UA119855C2 - Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію - Google Patents
Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію Download PDFInfo
- Publication number
- UA119855C2 UA119855C2 UAA201605150A UAA201605150A UA119855C2 UA 119855 C2 UA119855 C2 UA 119855C2 UA A201605150 A UAA201605150 A UA A201605150A UA A201605150 A UAA201605150 A UA A201605150A UA 119855 C2 UA119855 C2 UA 119855C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active ingredient
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- oral administration
- solid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 53
- VYRQLKYGGSWDNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-4-(triazol-1-yl)pyrazol-3-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=C(N2N=NC=C2)C=NN1C(N=CN=1)=CC=1N1CCOCC1 VYRQLKYGGSWDNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 37
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 17
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 16
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 8
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 71
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- -1 Polyethylene Polymers 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000220756 Carneodon Species 0.000 description 2
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- MJENXDRGIKHIHH-UHFFFAOYSA-M sodium;1h-pyrazol-5-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=NN1 MJENXDRGIKHIHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPWJEGNCRGGGA-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 JJPWJEGNCRGGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення, яка містить 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)) та прийнятні допоміжні речовини, причому (a) вона не містить допоміжних речовин, які мають двовалентні і/або тривалентні катіони, (b) вона не містить лактози, (c) концентрація активного інгредієнта (І) становить ≥10 % у перерахунку на загальну масу складу, і (d) якщо лікарська форма має плівкове покриття, то зазначене плівкове покриття не містить поліетиленгліколю.
Description
Даний винахід стосується твердих фармацевтичних лікарських форм для перорального введення, що містять 1-І6б-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5- олат натрію (активний інгредієнт (І)), які відрізняються тим, що активний інгредієнт (1) вивільняється, а також способів їх одержання, їх застосування як лікарських засобів, а також їх застосування для профілактики, вторинної профілактики або лікування порушень, зокрема, серцево-судинних порушень, серцевої недостатності, анемії, хронічних ниркових порушень і ниркової недостатності.
Сполука формули (І), 1-(6б-«морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1 Н- піразол-б5-ол (єнольної форми; формула (Па)) або 2-І6б-(морфолін-4-іл)/піримідин-4-іл|-4-(1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-1,2-дигідро-ЗН-піразол-3-он (кето форми; формула (ІПБ)) відома з УМО 2008/067871.
Н тА шк. -- ЩЕ
АК м мо - у М мой (Па) (1) (Б)
Сполука формули (І) діє як інгібітор НІР проліл-4-гідроксилази і, внаслідок цього специфічного механізму дії, викликає, після парентерального або перорального введення, індукцію іп мімо НІР генів-мішеней, таких як еритропоетин, і таким чином ініціює біологічні процеси, такі як еритропоез.
Активний інгредієнт (І), /1-(б-(морфолін-4-іл)/піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1 Н- піразол-5-олат натрію, - в
Мамі Ши - о М.М
Ма
Активний інгредієнт (І) являє собою сіль натрію сполуки формули (ІІ) і показує значно більш високу стійкість по відношенню до поглинання або вивільнення води при різних умовах атмосферної вологості. 1-
І6-«Морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)) відомо з МО 2012/065967. Коли активний інгредієнт (І), обговорюють нижче, він означає кристалічну модифікацію І! 1-(б-"(«морфолін-4-іл)/піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)- 1Н-піразол-5-олату натрію (1).
Відповідно, для розробки твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального
Зо введення використовують 1-(6--(«морфолін-4-іл)/піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1 Н- піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)), який не має гігроскопічності.
У випадку хвороб, що потребують лікування протягом тривалого періоду часу, або у випадку довгострокової профілактики хвороб, бажано підтримувати настільки низьку частоту прийому лікарських засобів, наскільки це можливо, і розмір таблетки має бути якомога меншим. Це не тільки більш зручно для пацієнта, а й також підвищує надійність лікування за рахунок зменшення недоліків нерегулярного прийому (покращення дотримання режиму прийому). З метою підвищення дотримання режиму прийому, особливо у літніх пацієнтів, таблетки повинні бути якомога менше, тобто мати високу концентрацію активного інгредієнта, зокрема, відносно більш високе дозування.
В процесі розробки було встановлено, що збільшення концентрації активного інгредієнта (І) в таблетках погіршило швидкість вивільнення активного інгредієнта (І) з таблеток, хоча таблетки одержують стандартними способами, відомими спеціалістам в даній галузі.
Метою розробки була ідентифікація твердих фармацевтичних лікарських форм для перорального введення, що містить 1-І6-(морфолін-4-іл)/піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)У-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)) при високій концентрації активного інгредієнта, щоб одержати, таблетки, наприклад, максимально маленького розміру, зокрема при високих концентраціях активних інгредієнтів.
Неочікувано, але допоміжні речовини фармацевтичних лікарських форм значно впливають на вивільнення безпосередньо після одержання таблеток, незважаючи на хорошу розчинність в воді активного інгредієнта (І). Заміна солей активного інгредієнта (І) на погано розчинні сольові форми у звичайних складах в твердому стані мали наслідком те, що результати вивільнення відхилялися безпосередньо після одержання таблеток і після стрес-тесту таблеток.
Неочікувано виявилося, що застосування лактози як допоміжної речовини не підходить, наприклад, для ядер таблеток.
Крім того, активний інгредієнт (І), при високих концентраціях активних інгредієнтів, показує фізичну несумісність з поліетиленгліколем, який використовується в плівковому покритті.
За допомогою даного винаходу, забезпечення стійкої фармацевтичної лікарської форми можливе, коли вона з одного боку містить достатню кількість активного інгредієнта (І) для його фармацевтичного ефекту і з іншого боку забезпечує швидке вивільнення активного інгредієнта (І).
Під час розробки складу, були прийняті до уваги фізико-хімічні характеристики, в поєднанні з конкретними біологічними властивостями активного інгредієнта (І). До фізико-хімічних характеристик відносять, наприклад, заміну солей активного інгредієнта (І) ГЕ сіль натрію) на його погано розчинні солі.
Було виявлено, що активний інгредієнт (І) має тенденцію до утворення погано розчинних солей в присутності двовалентних і тривалентних катіонів, розчинність яких складає лише 1/100 або 1/10 000 розчинності натрієвої солі.
Розчинність різних активних солей - інгредієнтів сполуки формули (1):
Сіль
Імг/1ООмлі інгредієнт (1)) (сільалюміню. ЇЇ 77777776
Це призводить до того, що заміна солей активного інгредієнта (І) в твердому стані значно погіршує результати вивільнення активного інгредієнта (І) після зберігання, наприклад, таблеток. Це погіршення особливо проявляється при високих концентраціях активного інгредієнта.
При розробці твердих фармацевтичних лікарських форм для перорального введення потрібно запобігти заміні солей активного інгредієнта (І), що містять активний інгредієнт (1).
Зо У контексті даного винаходу, концентрацію активного інгредієнта (І) визначають за допомогою активного інгредієнта (І) (сіль натрію).
Доза таблетки, яка дорівнює 100 мг, тобто 100 мг сполуки формули (І), відповідає 107 мг активного інгредієнта (І) (сіль натрію).
У контексті даного винаходу, висока концентрація активного інгредієнта означає концентрацію активного інгредієнта (І) 210 95 у перерахунку на загальну масу складу.
Даний винахід забезпечує тверді фармацевтичні лікарські форми для перорального введення, що містять 1-І6б-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5- олат натрію (активний інгредієнт (І)), який відрізняється тим, що (а) концентрація допоміжних речовин, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони становить х0.1 95 у перерахунку на загальну масу складу, (р) концентрація лактози становить «10 95 у перерахунку на загальну масу складу, (с) концентрація активного інгредієнта (І) становить 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, і (4), якщо лікарська форма має плівкове покриття, зазначене плівкове покриття не містить поліетиленгліколь.
У контексті даного винаходу, допоміжні речовини являють собою зв'язуючі речовини, наповнювачі та сухі зв'язуючі речовини, промотори дезінтеграції і змащувальні речовини.
Допоміжна речовина, що має двовалентні і/або тривалентні катіони, являє собою наприклад, стеарат магнію.
У контексті даного винаходу, принаймні, один наповнювач і, принаймні одна змащувальна речовина присутні в твердих фармацевтичних лікарських формах для перорального введення як допоміжні речовини.
Плівкове покриття включає покриття і/або плівкоутворюючі агенти і/або барвники/пігменти.
Ці складові частини плівкового покриття можуть необов'язково містити двовалентні і/або тривалентні катіони.
Барвники/пігменти, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони, являють собою, наприклад, діоксид титану і оксид заліза.
У контексті даного винаходу, таблетки скомпоновані з ядра таблетки і ядро таблетки необов'язково має плівкове покриття. Ядро таблетки містить активний інгредієнт (І), принаймні один наповнювач, і принаймні одну змащувальну речовину і, необов'язково, інші допоміжні речовини. Таблетки переважно мають плівкове покриття.
Таблетки переважно мають плівкове покриття, яке не містить поліетиленгліколь.
Відповідно до винаходу, тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення, переважно, містить, наприклад, гранули, тверді желатинові капсули, наповнені гранулами, саше або таблетки; перевагу надають таблеткам. Особливу перевагу надають таблеткам із швидким вивільненням активного інгредієнта (1).
У контексті даного винаходу, таблетки із швидким вивільненням, зокрема, являють собою, ті, які вивільнили принаймні 85 95 активного інгредієнта (І) на тестовий зразок в середовище вивільнення після 30 хвилин, з б тестових зразків, відповідно до методу вивільнення
Європейської фармакопеї із використанням пристрою 2 (мішалка). Швидкість обертання мішалки становить 50 об/хв (обертів в хвилину) в середовище вивільнення, що складається з 900 мл 0.1 н. соляної кислоти. Цей метод використовується для таблеток із швидким вивільненням, в яких таблетована доза становить «100 мг (що відповідає 107 мг активного інгредієнта (І) (сіль натрію)) для того, щоб забезпечити умови осідання в середовищі вивільнення. Умови осідання слід розуміти як потрійний об'єм середовища вивільнення, якого було б достатньо для приготування насиченого розчину активного інгредієнта у кількості, що міститься в таблетці.
Особливу перевагу надають таким таблеткам із швидким вивільненням, які вивільнили
Зо принаймні 85 9о активного інгредієнта (І) на тестовий зразок в середовище вивільнення після 30 хвилин, з 6 тестових зразків, відповідно до методу вивільнення Європейської фармакопеї із використанням пристрою 2 (мішалка), з наступним зберіганням відкритими протягом 1 місяця при 40 "С ії 75 95 відносної вологості.
Даний винахід забезпечує тверді фармацевтичні лікарські форми для перорального введення, що містять 1-І6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5- олат натрію (активний інгредієнт (І)), який відрізняється тим, що (а) концентрація допоміжних речовин, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони становить х0.1 95 у перерахунку на загальну масу складу, (р) концентрація лактози становить «10 95 у перерахунку на загальну масу складу, (с) концентрація активного інгредієнта (І) становить 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, (4), якщо лікарська форма має плівкове покриття, зазначене плівкове покриття не містить поліетиленгліколь, і (є) активний інгредієнт (І) швидко вивільняється.
Даний винахід забезпечує тверді фармацевтичні лікарські форми для перорального введення, що містять 1-І6б-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5- олат натрію (активний інгредієнт (І)), який відрізняється тим, що (а) концентрація допоміжних речовин, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони становить х0.1 95 у перерахунку на загальну масу складу, (р) концентрація лактози становить «10 95 у перерахунку на загальну масу складу, (с) концентрація активного інгредієнта (І) становить 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, (4), якщо лікарська форма має плівкове покриття, зазначене плівкове покриття не містить поліетиленгліколь, і (є) активний інгредієнт (І) швидко вивільняється, де, принаймні, 8595 активного інгредієнта (І) вивільняється на тестовий зразок в середовище вивільнення після 30 хвилин, з 6 тестових зразків, які стосуються фармацевтичної лікарської форми, відповідно до методу вивільнення Європейської фармакопеї із використанням пристрою 2 (мішалка). бо Активний інгредієнт (І) присутній в кристалічній модифікації, в якій активний інгредієнт (1)
одержують в препараті способом, описаним у відповідності 3 ММО 2012/065967 в прикладі 1, і згадується як модифікація І в контексті даного винаходу.
Активний інгредієнт (І) присутній в фармацевтичній лікарській формі відповідно до винаходу, в кристалічній формі. В особливо кращому варіанті здійснення даного винаходу, кристалічний активний інгредієнт (І) використовують в мікронізованій формі кристалічної модифікації І. В цьому випадку активний інгредієнт (І) переважно має середній розмір частинок Хбво (частка 50 95) менш ніж 10 мкм, зокрема від 1 до 8 мкм, і також Хео значення (90 Фо частка) менше ніж 20 мкм.
Активний інгредієнт (І) присутній в фармацевтичній лікарській формі відповідно до винаходу в концентрації 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, переважно в концентрації від 10 до 50 9о у перерахунку на загальну масу складу, зокрема, переважно в концентрації від 10 до 40 95 у перерахунку на загальну масу складу, особливо переважно в концентрації від 15 до 30 95 у перерахунку на загальну масу складу.
Лактоза присутня у фармацевтичній лікарській формі відповідно до даного винаходу в концентрації «10 95 у перерахунку на загальну масу складу, переважно в концентрації від 0 до 5 95 у перерахунку на загальну масу складу, особливо переважно лактоза відсутня.
Допоміжні речовини, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони, присутні у фармацевтичній лікарській формі даного винаходу в концентрації, що становить «0.1 95. у перерахунку на загальну масу складу, переважно в концентрації від О до 0.05 95 у перерахунку на загальну масу складу, особливо кращі допоміжні речовини, які не містять двовалентних і/або тривалентних катіонів.
Даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення, що містить 1-І6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)), концентрація допоміжних речовин, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони, становить х0.1 95 у перерахунку на загальну масу складу, концентрація лактози «10 95 у перерахунку на загальну масу складу і концентрація активного інгредієнта (І) 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, який відрізняється тим, що (а) спочатку одержують гранулят, що містить активний інгредієнт (І) (Б) і гранулят, необов'язково з додаванням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин,
Зо потім перетворюють на фармацевтичну лікарську форму.
Даний винахід стосується способу одержання твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення, що містить 1-І6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)), концентрація допоміжних речовин, що мають двовалентні і/або тривалентні катіони, становить х0.1 95 у перерахунку на загальну масу складу, концентрація лактози «10 95 у перерахунку на загальну масу складу і концентрація активного інгредієнта (І) 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, який відрізняється тим, що (а) спочатку одержують гранулят, що містить активний інгредієнт (І) (Б) і гранулят, необов'язково з додаванням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, потім перетворюють в фармацевтичну лікарську форму, і де, принаймні, 8595 активного інгредієнта (І) вивільняється на тестовий зразок в середовище вивільнення через З0 хвилин, з б тестових зразків, що відносяться до фармацевтичної лікарської форми, відповідно до методу вивільнення Європейської фармакопеї із використанням пристрою 2 (мішалка).
Гранулят можна одержати на стадії способу (а) шляхом вологого гранулювання в змішувачі («гранулювання в змішувачі) або в псевдозрідженому шарі («гранулювання в псевдозрідженому шарі) або шляхом сухого гранулювання за допомогою роликового ущільнення; вологе гранулювання найбільш прийнятне як гранулювання з псевдозрідженим шаром.
В процесі вологого гранулювання, активний інгредієнт (І) може бути або завантажений у вигляді твердої речовини в премікс (початкова загрузка) або він може бути суспендований в гранулюючій рідині, або він може бути включений частково в початкову загрузку, а інша частина в гранулюючу рідину. Активний інгредієнт (І) переважно завантажують в премікс (початкова загрузка).
Гранулююча рідина, яку використовують відповідно до даного винаходу, містить розчинник і гідрофільну зв'язуючу речовину. Гідрофільну зв'язуючу речовину у даному випадку диспергують в гранулюючій рідині або переважно розчиняють в ній.
Органічні розчинники, такі як етанол або ацетон, або вода, або їх суміші, можна використовувати як розчинник для гранулюючої рідини. Розчинник, який використовують, переважно являє собою воду.
Гідрофільні зв'язуючі речовини, які використовують, являють собою фармацевтично прийнятні гідрофільні добавки, переважно ті, які розчиняються в розчиннику гранулюючої рідини. Перевагу у даному випадку надають використанню гідрофільних полімерів, таких як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза (НРО), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (Г-НРО), гідроксипропілцелюлоза ГЕ, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, співполімери вінілпіролідон- вінілацетат (наприклад, КоПаопФ МАб4, ВАБЕ), желатин, гуарова камедь, частково гідролізований крохмаль, альгінати або ксантан. Перевагу надають використанню гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) як гідрофільної зв'язуючої речовини.
Гідрофільна зв'язуюча речовина присутня в цьому випадку в концентрації від 1 до 12 95 (у перерахунку на загальну масу фармацевтичної лікарської форми), переважно від 1 до 6 95.
У преміксі (початкова загрузка) вологого гранулювання, присутні інші фармацевтично прийнятні добавки, такі як наповнювачі, сухі зв'язуючі речовини і промотори дезінтеграції (дезінтегратори).
Наповнювачі та сухі зв'язуючі речовини являють собою, наприклад, порошок целюлози, мікрокристалічну целюлозу, силікатовану мікрокристалічну целюлозу, маніт, мальтит, сорбіт та ксиліт, переважно мікрокристалічну целюлозу або маніт або суміш мікрокристалічної целюлози і маніту.
Промотори дезінтеграції (дезінтегратори) являють собою, наприклад, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу (зшиту карбоксиметилцелюлозу), кросповідон (зшитий полівінілпіролідон), низькозаміщену гідроксипропілцаелюлозу (Г-НРО), натрій- карбоксиметилкрохмаль, натрій-гліколят картопляного крохмалю, частково гідролізований крохмаль, пшеничний крохмаль, маїсовий крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль.
Гранулят, одержаний на стадії способу (а) потім перетворюють у фармацевтичну лікарську форму відповідно до винаходу на стадії способу (б).
Стадія способу (Б) включає в себе, наприклад, таблетування, заповнення в капсули, переважно тверді желатинові капсули, або заповнення у саше, в кожному конкретному випадку згідно зі звичайними способами, добре відомими спеціалістам в цій галузі техніки, при необхідності з додаванням інших фармацевтично прийнятних добавок.
Зо Приклади фармацевтично прийнятних добавок являють собою, наприклад, змащувальні речовини, ковзні речовини, регулятори витрати і промотори дезінтеграції (дезінтегратори).
Змащувальні речовини, ковзні речовини і регулятори витрати, наприклад, фумарова кислота, стеаринова кислота, стеарилфумарат натрію, високомолекулярні жирні спирти, крохмалі (пшениця, рис, маїс або картопляний крохмаль), тальк, високодисперсний (колоїдний) діоксид кремнію і гліцерилдистеарат, переважно стеарилфумарат натрію або гліцерилдистеарат, особливо переважно стеарилфумарат натрію.
Промотори дезінтеграції (дезінтегратори) являють собою, наприклад, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу (зшиту карбоксиметилцелюлозу), кросповідон (зшитий полівінілпіролідон), низькозаміщену гідроксипропілцаелюлозу (Г-НРО), натрій- карбоксиметилкрохмаль, частково гідролізований крохмаль, пшеничний крохмаль, маїсовий крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль.
Гранули або таблетки, відповідно до винаходу необов'язково покривають на наступній стадії з використанням стандартних умов, відомих спеціалістам в даній галузі. Покриття здійснюють шляхом додавання звичайного покриття і плівкоутворюючих агентів, які відомі спеціалістам в даній галузі, таких як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза 5сР або 15 сР), полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідон- вінілацетат (наприклад, КоПаоп? МАб4, ВАБЕ), шелак, гліцерилтриацетат, триетилцитрат, тальк і/або барвники/пігменти, такі як діоксид титану, оксиди заліза, індиготин або придатні кольорові лаки.
Вологе гранулювання описано в: 1) М.А. Віїзенеї, А. Вапйег-Вгапаї, "Оіє Табіене" (Табієї5), Едйо Сапог Мепаяд, 2-е видання, 2002, стор. 268-314. 2) КН. Вацег, К.-Н. ЕРгбттіпо, С. Ейпгег, "Сепйгрисп дег рпагтаешізспеп Тесппоїодіе" (Техіроок ої рпаптасеціїса! Тесппоіоду), М/іззепзсНанйіїсне Мепадзаєзеїзснай трН ішодай, б-те видання, 1999, стор. 305-313.
Активний інгредієнт (І) ії допоміжні речовини також можуть бути змішані і таблетовані безпосередньо (пряме таблетування).
Таблетування краще проводять з попередньо одержаного грануляту.
Крім того, було неочікувано виявлено, в контексті розробки таблетки, що вплив світла на активний інгредієнт (І) або ядра таблеток приводить до коричневого забарвлення. Таким чином, покриття лікарської форми є вигідним для належного захисту від світла.
Даний винахід також стосується лікарських засобів, що містять тверду фармацевтичну лікарську форму для перорального введення відповідно до даного винаходу, яка містить активний інгредієнт (1).
Даний винахід додатково стосується застосування твердих фармацевтичних лікарських форм, призначених для перорального введення відповідно до даного винаходу, що містить активний інгредієнт (І), для одержання лікарського засобу для профілактики, вторинної профілактики і/або лікування порушень, зокрема, серцево-судинних порушень, серцевої недостатності, анемії, хронічних ниркових порушень і ниркової недостатності.
Даний винахід додатково стосується застосування твердих фармацевтичних лікарських форм для перорального введення відповідно до даного винаходу, що містить активний інгредієнт (І) для профілактики, вторинної профілактики і/або лікування порушень, зокрема, серцево-судинних порушень, серцевої недостатності, анемії, хронічних ниркових порушень і ниркової недостатності.
Даний винахід додатково стосується застосування 1-(6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5-олату натрію (І) для одержання твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення відповідно до даного винаходу.
Даний винахід також стосується способу для профілактики, вторинної профілактики і/або лікування серцево-судинних порушень, серцевої недостатності, анемії, хронічних ниркових порушень і ниркової недостатності шляхом введення твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення відповідно до даного винаходу, що містить активний інгредієнт (1).
Нижче винахід докладно проілюстрований за допомогою кращих робочих прикладів; проте, даний винахід не обмежується цими прикладами. Якщо не вказано інше, всі кількості відносяться до їх масових відсотків.
Експериментальна частина 1. Метод вивільнення
Відповідно до Європейської Фармакопеї, б-е видання, редакція 2008, лікарську форму
Зо тестували з пристроєм 2 (мішалка). Швидкість обертання мішалки 50 грітт (обертів в хвилину) в 900 мл 0.1 н. соляної кислоти. Критерій вивільнення вважали виконаним, якщо всі 6 тестових зразків вивільнили принаймні 85 95 активного інгредієнта (І) в середовище вивільнення після періоду дослідження у 30 хвилин. Цей метод використовується для таблеток із швидким вивільненням, в яких таблетована доза становить «100 мг (що відповідає 107 мг активного інгредієнта (І) (сіль натрію)) для того, щоб забезпечити умови осідання в середовищі вивільнення. Умови осідання слід розуміти як потрійний об'єм середовища вивільнення, якого було б достатньо для приготування насиченого розчину активного інгредієнта у кількості, що міститься в таблетці. 2. Визначення опору руйнуванню
Відповідно до Європейської Фармакопеї, б-е видання, редакція 2008, вимірювали силу, необхідну для руйнування таблетки під тиском. Вимірювальний прилад складається з двох губок звернених одна до одної. Одна з губок рухається над іншою. Губкові поверхні є плоскими і більшими, ніж зони контакту для таблетки, а також розташовані перпендикулярно по відношенню до напрямку руху. Прилад відкалібрований за допомогою системи, що має точність близько 1 Ньютона. Таблетку поміщали між губками, в яких, у разі необхідності, враховували форму, розділювальну борозну і тиснення. Для кожного вимірювання, таблетку орієнтували таким же чином, по відношенню до напрямку сили. Тест проводили на 10 таблетках. Перед кожним тестом потрібно видаляти фрагменти таблеток. 3. Метод одержання грануляту шляхом гранулюванння з псевдозрідженим шаром
Приклади 5-1, 6-2, 6-8, 6-9 і 6-10
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді і активний інгредієнт (І) суспендували в цьому розчині.
В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цю суспензію розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, яка складається з наповнювачів, необов'язково, лактози і 50 95 промотора дезінтеграції. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0,8 мм) одержували гранули, додавали інші 5095 промотора дезінтеграції і змащувального матеріалу, який, необов'язково, також являє собою стеарат магнію і змішували. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток. Таблетки потім покривали пігментами, які суспендували у водному розчині, що містить покриття і плівкоутворюючі агенти, і необов'язково поліетиленгліколь. 60 Приклад 6-3:
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді і активний інгредієнт (І) суспендували в цьому розчині.
В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цю суспензію розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, що складається з наповнювачів, лактози і промоторів дезінтеграції. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0,8 мм) одержували гранули, додавали змащувальний матеріал і змішували. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток.
Приклади 6-4 і 6-5
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді. В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цей розчин зв'язуючої речовини розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, що містить активний інгредієнт (І) ії наповнювачі і необов'язково лактозу. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0.8 мм) одержували гранули, додавали промотор дезінтеграції і стеарат магнію і змішували. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток.
Приклади 6-6 і 6-7
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді і 50 9о активного інгредієнта (І) суспендували в цьому розчині. В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цю суспензію розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, що складається з 50 95 активного інгредієнта (1) і наповнювачів, і 50 96 промотора дезінтеграції. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0,8 мм) одержували гранули, додавали інші 50 95 промотора дезінтеграції і стеарату магнію і змішували. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток. Таблетки потім покривали пігментами, які суспендували у водному розчині, що містить покриття і плівкоутворюючі агенти і поліетиленгліколь.
Приклади 6-11, 6-12, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18 і 6-19
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді. В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цей розчин зв'язуючої речовини розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, що складається з активного інгредієнта (І) ії наповнювачів, необов'язково лактози і промотора дезінтеграції. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0.8 мм) одержували гранули, додавали змащувальну речовину і змішували. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток. Потім таблетки необов'язково покривали
Зо пігментами, які суспендували у водному розчині, що містить покриття і плівкоутворюючі агенти.
Приклад 6-21:
Зв'язуючу речовину розчиняли у воді. В ході гранулювання в псевдозрідженому шарі, цей розчин зв'язуючої речовини розбризкували як гранулюючу рідину на початкову загрузку, що складається з активного інгредієнта (І), наповнювачів і промотора дезінтеграції. Після сушіння і просіювання (розмір комірок 0.8 мм) одержували гранули, спочатку додавали ковзний агент, а потім змащувальну речовину і змішували в двохстадійному процесі. Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток. Потім таблетки необов'язково покривали пігментами, які суспендували у водному розчині, що містить покриття і плівкоутворюючі агенти. 4. Метод одержання грануляту шляхом гранулювання в змішувачі
Приклади 6-13 і 6-14
У швидкому змішувачі, змішували активний інгредієнт (І), наповнювачі і прибл. 40 95 промотора дезінтеграції (початкова загрузка для грануляту). Одержували З 95-вий розчин зв'язуючої речовини і додавали як гранулюючу рідину до початкової загрузки для грануляту.
Всю суміш рівномірно змішували за допомогою мішалки, яка швидко обертається. Після перемішування вологий гранулят просівали (розмір комірок 2 мм) і сушили. Після просіювання висушеного грануляту (розмір комірок 0.8 мм), останній потім змішували з прибл. 60 95 промотора дезінтеграції і стеаратом магнію, який здійснюють у дві окремі стадії змішування.
Готовий до пресування гранулят, одержаний таким чином, спресовували з одержанням таблеток. 5. Метод одержання за допомогою роликового ущільнююча
Приклад 6-20:
Активний інгредієнт (І), наповнювач, промотор дезінтеграції і суху зв'язуючу речовину змішували у змішувачі вільного падіння. Порошкоподібну суміш просівали (розмір комірок 1.0 мм) і потім знову змішували у змішувачі вільного падіння. Додавали просіяний високодисперсний діоксид кремнію і рівномірно розподіляли шляхом змішування. Перед останньою стадією змішування, додавали стеарат магнію. Кінцеву суміш одержували за допомогою сухого гранулювання роликовим ущільненням і гранулят потім пресували з одержанням таблеток. 60 Абревіатури в'язкість 5 мПа при 207С 75-150 мПа при 207 в'язкість 2.4-3.6 мПа при 207 6. Композиції лікарської форми в мг/таблетку 11111161 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 ані НССЗІ НЕСЛИ ЕС НЕСЛО НЕСЛИ ПСИ
ГідроксипропілцелюлозаЇ. | - | - 1 - | - | - | - 1 - іній ЕН НЕО НЕО НЕ НЕ ПЕНІ ШОЕ
ЗсР
Мікрокристалічна целюлоза | 25.5 | 102.0 | 46.8 | 423 | 420 | - | - (Моногідратлактози | 215 | 86.0 312| 312 | - | - | -
Ман 77777711 - 010-10-10 - | 312 | 128.0 | 256.0 (Натрійкроскармелоза | 50 | 200 | 45 | 90 | 90 | 175 | з50 (Стеаратмавнію.ї | 04 | 16 | 08 | 09 | 12 | 47 | 94 (Стеарилфумаратнатрію.д | - | - 1 - | - | - 1-1 -
Гліцерилдистварато//// | -- 1-1 1-11
Бен нів ЕН ПЕ ПЕ НЕО НЕ ПОЕМИ кремнію лій ВИСО НЕ ЗО ПЕ НЕО НЕ НЕСЛИ
Полієтиленглкольбо0о | 018 | 071 1 - | - | - | - 1 -
Поліетиленгліколь 3350.ЙЮЙИю0Ї0ОЇ - | - 1 - | - | - | 05 | 10 (Червонийоксидзаліза | - | - 1 - | - | - | - | - (Жовтийоксидзаліза | 0лОо | 042 | - | - | - | 03 | 06
ЛТальк.//////77777777777777771 | 0лв | 071 1-1 - | - | 05 | 10
Диоксидтитану.д | 041 | 1621 - | - | - | 12 | 24 совно 000000 1внереан, лю, о жо,
МАб5на | МВ пеня е| нів | ві вію
ІСр. 11111111 168 | 69 | 610 | 611 | 62 | 613 | 6-14
Гідроксипропілцелюлоза Її. | - | - 1 - | - | - 1-1 - він н НЕНИ НЕ НЕСЛИ НЕО ННІ НЕННЯ
ЗсР оМікрокристалічнацелюлоза | -- | - 2 12 ю- 1Щ| 50.0 | 150.0 | 1154 | 1603 (Моногідратлактози.д | 7-01 0-11 0-10 1-1
Ман 77777771 | 728.0 | 128.0 | 128.0 | 35.75 | 10725| - | - (Стеаратмавнію.д//-/-/:/:/// | 47 | - 1 - | - | - 118 | 25 |/ остеарилфумаратнатрю | - 1 47 | - | 25 | 75 | - | -
Гліцерилдистварато//// | -- | 1-95 | - | - | - | - мишеня | 1-1 1-11 кремнію діння ПЕН ШЕЗНИ НЕНИ НЕСЛИ ШЕСТИ НЕЗНИ НЕНЯ
Поліетиленслікольбо00 | - | - 1 - | - 1 - 1-1 -
Поліетиленгліколь 3350.ЙЮЙМ0ОЇ - | - 1 - | - | - 1-1 - (Червонийоксидзаліза | - | - 1 - 1021 04 | - | - (Жовтийоксидзаліза.ї | - 1-1 10-10 - 10 --
ЛТальк/////77777771111111Ї 1-1 1-10 - 104 | 08 | - | -
Диоксидтитану.д/ 77777111 1-1 14 | 28 | - | -
Опірядраперелому(Н)ІСр.І | 107 | 7106 | 79 | 60 | 129 | 67 | 69 11111165 | 6316 | 6-17 | 618 | 619 | 6-го | 6-1 знанні НЕСТИ НЕСТИ ПЕСЗО НЕ НОСИ ПЕН НЕ
ГідроксипропілцелюлозаЇ. | - | - 1 - | - | - 1|5625| - одні ШЕ ШЕЗНИ НЕО НЕ ЕН МЕЗО 11.25
ЗсР (Моногідратлактози. | - 1 690 12990 - | 427 | - | -
Ман 77777771 17690 | - 1 - | 427 | - 1-1 990 (Натрійкроскармелоза | 125 | 125 | 175 | 9.0 | 90 | 12.5 | 18.75 (Стеаратмавнію.д///////7771Ї 1-01 0-1 0-1 0-1 0-1 251 - (Стеарилфумаратнатрю | 75 | 75 / 105 | 54 | 54 | - | 150
Гліцерилдистварато//// | -- 1-1 1-10 1-1 ишетеняня | 1-11 ре тея кремнію діа ШЕЗНИ ШЕЗНИ НЕЗНИ НЕО ШОЕ НЕЗНИНСТЯ бсР І
Поліетиленслікольбо00 | - | - 1 - | - 1 - 1-1 -
Полієтиленгліколь3350. -:/ | - | - | - | - 1 - 1-1 - (Червонийоксидзаліза.ї | - | - | - | - | - | - 104 (Жовтийоксидзаліза.ї | - 1 - | - | - | - 1-1 -
ЛТальк/////77711111111Ї1 1-1 0-10 - 1-1 - 1-1 08
Диоксидтитану.д/ 77777111 0-10 10-10 - 010-128 250.0 | 250.0 | 350.0 | 180.0 | 180.0 | 250.0 | 383.0 14х7 12х6 | 14х 7
Формат (мм) ОМ А15 М/Вваі МІ М/ВБао | М/Вваі2
ІСр. 7. Результати вивільнення після одержання таблеток
Вивільнення через 30 хв мін/макс / Ср. (п-6) прикладу вивільнення 100/104/101 94/99/98 38/69/59 6/7 4/71 87/91/80 7иЙБщиж66 6 Ж щККюш | 91/96/94 91/95/94 7777.ИКБ568 2 | 98/100/98 777.иИМБКБ69 2 щЩ | 99/100/99 93/96/95 99/101/99 88/97/94 93/95/94 94/97/96 94/95/94 84/95/91 76/92/87 93/95/95 81/92/86 93/97/95 85/96/91 8. Результати вивільнення після стрес-тесту таблетки
Таблетка : Виконання й й Вивільнення через 30 хв : відповідно : с критерію Умови мін/макс / Ср. (п-б) й до прикладу вивільнення
Так 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без дуголо Ні 1 місяць 40 сло Фо РН, в колбі без кришки (зберігання відкритими)
Ні 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без
Так 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без
Так 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без
Так 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без
Так 1 місяць 40 "С/75 95 ЕН, в колбі без
Приклади 6-1 і 6-2 являють собою таблетки з низькими концентраціями активного інгредієнта (І) і слугують як порівняльні приклади. У цих прикладах концентрація активного інгредієнта () становить менше 1095 у перерахунку на загальну масу складу. Ці таблетки показують бажані властивості вивільнення.
Якщо концентрацію активного інгредієнта (І) в таблетках з прикладу 6-1 збільшують приблизно в З рази, одержані таблетки з прикладу 6-3 не забезпечують потрібних властивостей виділення після одержання таблеток.
Незначні зміни в відносному вмісті промотора дезінтеграції, як показано в прикладі 6-4, не впливають на властивості вивільнення таблетки. Значний вплив на властивості вивільнення помітно після заміни наповнювача моногідрату лактози на маніт (приклад, 6-5), або шляхом використання тільки маніту як наповнювача (приклади 6-6 і 6-7). Хоча ці три склади також містять стеарат магнію як змащувальну речовину, і приклади 6-6 і 6-7 також містять полієтиленгліколь в покритті, вивільнення з таблеток є гарним після одержанням. В даній заявці негативний вплив стеарату магнію і поліетиленгліколю вперше стає помітним протягом стрес- тесту (приклад 6-6).
На основі прикладів 6-8, 6-9 і 6-10, вплив стеарату магнію стає значним при зберіганні в умовах підвищеної вологості. Всі три приклади таблеток не містять лактозу і поліетиленгліколь; вони розрізняються лише типом змащувальної речовини. Тільки склад, що містить стеарат магнію, не відповідає вимогам вивільнення після одного місяця зберігання (приклад 6-8).
Приклади 56-11 і 6-12 містять прибл. 20 95 активного інгредієнта (І) в грануляті, і не містять ні лактози, ні стеарату магнію в ядрі таблетки, ні поліетиленгліколю в плівковому покритті. Вони відповідають вимогам вивільнення як після одержання, так і після зберігання протягом 1 місяця відкритими в умовах підвищеної вологості.
Приклади 6-13 і 6-14 підтверджують придатність гранулювання в змішувачі як другий метод вологої грануляції для одержання гранул/таблеток з активним інгредієнтом (І). Безпосередньо після одержання, таблетки показують необхідний профіль вивільнення.
В прикладах 6-16, 6-17 і 6-19 систематично досліджують вплив концентрації активного інгредієнта в гранулах (між 15 95 і 30 95) з використанням моногідрату лактози як допоміжної речовини. Навіть найбільш розбавлений склад (приклад 6-17) після одержання таблеток не показує бажаних властивостей вивільнення.
На противагу цьому, склади 6-15, 6-18 і 6-21, де моногідрат лактози був замінений на маніт, показують бажаний профіль вивільнення.
Приклад 6-20 підтверджує придатність сухого гранулювання як подальшого методу
Зо гранулювання для приготування гранул/гтаблеток з активним інгредієнтом (І). Після одержання, таблетки показують бажаний профіль вивільнення.
Як помітно з наведених даних в таблицях для вивільнення після одержання таблеток (пункт 7) і для вивільнення після стрес-тесту таблеток (пункт 8), тільки таблетки з високими концентраціями активного інгредієнта (І), які не містять лактози, ні стеарату магнію і ні поліетиленгліколю, неочікувано мають бажаний профіль вивільнення. Це таблетки із прикладів 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-15, 6-18 і 6-21.
Ці неочікувані властивості найбільш помітні при порівнянні таблеток із прикладів 6-6, 6-8 і 6- 16, які не показують бажаний профіль вивільнення, з таблетками з прикладів 6-9 і 6-10.
Claims (12)
1. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення, яка містить 1-І6- (морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)) та прийнятні допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що (а) вона не містить допоміжних речовин, які мають двовалентні і/або тривалентні катіони, (р) вона не містить лактози, (с) концентрація активного інгредієнта (І) становить 210 95 у перерахунку на загальну масу складу, і (4) якщо лікарська форма має плівкове покриття, то зазначене плівкове покриття не містить поліетиленгліколю.
2. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за п. 1, яка відрізняється тим, що принаймні 85 9о активного інгредієнта (І) вивільняється на тестовий зразок в середовище вивільнення через 30 хвилин з б тестових зразків, що належать до фармацевтичної лікарської форми, відповідно до методу вивільнення Європейської фармакопеї із використанням пристрою 2 (мішалка).
З. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за п. 2, яка відрізняється тим, що середовище вивільнення складається з 900 мл 0,1 н. соляної кислоти.
4. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що лікарська форма являє собою таблетку.
5. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що концентрація активного інгредієнта (І) становить 10-40 95 у перерахунку на загальну масу складу.
6. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що як допоміжну речовину вона містить щонайменше один наповнювач і щонайменше одну змащувальну речовину.
7. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за п. 6, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу або маніт, або суміш мікрокристалічної целюлози і маніту.
8. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за п. б, яка відрізняється тим, що змащувальна речовина являє собою стеарилфумарат натрію або гліцерилдистеарат.
9. Тверда фармацевтична лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 4-8, яка відрізняється тим, що таблетка має плівкове покриття.
10. Спосіб одержання твердої фармацевтичної лікарської форми для перорального введення, яка містить 1-(б-(«морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1Н-піразол-5-олат натрію (активний інгредієнт (І)), не містить допоміжних речовин, які мають двовалентні і/або тривалентні катіони, не містить лактози і концентрація активного інгредієнта (І) становить 210 90 у перерахунку на загальну масу складу, який відрізняється тим, що (а) спочатку одержують гранулят, який містить активний інгредієнт (І), (Б) і гранулят, необов'язково з додаванням фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, потім перетворюють на фармацевтичну лікарську форму.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що гранулят одержують шляхом вологого гранулювання.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що як спосіб вологого гранулювання використовують гранулювання із псевдозрідженим шаром.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13189145 | 2013-10-17 | ||
| PCT/EP2014/071855 WO2015055564A1 (de) | 2013-10-17 | 2014-10-13 | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119855C2 true UA119855C2 (uk) | 2019-08-27 |
Family
ID=49356354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201605150A UA119855C2 (uk) | 2013-10-17 | 2014-10-13 | Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9827198B2 (uk) |
| EP (1) | EP3057580B1 (uk) |
| JP (1) | JP6525979B2 (uk) |
| KR (1) | KR102330953B1 (uk) |
| CN (1) | CN105636580B (uk) |
| AP (1) | AP2016009135A0 (uk) |
| AR (1) | AR098064A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014336389B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016007588A2 (uk) |
| CA (1) | CA2927437C (uk) |
| CL (1) | CL2016000857A1 (uk) |
| CU (1) | CU24515B1 (uk) |
| DK (1) | DK3057580T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2016000078A (uk) |
| EA (1) | EA032932B1 (uk) |
| ES (1) | ES2868228T3 (uk) |
| GT (1) | GT201600072A (uk) |
| HR (1) | HRP20210691T1 (uk) |
| HU (1) | HUE054107T2 (uk) |
| IL (1) | IL244933B (uk) |
| JO (1) | JO3645B1 (uk) |
| LT (1) | LT3057580T (uk) |
| MA (1) | MA38974B2 (uk) |
| MX (1) | MX2016004628A (uk) |
| MY (1) | MY190202A (uk) |
| NI (1) | NI201600054A (uk) |
| PE (1) | PE20160669A1 (uk) |
| PH (1) | PH12016500716A1 (uk) |
| SA (1) | SA516370940B1 (uk) |
| SI (1) | SI3057580T1 (uk) |
| TN (1) | TN2016000135A1 (uk) |
| TW (1) | TWI746418B (uk) |
| UA (1) | UA119855C2 (uk) |
| UY (1) | UY35784A (uk) |
| WO (1) | WO2015055564A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020045607A1 (ja) * | 2018-08-31 | 2020-03-05 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006050516A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
| EP2133096A4 (en) * | 2007-03-13 | 2011-11-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | IN THE MOUTHING TABLET |
| DE102010044131A1 (de) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat |
-
2014
- 2014-10-13 US US15/029,215 patent/US9827198B2/en active Active
- 2014-10-13 JP JP2016523207A patent/JP6525979B2/ja active Active
- 2014-10-13 TN TN2016000135A patent/TN2016000135A1/en unknown
- 2014-10-13 AU AU2014336389A patent/AU2014336389B2/en not_active Ceased
- 2014-10-13 SI SI201431801T patent/SI3057580T1/sl unknown
- 2014-10-13 CU CU2016000048A patent/CU24515B1/es unknown
- 2014-10-13 UA UAA201605150A patent/UA119855C2/uk unknown
- 2014-10-13 HU HUE14783642A patent/HUE054107T2/hu unknown
- 2014-10-13 MY MYPI2016701355A patent/MY190202A/en unknown
- 2014-10-13 WO PCT/EP2014/071855 patent/WO2015055564A1/de active Application Filing
- 2014-10-13 CA CA2927437A patent/CA2927437C/en active Active
- 2014-10-13 EP EP14783642.3A patent/EP3057580B1/de active Active
- 2014-10-13 MX MX2016004628A patent/MX2016004628A/es unknown
- 2014-10-13 DK DK14783642.3T patent/DK3057580T3/da active
- 2014-10-13 AP AP2016009135A patent/AP2016009135A0/en unknown
- 2014-10-13 BR BR112016007588A patent/BR112016007588A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-10-13 ES ES14783642T patent/ES2868228T3/es active Active
- 2014-10-13 KR KR1020167009621A patent/KR102330953B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-13 LT LTEP14783642.3T patent/LT3057580T/lt unknown
- 2014-10-13 MA MA38974A patent/MA38974B2/fr unknown
- 2014-10-13 EA EA201690788A patent/EA032932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-13 PE PE2016000498A patent/PE20160669A1/es unknown
- 2014-10-13 CN CN201480056547.1A patent/CN105636580B/zh active Active
- 2014-10-15 UY UY0001035784A patent/UY35784A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-10-15 TW TW103135607A patent/TWI746418B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-10-16 JO JOP/2014/0295A patent/JO3645B1/ar active
- 2014-10-17 AR ARP140103868A patent/AR098064A1/es unknown
-
2016
- 2016-04-04 IL IL244933A patent/IL244933B/en active IP Right Grant
- 2016-04-08 DO DO2016000078A patent/DOP2016000078A/es unknown
- 2016-04-12 CL CL2016000857A patent/CL2016000857A1/es unknown
- 2016-04-14 NI NI201600054A patent/NI201600054A/es unknown
- 2016-04-14 GT GT201600072A patent/GT201600072A/es unknown
- 2016-04-14 SA SA516370940A patent/SA516370940B1/ar unknown
- 2016-04-15 PH PH12016500716A patent/PH12016500716A1/en unknown
-
2021
- 2021-05-04 HR HRP20210691TT patent/HRP20210691T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5775464B2 (ja) | 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
| BR112020024107A2 (pt) | combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| PT1884242E (pt) | Composição farmacêutica compreendendo lurasidona | |
| JP2023544327A (ja) | Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤 | |
| KR20120098878A (ko) | 용출 안정성 제제 | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| JP4870402B2 (ja) | プランルカスト水和物含有錠の製造方法 | |
| UA119855C2 (uk) | Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію | |
| JP4999297B2 (ja) | 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤 | |
| BR112020006395A2 (pt) | formulação combinada e seu uso, método para preparar uma formulação combinada | |
| CN113521020B (zh) | 一种含有水溶性酸的瑞德西韦固体剂型 | |
| KR20180112139A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제 | |
| WO2020177681A1 (zh) | 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| RU2688235C1 (ru) | Фармацевтическая противодиабетическая композиция на основе замещенного тиофенкарбоксилата и способ её получения | |
| CN108236609B (zh) | 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法 | |
| JP6673798B2 (ja) | カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤 | |
| NZ718063B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate | |
| KR102488167B1 (ko) | 피롤카르복사미드의 고형 조성물 | |
| TW202100152A (zh) | 藥物組成物 | |
| KR20160079178A (ko) | 실로도신을 포함하는 고형 경구제제 | |
| US20220040196A1 (en) | Pharmaceutical Composition of Chlordiazepoxide and Clidinium Combination | |
| CN109475605A (zh) | 提供甲状腺激素或其类似物的组合物和方法 | |
| JP2020189815A (ja) | デュロキセチン製剤およびその安定化方法 | |
| Tiwari | Formulation and characterization of size reduced oral extended release metformin tablets |