂选自硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯及氢化植物油中的至少一种时，润滑剂的质量份数为25份～50份。
其中，助剂选自填充剂及崩解剂中的至少一种。具体地，填充剂选自预胶化淀粉及淀粉中的至少一种；崩解剂选自羧甲基纤维素钙及交联聚维酮中的至少一种。进一步地，填充剂的质量份数为650份～700份，崩解剂的质量份数为60份～100份。
其中，将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的的方法为等量递加稀释法。
进一步地，当助剂为填充剂时，将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的步骤具体为：将润滑剂与等体积的头孢克肟进行第一次混合，得到第一混合物；将第一混合物与等体积的头孢克肟进行第二次混合，得到第二混合物；将第二混合物与剩余的头孢克肟及助剂进行总混。其中，第一次混合的时间为3min～8min，第二次混合的时间为3min～8min，总混的时间为10min～20min。
当助剂为崩解剂时，将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的步骤具体为：将润滑剂与等体积的头孢克肟进行第一次混合，得到第一混合物；将第一混合物与助剂进行第二次混合，得到第二混合物；将第二混合物与剩余的头孢克肟进行总混。其中，第一次混合的时间为3min～8min，第二次混合的时间为3min～8min，总混的时间为10min～20min。
进一步地，将头孢克肟、润滑剂及助剂混合的步骤之后，还包括过筛的步骤。其中，筛网的目数为40目～80目。
更进一步地，将头孢克肟、润滑剂及助剂混合，过筛的步骤之后，还包括胶囊填充的步骤。其中，采用全粉末直接填充的生产工艺进行生产，省去制粒、湿法制粒、干燥及整粒过程，直接将原料药与辅料混合均匀后进行胶囊填充，极大提高生产效率，节能降耗。
本发明通过对头孢克肟的原料研究，控制头孢克肟粉末粒径，及提出全新的原辅料组成比例，采用粉末直接混合的制备工艺进行生产，完全避免在制剂过程的湿热条件，具备如下有益效果：
1、上述头孢克肟组合物的制备方法通过将头孢克肟、润滑剂及助剂进行混合，并控制头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm，采用全粉末直接混合的制备工艺，没有加入溶剂，避免在制剂过程中采用湿法制粒和原料微粉化的工艺流程，减少湿热过程及原料过细所带来的易于降解的问题，降低头孢克肟的降解速度，有效保证了头孢克肟组合物的质量稳定性；同时，避免因头孢克肟粒径太小而导致物料粘性及静电性增强，从而提高生产过程中的物料流动性。
2、采用全粉末直接混合的生产工艺，没有加入任何溶剂，选用适宜的原辅料配方比例组合，避免湿热过程及原料过细所带来的原料不稳定、制剂生产过程中物料流动相差等问题，有效保证了头孢克肟组合物的质量稳定性。
3、生产过程省去湿法制粒、干燥及整粒过程，简化工艺流程，降低生产周期，节能降耗，提高生产效率，大大提高了产品质量的均一性、稳定性及重现性。
采用上述头孢克肟组合物的制备方法制备得到的头孢克肟组合物。其中，头孢克肟组合物可以为胶囊剂、颗粒剂及干混悬剂等药物制剂。该头孢克肟组合物的质量稳定性较好，利于长期存放，能够有效保证临床使用中的安全性。
以下为具体实施例部分。
实施例1
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，预胶化淀粉685份，微粉硅胶10份，硬脂酸镁25份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将10份的微粉硅胶、25份的硬脂酸镁及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与100份的头孢克肟进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的965份的头孢克肟及685份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例2
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，预胶化淀粉695份，硬脂酸镁25份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将25份的硬脂酸镁及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与50份的头孢克肟进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1015份的头孢克肟及695份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例3
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，预胶化淀粉700份，微粉硅胶20份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将20份的微粉硅胶及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与50份的头孢克肟进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1015份的头孢克肟及700份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例4
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，羧甲基纤维素钙60份，硬脂酸镁10份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将10份的硬脂酸镁及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与60份的羧甲基纤维素钙进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1065份的头孢克肟投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例5
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，羧甲基纤维素钙60份，氢化植物油50份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将50份的氢化植物油及50份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与60份的羧甲基纤维素钙进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1050份的头孢克肟投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例6
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，交联聚维酮80份，蔗糖脂肪酸酯硬脂30份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将30份的蔗糖脂肪酸酯硬脂及30份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与80份的交联聚维酮进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1070份的头孢克肟投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例7
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，交联聚维酮100份，硬脂酸镁20份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将20份的硬脂酸镁及30份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与100份的交联聚维酮进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1070份的头孢克肟投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例8
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟700份，预胶化淀粉650份，微粉硅胶10份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将10份的微粉硅胶及35份的头孢克肟进行第一次混合3分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与50份的头孢克肟进行第二次混合3分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的615份的头孢克肟及650份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例9
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，预胶化淀粉700份，微粉硅胶20份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将20份的微粉硅胶及35份的头孢克肟进行第一次混合8分钟，过80目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与60份的头孢克肟进行第二次混合8分钟，再过80目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1005份的头孢克肟及700份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混20分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例10
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟700份，交联聚维酮60份，硬脂酸镁25份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将25份的硬脂酸镁及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与60份的交联聚维酮进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的665份的头孢克肟投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
实施例11
本实施例的头孢克肟组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢克肟1100份，交联聚维酮100份，硬脂酸镁50份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
(2)将50份的硬脂酸镁及50份的头孢克肟进行第一次混合8分钟，过80目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与100份的交联聚维酮进行第二次混合8分钟，再过80目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的1050份的头孢克肟投入混合机内进行总混20分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
测试：
1)不同粒径的头孢克肟粉末的稳定性测试
分别取头孢克肟极粉末、细粉及粗粉原料，在温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)％的条件下放置6个月，并在第1个月、第2个月、第3个月及第6个月分别取样一次，并分别测定水分和含量，结果见表1。
表1
Figure GDA0001735163690000121
结论：观察不同时间段，各粒径粉末随着时间增加体现：①头孢克肟粉末的粒径越小，含量下降越快，稳定性越差；②头孢克肟粗粉，即d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm，质量稳定性最高，均一性最优。
此外，根据表1数据取不同粒径的头孢克肟粉末，按照实施例2方法制备头孢克肟组合物，发现由头孢克肟粗粉(即d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm)制备得到头孢克肟组合物在生产过程中物料呈现良好流动性，且产品重现性高。
2)溶出曲线测定
将原研制剂(日本Choseido Pharmaceutical Co.,Ltd生产的头孢克肟胶囊)作为及实施例1～11制得的头孢克肟组合物，参考日本橙皮书头孢克肟溶出测定及Ch.P通则0931第一法(溶出度与释放度测定法)进行溶出曲线测定，具体步骤为：分别以pH7.0纯化水、pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液及pH7.5磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，依次在5，10，15，30，45、60，90，120，180，240及300分钟取样适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lmL中约含头孢克肟(按C16H15N5O7S2计)10μg的溶液，按照紫外-可见分光光度法(Ch.P通则0401)，在288nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢克肟对照品(中检院提供的头孢克肟，含量89.2％，批号：130503～201205)适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lmL中约含10μg的溶液(必要时先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超过对照品溶液总体积的0.1％)，同法测定。计算每粒头孢地尼组合物的溶出量。
结果见表2、表3、表4及表5，其中，表2为纯化水中原研制剂与实施例1～11得到的头孢克肟组合物的溶出曲线测定结果，表3为pH6.8磷酸盐缓冲溶液中原研制剂与实施例1～11得到的头孢克肟组合物的溶出曲线测定结果，表4为pH7.5磷酸盐缓冲溶液中原研制剂与实施例1～11得到的头孢克肟组合物的溶出曲线测定结果，表5为pH1.2盐酸溶液中原研制剂与实施例1～11得到的头孢克肟组合物的溶出曲线测定结果。
表2 纯化水介质条件下的溶出量数据
Figure GDA0001735163690000131
Figure GDA0001735163690000141
表3 pH6.8介质条件下的溶出量数据
Figure GDA0001735163690000142
表4 pH7.5介质条件下的溶出量数据
Figure GDA0001735163690000151
表5 pH1.2介质条件下的溶出量数据
Figure GDA0001735163690000152
Figure GDA0001735163690000161
从表2～5可以看出，实施例1～11制得的头孢克肟组合物的溶出曲线与原研制剂基本一致，即说明溶出行为一致，工艺科学可行，产品质量稳定且重现性好，即实施例1～11制得的头孢克肟组合物与原研制剂质量一致。
3)生物等效性测定
以日本Choseido Pharmaceutical Co.,Ltd生产的头孢克肟胶囊作为参比制剂，以实施例2制得的头孢克肟组合物(头孢克肟三水合物粒子大小：d50在50μm～180μm，d90在130μm～350μm))作为受试制剂，口服两种制剂在12名健康受试者进行生物等效性测定(BE)，以药时曲线下面积(AUC)及血药达峰浓度(Cmax)进行比较。
基于生物等效的立题依据且不显著改变药代动力学行为的要求，开展人体餐前及餐后临床试验，结果表明，实施例2制得的头孢克肟组合物与参比制剂在体内药动学行为上一致，即说明二者生物等效。
4)加速试验
分别将实施例1～11制得的头孢克肟组合物进行加速试验，具体方法如下：
取实施例1～11制得的头孢克肟组合物分别在(40±2)℃和(75±5)％的相对湿度的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月及6个月分别取样一次，测定水分、溶出度、有关物质及含量等项目检测，结果见表7，其中，表7为实施例1～11制得的头孢克肟组合物的加速试验结果。
3.1)有关物质测定的色谱条件与系统适用性试验
填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁基氢氧化铵溶液25mL，加水1000mL，摇匀，用1.5mol/L磷酸溶液调节pH值至7.0)-乙腈(72:28)；检测波长为254rnn；柱温为40℃。
取内容物适量(约相当于头孢克肟，按C16H15N5O7S2计为0.lg)，置100mL量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)定量稀释制成lmL中约含0.01mg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)，供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰忽略不计。
3.2)含量测定的色谱条件与系统适用性试验
填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁基氢氧化铵溶液25mL，加水1000mL，摇匀，用1.5mol/L磷酸溶液调节pH值至7.0)-乙腈(72:28)；检测波长为254nm；柱温为40℃。
取头孢克肟对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，于沸水浴上加热45分钟，冷却。取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按E异构体、头孢克肟的顺序出峰，E异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。
3.3)按照高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录ⅤD)进行测定。取实施例1～11制得的头孢克肟组合物，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢克肟对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算即得。
表7
Figure GDA0001735163690000171
Figure GDA0001735163690000181
Figure GDA0001735163690000191
从表7可以看出，实施例1～11制得的头孢克肟组合物在加速6个月后水分、溶出度、有关物质及含量均无显著变化，说明实施例1～11的头孢地尼组合物的制备方法制得的头孢克肟组合物具有良好的质量稳定性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.一种头孢克肟组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
以质量份数计，称取头孢克肟1100份，预胶化淀粉685份，微粉硅胶10份，硬脂酸镁25份，其中，头孢克肟的d50粒径为50μm～180μm，d90粒径为130μm～350μm；
将10份的微粉硅胶、25份的硬脂酸镁及35份的头孢克肟进行第一次混合5分钟，过40目筛，得到第一混合物，再将第一混合物与100份的头孢克肟进行第二次混合5分钟，再过40目筛，得到第二混合物，最后将第二混合物与剩余的965份的头孢克肟及685份的预胶化淀粉投入混合机内进行总混10分钟，进行胶囊充填，得到头孢克肟组合物。
2.权利要求1所述头孢克肟组合物的制备方法制备得到的头孢克肟组合物。
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