JP6518658B2 - システアミン組成物の分析方法 - Google Patents
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Description
HPLC法
システアミンの処理
XBRIDGE C18カラム(寸法:150mm×4.6mm;充填粒子サイズ:3.5μm)(Waters、Milford、Massachusetts)を使用し、勾配溶離HPLCによってシステアミン酒石酸水素塩試料を評価した。オートサンプラーの温度は4℃であった。約10μLまたは約100μLの試料をカラム上に注入した。カラム温度は40℃であり、以下のプロファイルに従って、流速1.0mL/分で試料を溶離した。
システアミン酒石酸水素塩分析参照標準の標準溶液は以下のとおり調製した。低光化学作用性ガラス器具を使用し、移動相A中に基準濃度0.54mg/mLのシステアミン酒石酸水素塩分析参照標準を有する実用標準溶液及び実用チェック標準(Working Check Standard)溶液を調製した。低光化学作用性ガラス器具を使用し、移動相A中に基準濃度0.30mg/mLのシステアミン酒石酸水素塩分析参照標準を有する実用感受性(Working Sensitivity)溶液を調製した。この濃度はシステアミンの定量下限(LOQ)に一致する。システアミン酒石酸水素塩分析参照標準の水含有量は、Karl Fischer滴定または熱重量分析(TGA)で使用する日の7日以下前に測定した。参照標準は、窒素雰囲気下、冷蔵して保管した。
以下の手順に従って、腸溶コーティングしたシステアミン(RP103)ミクロビーズを分析用に調製した。腸溶コーティングしたシステアミン配合物RP103は、共有の出願番号___(代理人明細書番号31075/47722)(参照により本明細書に取り込まれる)において記載されている。ボールミルを使用し、約1分、27HzでRP103ビーズ約3.7gを粉砕し、微粉末にした。粉砕物は、保管用に琥珀色容器へ移した。ビーズ調製分析試料貯蔵液は、370.4mg±5mgの粉砕物を250mLの低光化学作用性メスフラスコに加え、移動相Aで希釈することにより2連で調製した。この混合物を、撹拌子を用いて15分間以上撹拌した。得られた溶液の約15mLを、0.45μmナイロンフィルターを通して濾過し、始めの5mLを廃棄した。得られたビーズ調製分析試料貯蔵液のシステアミン濃度は約0.300mg/mLであった。ビーズ調製試料実用溶液は、4.0mLのビーズ調製分析試料貯蔵液を25mLの低光化学作用性メスフラスコに入れ、その体積まで移動相Aで希釈することにより調製した。得られたビーズ調製試料実用溶液のシステアミン濃度は約0.048mg/mLであった。
以下の手順に従って、腸溶コーティングしたシステアミン(RP103)ミクロビーズを含有するカプセルを分析用に調製した。光及び酸素への曝露を減らすため、試料調製(始めのカプセル全体の秤量から、HPLCに試料バイアルを装填するまで)は1日で完了した。10個のカプセルを秤量した。カプセルの内容物を空け、空の殻を秤量して平均のカプセル充填重量を決定した。ボールミルを使用し、約1分、27Hzでカプセルの内容物を粉砕し、微粉末にした。粉砕物は、保管用に琥珀色容器へ移した。試料貯蔵液は、1カプセルに対する適量(平均のカプセル充填重量によって決定されたとおり)の粉砕物を25mLの低光化学作用性メスフラスコに加え、移動相Aで希釈することにより2連で調製した。この混合物を、撹拌子を用いて15分間以上撹拌した。得られた溶液を、約3400rpmで5分間遠心分離した。遠心分離した溶液の約15mLを、0.45μmナイロンフィルター(Acrodisc、直径25mm)を通して濾過し、始めの5mLを廃棄し、試料貯蔵液を得た。試料実用溶液は、6.0mLの試料貯蔵液(25mgカプセル用)、または2.0mLの試料貯蔵液(75mgカプセル用)を10mLの低光化学作用性メスフラスコに入れ、その体積まで移動相Aで希釈することにより調製した。
以下の手順に従って、腸溶コーティングしたシステアミン(RP103)ミクロビーズを含有するカプセルを分析用に調製した。光及び酸素への曝露を減らすため、試料調製(始めのカプセル全体の秤量から、HPLCに試料バイアルを装填するまで)は1日で完了した。10個のカプセルを秤量した。各カプセルの内容物を別々の乳鉢に空け、空の殻を秤量してそれぞれのカプセルの充填重量を決定した。約1〜2mLの移動相Aを乳鉢に加えた。ただちにビーズを粉砕してペーストにした。必要である場合は、合計5mL以下まで、さらなる移動相Aをペーストに加えた。250mLの低光化学作用性メスフラスコにペーストを移した。乳鉢及び乳棒を、移動相Aを用いて十分洗い流し、この洗液を同じフラスコに回収した。このフラスコを、全量の約4分の3まで移動相Aで満たし、15分間以上撹拌した。このフラスコを、その体積まで移動相Aで満たした。得られた溶液の約20mLを、0.45μmナイロンフィルター(Acrodisc、直径25mm)を通して濾過し、始めの5mLを廃棄し、CU試料貯蔵液を得た。CU試料実用溶液は、12.0mLのCU試料貯蔵液(25mgカプセル用)、または4.0mLのCU試料貯蔵液(75mgカプセル用)を25mLの低光化学作用性メスフラスコに入れ、その体積まで移動相Aで希釈することにより調製した。得られたCU試料実用溶液のシステアミン濃度は、約0.048mg/mLであった。
以下の式に従って、システアミン実用標準溶液濃度を計算した。システアミン濃度(Cstd)=システアミン酒石酸水素塩分析参照標準のmg×Pf/25.0mL
式中、B=システアミン酒石酸水素塩分析参照標準中の無水システアミン遊離塩基(標準容器のラベル上に小数値として表わされる)、
水=使用する日の7日以下前に、Karl FischerまたはTGAによって測定される水含有量(百分率として表わされる)、及び
C=シスタミン補正(標準容器のラベル上に小数値として表わされる)である。
式中、ASam=10μLを注入して行った試料のクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積、
AStd=10μLを注入して行った全実用標準溶液のクロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
CStd=実用標準溶液中のシステアミンの濃度(mg/mL)、
DF=希釈係数(75mgカプセルでは125;25mgカプセルでは41.6667)、
平均Wt=平均カプセル充填重量(mg)、及び
試料Wt=試料重量(mg)である。
式中、ASam=10μLを注入して行った試料のクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積、
AStd=10μLを注入して行った全実用標準溶液のクロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
CStd=実用標準溶液中のシステアミンの濃度(mg/mL)、及び
DF=希釈係数(75mgカプセルでは1562.5;25mgカプセルでは520.8)である。
式中、ASam=10μLを注入して行った試料のクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積、
AStd=10μLを注入して行った全実用標準溶液のクロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
CStd=実用標準溶液中のシステアミンの濃度(mg/mL)、
DF=希釈係数(75mgの希釈係数、1562.5を使用)、
平均Wt=平均カプセル充填重量(mg)(目標充填重量、370.4mgを使用)、及び
試料Wt=試料重量(mg)(試料の調製で使用した実際の重量を使用)である。
%LC=(システアミンのmg)/LC×100%
式中、システアミンのmg=適用可能な上記の式によって計算される量、及び
LC=表示量(75mgまたは25mg)(ビーズ調製分析では75mgを使用)である。
関連物質のmg=(ARS/AStd)×CStd×RRF×DF×(平均Wt/試料Wt)
式中、ARS=100μLを注入して行った試料実用溶液のクロマトグラムにおける任意の関連物質のピーク面積(RRT0.48より前のピークは無視した;2度目の移動相A/ブランクの注入(100μL注入)のクロマトグラムで観測されたピークも無視した)、
AStd=10μLを注入して行った全実用標準溶液のクロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
CStd=実用標準溶液中のシステアミンの濃度(mg/mL)、
RRF=比応答係数(シスタミンでは0.98;他の関連物質では1.00)、
DF=希釈係数(75mgカプセルでは12.5;25mgカプセルでは4.16667)、
平均Wt=平均カプセル充填重量(mg)、及び
試料Wt=試料実用溶液の調製で粉砕した試料の重量(mg)である。
各関連物質の%=関連物質のmg/システアミンのmg×100%
式中、関連物質のmg=上記で計算された関連物質の量、及び
システアミンのmg=分析試料のシステアミンの量である。
実施例2
Claims (18)
- システアミンを含む組成物の純度を分析する方法であって、該方法が
(i)システアミンを含む試料溶液を逆相HPLCカラム上に注入すること;
(ii)アルキルスルホン酸、緩衝液、アセトニトリル及びメタノールを含む移動相を使用して前記カラムから前記試料を溶離すること;ならびに
(iii)UV検出器を使用して、約170nm〜約250nmの波長で、溶離した前記試料を測定すること、
を含み、
前記試料が、勾配溶離を用いて溶離され、前記溶離が、第1及び第2移動相を使用して前記試料を勾配溶離することを含み、
前記第1移動相が、
約2.0〜3.0のpHを有する約75体積%〜約95体積%の水溶液であって、アルキルスルホン酸及びリン酸緩衝液を含む水溶液、
約1体積%〜約8体積%のアセトニトリル、及び
約5体積%〜約20体積%のメタノール、を含み、
前記第2移動相が、
約2.0〜3.0のpHを有する約5体積%〜約30体積%の水溶液であって、アルキルスルホン酸及びリン酸緩衝液を含む水溶液、
約8体積%〜約30体積%のアセトニトリル、及び
約50体積%〜約85体積%のメタノール
を含む、
方法。 - 酸性のpHを有する溶媒中にシステアミン試料を溶解して、システアミンを含む前記試料溶液を形成することをさらに含む請求項1記載の方法。
- 腸溶コーティングしたシステアミンビーズの純度を分析する方法であって、該方法が
(i)腸溶コーティングしたシステアミンビーズを粉砕すること;
(ii)粉砕した該ビーズを、酸性のpHを有する溶媒中に溶解して、システアミンを含む試料溶液を形成すること;
(iii)該試料溶液を逆相HPLCカラム上に注入すること;
(iv)アルキルスルホン酸、緩衝液、アセトニトリル及びメタノールを含む移動相を使用して前記カラムから前記試料を溶離すること;ならびに
(v)UV検出器を使用して、約170nm〜約250nmの波長で、溶離した前記試料を測定すること
を含み、
前記試料が、勾配溶離を用いて溶離され、前記溶離が、第1及び第2移動相を使用して試料を勾配溶離することを含み、
前記第1移動相が、
約2.0〜3.0のpHを有する約75体積%〜約95体積%の水溶液であって、アルキルスルホン酸及びリン酸緩衝液を含む水溶液、
約1体積%〜約8体積%のアセトニトリル、及び
約5体積%〜約20体積%のメタノール、を含み、
前記第2移動相が、
約2.0〜3.0のpHを有する約5体積%〜約30体積%の水溶液であって、アルキルスルホン酸及びリン酸緩衝液を含む水溶液、
約8体積%〜約30体積%のアセトニトリル、及び
約50体積%〜約85体積%のメタノール
を含む、
方法。 - 前記溶媒がアルキルスルホン酸、緩衝液、アセトニトリル及びメタノールを含む請求項2または3に記載の方法。
- 前記HPLCカラムが、直径約1μm〜約10μmの充填材料粒子サイズを有する請求項1又は3に記載の方法。
- 前記HPLCカラムが、約0.1mm〜約10mmの内径を有する請求項1又は3に記載の方法。
- 前記溶離した試料を、UV検出器を使用して、約180nm〜約230nmの波長で測定する請求項1又は3に記載の方法。
- 前記第1移動相の前記水溶液が
約15mM〜約50mMのアルキルスルホン酸、及び
約15mM〜約100mMのリン酸緩衝液
を含む請求項1又は3記載の方法。 - 前記第2移動相の前記水溶液が
約100mM〜約300mMのアルキルスルホン酸、及び
約100mM〜約200mMのリン酸緩衝液
を含む請求項1又は3記載の方法。 - 約0.001mL/分〜約2mL/分の流速を使用して前記試料を溶離する請求項1又は3記載の方法。
- 前記試料溶液がシステアミン酒石酸水素塩を含む請求項1又は3記載の方法。
- 前記ビーズを粉砕して粉末を形成する請求項3記載の方法。
- 前記ビーズを粉砕してペーストを形成する請求項3記載の方法。
- システアミンを含む組成物の純度を分析する方法であって、該方法が
(i)酸性のpHを有する溶媒中にシステアミン試料を溶解して、システアミンを含む試料溶液を形成すること;
(ii)C18逆相HPLCカラム上に前記試料溶液を注入すること;
(iii)第1移動相及び第2移動相を使用して前記カラムから前記試料を勾配溶離すること;ならびに
(iv)UV検出器を使用して、約210nm以下の波長で、溶離した前記試料を測定すること
を含む方法であって、
前記第1移動相が、約2.6のpHを有する約85体積%の水溶液であって、該水溶液が約23.6mMの1‐オクタンスルホン酸ナトリウム及び約29mMのリン酸ナトリウムを含む水溶液;約3体積%のアセトニトリル;ならびに約12体積%のメタノールを含み、ならびに
前記第2移動相が、約2.6のpHを有する約10体積%の水溶液であって、該水溶液が約0.2Mの1‐オクタンスルホン酸ナトリウム及び約0.1Mのリン酸ナトリウムを含む水溶液;約18体積%のアセトニトリル;ならびに約72体積%のメタノールを含む方法。 - 以下のプロファイル:
- 前記HPLCカラムが、直径約3.5μmの充填材料粒子サイズを有する請求項14に記載の方法。
- 前記HPLCカラムが、約150mmの長さ、及び約4.6mmの内径を有する請求項14に記載の方法。
- 30μg以上のシステアミンを前記カラム上に注入することを含む請求項1、3又は4に記載の方法。
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