TW202100152A

TW202100152A - 藥物組成物

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Publication number: TW202100152A
Application number: TW109108003A
Authority: TW
Inventors: 傑佛瑞戈尼亞特; 沙拉恩庫瑪; 優利奇密爾; 瑪莉歐蘭斯奇
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-03-13
Filing date: 2020-03-11
Publication date: 2021-01-01
Also published as: IL285728A; JP2022524820A; CA3132928A1; CN113645961A; EP3937906A1; US20210169866A1; US11291661B2; US20220233515A1; AU2020237662A1; KR20210139326A; WO2020183388A1

Abstract

本發明關於藥學領域，特別是關於包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，該顆粒包含(a)惰性基質和(b)混合物，該混合物包含非膽汁類法尼醇X受體(FXR)激動劑，例如2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

Description

藥物組成物

本發明關於藥學領域，特別是關於包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，其中所述顆粒包含惰性基質；混合物，該混合物包含非膽汁類法尼醇(farnesoid)X受體(FXR)激動劑，例如2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽；及至少一種黏合劑。本發明還關於藥物組成物，該藥物組成物包含非膽汁類法尼醇X受體(FXR)激動劑，例如2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸或其藥學上可接受的鹽、及另一種活性藥物成分。本發明還關於用於製備所述用於口服投與之藥物組成物之方法；並且關於所述藥物組成物在製造藥物中之用途。

核受體構成轉錄調節蛋白之超家族，該等轉錄調節蛋白共用結構和功能特性並充當受體，例如類固醇、類視色素、維生素D、和甲狀腺激素(Evans等人Science[科學]1988,240,889)。該類法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族的成員，並且主要在肝、腎和腸中表現(Seol等人Mol.Endocrinol.[分子內分泌學]1995,9,72-85；Forman等人Cell[細胞]1995,81,687-693)。類法尼醇X 受體與類視色素X受體(RXR)作為異二聚體發揮作用，並且結合靶基因的啟動子中的效應元件，從而調節基因轉錄。FXR-RXR異二聚體以最高親和力結合反向重複-1(IR-1)效應元件，其中共有受體結合六聚體被一個核苷酸隔開。FXR是相互關聯過程之一部分，其中FXR被膽汁酸(膽固醇代謝的終產物)啟動(Makishima等人，Science[科學]1999，284，1362-1365；Parks等人Science[科學]1999,284,1365-1368；Wang等人MoI.Cell.[分子細胞]1999,3,543-553)，用於抑制膽固醇分解代謝(Urizar等人J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]2000,275,39313-39317)。作為針對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之治療劑，已經探索了FXR激動劑。

具體的非膽汁FXR激動劑2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽在本文中稱為化合物(A)。本發明還關於：

WO 2012/087519中第一次揭露了該化合物(實例1，第125頁上的表的化合物1-IB)，並且它也已知在名稱LJN452下，並且其國際非專利藥名(INN)是「Tropifexor」。所述化合物可以用於治療FXR介導之疾病或障礙。需要提供商業上可行之藥物組成物，該藥物組成物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。

此外，已經探索了以下類別的化合物或治療劑，用來介導代謝功能障礙：類升糖素肽1(GLP-1)受體激動劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、甲狀腺素受體β(TRβ)激動劑、酮己糖激酶(KHK)抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑、及鈉-葡萄糖共轉運體(SGLT)抑制劑。

其他相關靶標和藥劑包括：抗炎劑(例如趨化因子受體2/5(CCR2/5)拮抗劑)、和抗纖維化劑(例如半乳凝素-3抑制劑以及賴胺醯氧化酶樣2(LOXL 2)抑制劑)。

因為NAFLD和NASH之病理生理學係複雜的，並且可能關於多個冗餘的途徑，所以需要提供可以解決這些複雜病症的不同方面同時展示可接受的安全性和/或可容許性特性的針對非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、NASH和纖維化/硬化的治療。

[圖1]顯示了包含0.03mg如本文所揭露的化合物(A)的膠囊(C1)之溶出曲線(500mL和900mL容器體積)。

[圖2]顯示了包含0.16mg化合物(A)的膠囊(C2)之溶出曲線(900mL容器體積)。

[圖3]顯示了相對於乾混膠囊配製物(0.1mg釋放曲線)，以最低和最高壓片力壓製的包含具有0.03mg的具有如本文所揭露的化合物(A)的配製物5(F5)和配製物6(F6)的片劑之溶出曲線。

[圖4]顯示了相對於乾混膠囊配製物，以最低和最高壓片力壓製的包含具有0.03mg的具有如本文所揭露的化合物(A)的配製物5(F5)和配製物6(F6)的片劑之溶出曲線(0.1mg釋放曲線)。

[圖5]顯示了乳糖、配製物6(F6)和密封包衣的配製物2(F2s)的常見共混物之XRPD繞射圖。

[圖6]顯示了針對密封包衣的配製物2(F2s)獲得之DSC熱分析圖。

[圖7]顯示了密封包衣的配製物2(F2s)之粒度分佈(PSP)。

[圖8]顯示了包含化合物(A)的密封包衣的片劑配製物的配製物6(F6)的片劑共混物之粒度分佈(PSP)。

[圖9]顯示了在5μm下，乳糖(惰性基質不具有化合物(A))之SEM分析。

[圖10]顯示了在5μm下，配製物2(F2)之SEM分析。

[圖11]顯示了在100μm下，配製物2(F2)之SEM分析。

[圖12]顯示了在100μm下，密封包衣的配製物2(F2s)之SEM分析。

[圖13]顯示了在20μm下，配製物2(F2s)之SEM分析。

[圖14]顯示了在20μm下，密封包衣的配製物2(F2s)之SEM分析。

[圖15]顯示了在10μm解析度下，密封包衣的配製物2(F2s)之表面拉曼映射(surface Raman mapping)。

[圖16]顯示了在20μm解析度下，密封包衣的配製物2(F2s)之表面拉曼映射。

[圖17]顯示了比較結晶的和非晶形的化合物(A)與配製物2(F2)中的化合物(A)的拉曼光譜(Raman Spectra)(0cm-1777cm^-1範圍)。

針對非膽汁FXR激動劑，例如2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽(本文的化合物(A))，設計藥物組成物、藥物劑型、以及用於製備藥物組成物的商業上可行之方法係尤其具有挑戰性的。此非膽汁FXR激動劑係高度有效的活性藥物成分(API)，被生物藥劑學分類系統分類為IV類化合物，例如差的可溶解和差的可滲透的化合物。此外，此非膽汁FXR激動劑係難以配製的，這係由於它的理化特性和它的高效價。以可靠並且穩健的方式找到適合之藥物組成物，證明是具有挑戰性的。例如，由於它的非常高的效價，所以需要低劑量(亞毫克或微克)，產生了不想要的配製問題，例如含量均勻度，以及另外的製造困難，特別是當以更大製造規模實踐時。此外製劑，此非膽汁FXR激動劑具有低水溶性並且證明很難將化合物與常規賦形劑混合以提供有效組成物(歸因於配製物的不穩定、不可預測的溶出速率、以及可變的生體可用率)。因此，需要開發克服上述問題的適合並且穩健的固體藥物組成物。

鑒於上述困難和考慮，出人意料地發現用來製備穩定之藥物組成物之方式，該穩定之藥物組成物允許製備藥物組成物，該藥物組成物包含少量的活性化合物，避免了任何含量均勻度或製造問題。

在一個方面，本發明關於包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，其中所述顆粒包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。

分別單獨或組合概述於以下項目中的本發明的各方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明之目的。

項目A1.一種包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，其中所述顆粒包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。

項目A2.根據項目A1所述之藥物組成物，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽呈非晶形、結晶形式、或其混合物。

項目A3.根據項目A1至A2所述之藥物組成物，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸係游離形式。

項目A4.根據項目A1至A3所述之藥物組成物，其中將該(b)混合物分散到該(a)惰性基質上，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

項目A5.根據項目A1至A3所述之藥物組成物，其中將該(a)惰性基質用該(b)混合物包衣，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

項目A6.根據項目A1至A5中任一項所述之藥物組成物，其中該(a)惰性基質包括選自由以下項組成之群組的材料：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性氣相二氧化矽、或其混合物。

項目A7.根據項目A1至A6中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑選自由以下項組成之群組：聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、或其混合物。

項目A8.根據項目A1至A7中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒進一步包含外部(c)密封包衣層。

項目A9.根據項目A1至A8中任一項所述之藥物組成物，其中該外部(c)密封包衣層選自由以下項組成之群組：羥丙基甲基纖維素、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、或其混合物。

項目A10.根據項目A1至A9中任一項所述之藥物組成物，其中視需要在至少一種藥學上可接受的賦形劑存在下，將該顆粒進一步配製成最終劑型，並且其中該最終劑型係膠囊、片劑、藥囊、或直條藥包(stickpack)。

項目A11.根據項目A10所述之藥物組成物，其中該最終劑型係膠囊或片劑。

項目A12.根據項目A1至A11中任一項所述之藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種另外的活性藥物成分。

項目A13.根據項目A1至A12中任一項所述之藥物組成物，其中該最終劑型包含量為約0.01mg至約2mg的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲 氧基)苯基]-1,2-

項目A14.一種用於製備根據項目A1至A13中所限定的用於口服投與之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：

(i)將該(b)混合物與至少一種黏合劑，以及視需要與至少一種極性質子溶劑混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽，以及

(ii)將該混合物(i)添加至該等顆粒的所述(a)惰性基質。

項目A15.根據項目A14所述之方法，其中該至少一種極性質子溶劑選自由以下項組成之群組：有機溶劑、水、或其混合物。

項目A16.根據項目A15所述之方法，其中該有機溶劑選自由以下項組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、或其混合物。

項目A17.根據項目A16所述之方法，其中該有機溶劑係乙醇。

項目A18.根據項目A14至A17所述之方法，其中在20℃至130℃的溫度下去除該溶劑。

項目A19.根據項目A14至A18所述之方法，其中將步驟(i)的該混合物分散到該(a)惰性基質上。

項目A20.根據項目A14至A18中任一項所述之方法，其中將該(a)惰性基質用步驟(i)的該混合物包衣。

項目A21.根據項目A14至A20中任一項所述之方法，該方法進一步包括以下步驟：將外部(c)密封包衣層添加到所述顆粒上。

項目A22.根據項目A14至A21中任一項所述之方法，該方法包括以下步驟：進一步添加至少一種另外的活性藥物成分。

項目A23.根據項目A14至A22中任一項所述之方法，該方法進一步包括藉由視需要將該等顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，製備該最終劑型。

項目A24.根據項目A14至A23中任一項所述之方法，其中該至少一種藥學上可接受的賦形劑選自由以下項組成之群組：乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸二鈣、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、或其混合物。

項目A25.根據項目A14至A24中任一項所述之方法，其中該最終劑型被膠囊化或壓片。

項目A26.一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括將該(b)混合物與水混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

項目A27.一種用於製備可分散溶液之方法，該方法包括將該(b)混合物與有機溶劑混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

項目A28.一種固體分散體，該固體分散體包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

項目A29.一種可分散溶液，該可分散溶液包含在有機溶劑中的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。

項目A30.根據項目A1至A13中任一項所述之藥物組成物，該藥物組成物用作藥物。

項目A31.根據項目A1至A13中任一項所述之藥物組成物，該藥物組成物用於治療膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化，較佳地原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

項目A32.根據項目A1至A13中所限定的用於口服投與之藥物組成物用於製造針對以下的藥物之用途：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化，較佳地原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

項目A33.一種用於口服投與之藥物組成物，該藥物組成物包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

包含化合物A的顆粒

低劑量的非膽汁FXR激動劑，例如2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽(如本文所揭露的化合物(A))的有效配製物，證明是困難的。例如，觀察到難以衡量少量的非膽汁FXR激動劑、含量均勻度、配製物、溶出速率和生體可用率問題。最終，這些問題影響了藥物組成物之製造過程。

出人意料的是，發現可以藉由以下克服那些挑戰：製備用於口服投與之藥物組成物，該藥物組成物包含(a)惰性基質，及(b)混合物，該混合物包含非膽汁FXR激動劑、及至少一種黏合劑。根據本揭露，該非膽汁FXR激動劑是2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽(化合物(A))。

在一個方面，本發明提供了包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，其中該等顆粒包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含化合物(A)(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽)、及至少一種黏合劑。

根據本發明，化合物(A)可以按它的游離形式存在。如本文所述之，化合物(A)還可以按結晶形式、非晶形、或其混合物存在。

在另一個方面，本發明還提供了口服投與之藥物組成物，該藥物組成物包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含非膽汁FXR激動劑、及至少一種黏合劑。根據本揭露，該非膽汁FXR激動劑係2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

根據本發明，藥物組成物包含(a)惰性基質，向該惰性基質上添加(b)混合物，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。(a)惰性基質包含不與以下發生化學反應的材料：(b)混合物，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。(a)惰性物質，例如本領域已知的藥學上可接受的賦形劑不與活性物質發生化學的或物理的相互作用。視需要，還可以將(a)惰性物質用層包衣，從而在配製過程期間，保護(a)惰性物質免於可能發生的任何不想要的化學的或物理的相互作用。視需要，還可以用可接受的賦形劑(例如黏合劑)處理(a)惰性物質，從而賦予惰性物質某些令人希望的製程品質，例如粒度和可流動性。(a)惰性物質可以包括選自由以下項組成之群組之材料：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性氣相二氧化矽、酒石酸、或其混合物。較佳地，該材料可以包括選自由以下項組成之群組的材料：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性氣相二氧化矽、或其混合物。更較佳地，該材料係乳糖、或甘露醇。基於化合物(A)的量，惰性基質可以按以下量存在：從約16倍w/w至約6400倍w/w、從約100倍w/w至約3200倍w/w、從約400倍w/w至約1600倍w/w、從約800倍w/w至約1200倍w/w、從約900倍w/w至約1000倍w/w。在一個實施方式中，基於化合物(A)的量，惰性基質按以下量存在：約100倍w/w、約300倍w/w、約500倍w/w、約600倍w/w、約700倍w/w、約800倍w/w、約900倍w/w、約1000倍、約1200倍w/w、約1500倍w/w。

對於(a)惰性物質或(b)混合物，適合的黏合劑例如可以選自但不限於由以下項組成之群組：乙酸纖維素、纖維素脂肪酸酯、纖維素硝酸酯(例如硝酸纖維素、硝酸毛料、硝棉膠)、纖維素醚、乙基纖維素、羧甲基纖維素(例如纖維素鈉膠、纖維素膠)、甲基纖維素(例如甲基纖維素醚、泰樂士(Tylose))甲基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、或其混合物。較佳地，該黏合劑選自由以下項組成之群組：聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、或其混合物。更較佳地，該黏合劑係聚乙烯氫吡咯酮(PVP)。

基於化合物(A)的量，(b)混合物中存在的至少一種黏合劑可以按以下量存在：從約0.5倍w/w至約100倍w/w、從約1倍w/w至75倍w/w、或從約10倍w/w至約50倍w/w。上述範圍適用於如以上列出所有黏合劑。較佳地，該黏合劑係聚乙烯氫吡咯酮。較佳地，基於化合物(A)的量，黏合劑按以下量存在：從約10倍w/w至約75倍w/w。更較佳地，基於化合物(A)的量，黏合劑按以下量存在：約50倍w/w。

根據本發明，可以使用本領域已知的不同技術，將(b)混合物添加到(a)惰性核心上，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。例如，可以使用例如以下技術，可以將(a)惰性核心用(b)混合物噴霧或包衣：噴霧乾燥、噴霧分層、噴霧分散、噴霧包衣、流化床乾燥、流化床包衣、具有噴嘴之造粒機、或它們的那些噴霧技術之組合。較佳地，將(b)混合物分散到(a)惰性基質上，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。在另一個較佳的方面，將(a)惰性基質用(b)混合物包衣，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。較佳地，將(b)混合物分散或包衣到作為離散顆粒的(a)惰性核心上，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑，由此提供用於即溶的大表面積，儘管藥物的可溶性很差。選擇黏合劑，使得化合物(A)的非晶形是有利的，同時結晶形式的形成會被抑制。因此，可以實現化合物(A)的高溶出速率。

根據本發明之方面，如本文定義的顆粒視需要進一步包含外部(c)密封包衣層。外部(c)密封包衣層包含不與以下發生化學反應的材料：(b)混合物，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑，並且在配製過程期間，保護(b)如本文定義之混合物免於例如與添加劑、藥學上可接受的賦形劑、或任何另外的活性藥物成分的可能發生的任何不想要的化學的或物理的相互作用。外部(c)密封包衣層還提供了另外的用於掩味的障礙。外部(c)密封包衣層還可以提供用於胃部(gastric或stomach)釋放同時允許腸道(enteric或intestinal)釋放的障礙。外部(c)密封包衣層包含例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素琥珀酸酯、脂肪酸、蠟、蟲膠、海藻酸鈉、玉米蛋白、或其混合物。外部(c)密封包衣層包含例如羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、或其混合物。較佳地，外部(c)密封包衣層包含硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、或其混合物。更較佳地，用於外部(c)密封包衣層的材料係羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

用於外部(c)密封包衣層的材料可以按基於顆粒之總重量，約0.5% w/w至約6% w/w之量存在。較佳地，按基於顆粒的總重量，1% w/w至約5% w/w之量存在。更較佳地，按基於顆粒的總重量，約3% w/w之量存在。上述範圍適用於如以上列出所有外部(c)密封包衣層材料。

根據本發明，顆粒的尺寸對應於如本文所揭露的(a)惰性基質，連同包衣之尺寸。例如，顆粒可以具有從約20μm至約500μm之尺寸。較佳地，顆粒可以具有從約50μm至400μm之尺寸。更較佳地，顆粒可以具有約100μm至約 300μm之尺寸。例如，藉由雷射繞射方法測量粒度(例如粒度分佈(PSD))。例如，使用本文所揭露的儀器和方法測量粒度。

如本文所揭露的用於口服投與之藥物組成物可以包含顆粒，該等顆粒包含化合物(A)、與至少一種黏合劑之混合物。藥物組成物還可以包含化合物(A)、與至少一種黏合劑之混合物，例如相對於顆粒組成物的總乾重，包含從約0.01%-2.5%、0.08%-2%、0.09%-0.5%、或0.1%-0.25%的化合物(A)。

本發明的另外的方面提供了一種用於製備包含如本文定義的顆粒的用於口服投與之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：

(i)將該(b)混合物與至少一種如本文定義的黏合劑，以及視需要與至少一種如本文定義的極性質子溶劑混合，該混合物包含化合物(A)(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽)；以及

(ii)將所述混合物(i)添加至如本文定義的顆粒的(a)惰性基質。

較佳地，非膽汁FXR激動劑，例如化合物(A)，按相對於組成物的總乾重，約0.01%-0.25% w/w存在。

藥物組成物可以包含顆粒，該等顆粒包含化合物(A)，其中化合物(A)按相對於組成物的總乾重，約0.01%-2.5% w/w存在，例如按相對於組成物的總乾重，約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%、約0.1%、約0.11%、約0.12%、約0.13%、約0.14%、約0.15%、約0.16%、約0.17%、約0.18%、約0.19%、約0.20%、約0.3%、約0.5%、約1%、約1.5%、或約2% w/w存在。

至少一種極性質子溶劑包括有機溶劑、水、或其混合物。適合的質子極性有機溶劑可以選自例如但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、二級丁醇、異丁醇、三級丁醇、己醇、硝基甲烷、或其混合物。較佳地，有機溶劑選自由以下項組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、或其混合物。更較佳地，質子極性溶劑係水、乙醇、或其混合物。特別地，有機溶劑係乙醇。視需要，在約20℃至約130℃的溫度下蒸發至少一種極性質子溶劑。較佳地，在約50℃至約110℃的溫度下去除至少一種極性質子溶劑。更較佳地，在約70℃至約100℃的溫度下。

本發明的另一個方面關於一種用於製備包含如本文定義的顆粒的用於口服投與之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：

(ii)將所述混合物(i)添加至如本文定義的顆粒的(a)惰性基質；

其中當所述極性質子溶劑存在時，在約20℃至約130℃的溫度下將其去除。較佳地，在約50℃至約110℃的溫度下去除極性質子溶劑。更較佳地，在約70℃至約100℃的溫度下。

本發明的另一個方面關於一種用於製備包含如本文定義的顆粒的用於口服投與之藥物組成物之方法，所述方法包括以下步驟：

(i)在如本文定義的有機溶劑、水、或其混合物存在下，將該(b)混合物與至少一種如本文定義的黏合劑混合，該混合物包含化合物(A)(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

(ii)將所述混合物(i)添加至如本文定義的顆粒的(a)惰性基質。

本發明的另一個方面關於一種用於製備如本文定義的用於口服投與之藥物組成物之方法，其中將步驟(i)之混合物分散到(a)惰性基質上。

本發明的仍另一個方面關於一種用於製備如本文定義的用於口服投與之藥物組成物之方法，其中將(a)惰性基質用步驟(i)之混合物包衣。

本發明的另外的方面關於一種用於製備如本文定義的用於口服投與之藥物組成物之方法，所述方法進一步包括將外部(c)密封包衣層添加到所述顆粒上之步驟。

如本文定義的(c)密封包衣層防止顆粒和任何可能用於製備最終劑型的活性的或非活性的物質之間的化學-物理相互作用。

本發明的另一個方面關於一種用於製備包含如本文定義的顆粒的用於口服投與之藥物組成物之方法，所述方法包括例如以下步驟：

(i)在乙醇存在下，將該(b)混合物與至少一種黏合劑混合，該混合物包含化合物(A)，較佳地該黏合劑係聚乙烯氫吡咯酮，從而獲得溶液；

(ii)將來自步驟(i)的溶液添加到顆粒的(a)惰性基質上，較佳地，(a)惰性基質係乳糖；以及

(iii)視需要，將外部(c)密封包衣層添加到所述顆粒上，較佳地，(c)密封包衣層係羥丙甲纖維素(HPMC)。

本發明的另一個方面提供了一種用於製備可分散溶液之方法，該方法包括如本文定義的，將該(b)混合物與有機溶劑混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。較佳地，有機溶劑係乙醇。

本發明的另一個方面關於可分散溶液，該可分散溶液包含在有機溶劑中的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

(i)在水存在下，將該(b)混合物與至少一種黏合劑混合，該混合物包含化合物(A)，較佳地該黏合劑係聚乙烯氫吡咯酮，從而獲得懸浮液；

(ii)將來自步驟(i)的懸浮液添加至顆粒的(a)惰性基質，較佳地(a)惰性基質包括選自由以下項組成之群組的材料：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性氣相二氧化矽、或其混合物；以及

(iii)視需要，將外部(c)密封包衣層添加到所述顆粒上，較佳地，並且(c)密封包衣層係羥丙甲纖維素(HPMC)。

本發明的另一個方面提供了一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括如本文定義的，將該(b)混合物與水混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、至少一種黏合劑。

本發明的另一個方面關於在水中的一種固體分散體，所述固體分散體包含如本文定義的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

本發明的另一個方面還提供了如本文定義的一種方法，該方法包括進一步添加至少一種另外的活性藥物成分之步驟。

本發明的另一個方面提供了一種方法，述方法進一步包括藉由將所述顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，製備最終劑型。至少一種藥學上可接受的賦形劑可以例如選自由以下項組成之群組：乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸二鈣、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、或其混合物。較佳地，賦形劑可以選自由以下項組成之群組：甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、或其混合物。

包含化合物A之藥物組成物(具有或不具有黏合劑、惰性基質、或其他賦形劑)以下被稱為包含化合物A的顆粒。在一個實施方式中，相對於包含化合物A的顆粒的總重量，化合物A係按重量計0.01%-2.5%、0.05%-2%、0.08%-1%、0.09%-0.5%、或0.1%-0.15%。例如，化合物A的荷載水平係按重量計0.08%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.18%、0.3%、或0.5%。

包含化合物B的組成物

本發明提供了組成物，例如固體組成物，該組成物包含化合物B。不具體限制化合物B的身份。在一些情況下，化合物B自身是兩種或更多種活性藥物成分的組合。化合物B可以是固體或液體。

化合物B可以選自以下類別的活性藥物成分：類升糖素肽1(GLP-1)受體激動劑(GLP-1RA)、二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、甲狀腺素受體β(TRβ)激動劑、酮己糖激酶(KHK)抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運體(SGLT)抑制劑、抗炎劑(例如趨化因子受體2/5(CCR2/5)拮抗劑)、以及抗纖維化劑(例如半乳凝素-3抑制劑以及賴胺醯氧化酶樣2(LOXL2)抑制劑)。

除了化合物B，組成物可以具有一或多種另外的成分，例如一或多種黏合劑、一或多種填充劑、一或多種崩散劑、或一或多種潤滑劑。還可以存在進一步另外的成分，儘管應理解，不需要具體的另外的成分。

在以上包含化合物A的顆粒的上下文中討論了一或多種黏合劑和填充劑。

當使用時，一或多種崩散劑可以包括以下中的至少一種：交聯聚乙烯氫吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉、和羥基乙酸澱粉鈉。例如，一或多種崩散劑可以是交聯羧甲基纖維素鈉。並沒有具體限制一或多種崩散劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)與化合物B的重量比。例如，按組成物的重量計，一或多種崩散劑可以按從約2%至約10%之量存在，例如約4%至約8%、或約6%。

當使用時，一或多種潤滑劑可以包括以下中的至少一種：滑石、二氧化矽、硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、或硬脂酸。例如，一或多種潤滑劑可以是硬脂酸鎂。按組成物的重量計，一或多種潤滑劑可以按從約0.25%至約5%之量存在，例如從約0.75%至約3%、或約1.25%。

在Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]中列出了可以使用的進一步另外的成分，出於所有目的藉由引用將其全部內容併入本文。

以上討論的含有化合物B的組成物以下被稱為包含化合物B之組成物(含有化合物B，具有或不具有其他賦形劑)。

包含化合物A和B的組成物

本發明還提供了含有化合物A和B之固定劑量組合。如以上討論，證明低劑量的化合物A或其藥學上可接受的鹽的有效配製物是困難的。本發明藉由利用包含化合物A的顆粒和包含作為中間體的化合物B的組成物，克服了以下中存在的困難：配製含有化合物A和B二者的固定劑量組合的組成物。在轉化為最終劑型之前，固定劑量組合的組成物以下被稱為包含化合物A和B之組成物。

本發明提供了包含化合物A的相容顆粒和包含化合物B之組成物。兩者的自由組合允許根據希望的藥物的和/或治療之效果，按希望的比例存在化合物A及化合物B。由於相容性，允許容易從包含化合物A和B的組成物製備單位劑型或多劑型。

作為實例，包含化合物A的顆粒及包含化合物B的組成物按比例組合(例如混合或共混)，以便實現希望的治療效果。在組成物過程中，也可以混合以上討論的黏合劑、填充劑、崩散劑、潤滑劑、和其他另外的成分中的一或多種。不具體限制組合之方法。

劑型

藥物組成物可以直接轉化為最終劑型，該藥物組成物包含顆粒，該等顆粒包含化合物(A)。可替代地，如以上詳細討論的，包含化合物(A)的顆粒可以與包含化合物B的組成物組合，從而形成包含化合物A和B的組成物，然後將其處理成最終劑型。

本發明的另一個方面提供了如本文定義的一種方法，其中最終劑型被膠囊化或壓片。

如本文所揭露，藥物組成物旨在以單位劑型或多劑型向人和動物口服投與，例如像膠囊、小膠囊、粉末、微丸、顆粒、片劑、藥囊、小袋、或直條藥包。如以上描述，藥物組成物可以含有化合物(A)或具有化合物(B)。較佳地，單位劑型或多劑型例如是膠囊、片劑、藥囊、小袋、或直條藥包。更較佳地，藥物組成物處於膠囊、或片劑的形式。可以藉由以下實現這一點：將如本文定義之藥物組成物與稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和/或吸收劑、著色劑、風味劑和甜味劑混合。

可以使用本領域已知的技術，製備包含如本文定義的本發明的顆粒的膠囊。適合的膠囊可以選自硬殼膠囊、硬明膠膠囊、基於植物的殼膠囊、基於羥丙甲纖維素(HPMC)的膠囊、或其混合物。如本文所述之藥物組成物可以存在為硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、硬殼膠囊、或硬植物殼膠囊、羥丙甲纖維素(HPMC)膠囊，其中藥物組成物進一步與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣、或基於纖維素的賦形劑混合。由稱為本體和帽的兩件式外部明膠殼製成硬明膠膠囊。殼可以包含植物或動物明膠(例如基於豬肉、牛肉、或魚肉的明膠)、水、一或多種塑化劑、以及可能地一些防腐劑。膠囊可以容納包含非膽汁FXR激動劑(例如化合物(A))、至少一種黏合劑、和視需要賦形劑的處於粉末、非常小的微丸、或顆粒的形式的乾混合物。殼可以是透明的、不透明的、有色的、或調味的。可以藉由本領域熟知的技術，用腸道和/或胃部抗性或延遲釋放包衣材料將含有顆粒之膠囊包衣，從而實現例如在胃腸道中更大的穩定性，或從而實現希望的釋放速率。可以製備具有任何尺寸(例如尺寸000至5)的硬明膠膠囊。

可以使用本領域已知的技術，製備包含如本文定義的本發明的顆粒的片劑。適合的片劑可以含有與適合製造片劑的無毒藥物混合之顆粒。這些賦形劑係例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖(例如乳糖SD)、甘露醇(例如甘露醇DC)、碳酸鎂、高嶺土、纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)、磷酸鈣、或磷酸鈉；造粒劑和崩散劑，例如，交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、玉米澱粉、或海藻酸；光滑劑，例如氣相二氧化矽(例如Aerosil®、Aeroperl®)；結合劑(例如像甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯氫吡咯酮、澱粉、明膠、或阿拉伯膠)；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸或滑石。可以使用多種已知方法，例如像在自由球中混合或滾筒共混，混合與無毒藥物混合的顆粒之混合物。可以使用本領域已知的壓片技術(例如像單沖桿壓機、雙沖桿壓機、旋轉式壓片機、或在輥壓設備上進行壓製)，將與無毒藥物混合的顆粒之混合物壓製成片劑。施加從而形成片劑的壓片力可以是允許獲得片劑的任何適合的壓片力，施加的壓製可以在0.5 kN至50 kN之間，較佳地在1 kN至30 kN之間。片劑可以是未包衣的或藉由已知技術包衣，從而延遲在胃腸道中的崩解和吸收，並且由此提供持續更長時間段的持續作用。例如，可以將片劑用適合的聚合物或常規包衣材料包衣，從而實現例如在胃腸道中更大的穩定性，或從而實現希望的釋放速率，例如，可以將片劑用羥丙甲纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、Opadry®、Opadry II®、或其混合物包衣。例如，可以採用時間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以製備具有任何性狀或尺寸的片劑，並且它們可以是不透明的、有色的、或調味的。

描繪藥物組成物的製造過程的流程圖顯示在以下方案1中，該藥物組成物包含顆粒，該等顆粒包含化合物(A)。

方案1：製造過程流程圖

可以預處理惰性基質，例如乳糖，從而提供顆粒，使得例如粒度在可接受的範圍內。預處理可以採用足夠的黏合劑，例如HPMC和聚乙烯氫吡咯酮。預處理造粒可以是乾法或濕法。然後將API(例如化合物A)層壓到如以上描述的預處理的惰性基質上。

如本文所揭露，非膽汁FXR激動劑，例如化合物(A)，單獨地或與第二活性藥物成分組合，按對於治療的患者，在不存在不希望的副作用的情況下，足以發揮治療上有用的效果之量存在於藥物組成物中。由於化合物(A)的高效價，所以低劑量係較佳的。每個單位劑量含有預定量的化合物(A)，足以產生希望的治療效果。如本文所揭露，每個單位劑量適合人和動物受試者，單獨包裝，並且可以其分數或倍數投與。多劑型係包裝在單個容器中以分開的單位劑型投與的多個相同的單位劑型。多劑型的實例包括小瓶、泡殼、或瓶。

根據本發明，化合物(A)或其藥學上可接受的鹽可以按低量存在於用於口服投與之藥物組成物中。在本發明的一個方面，關於用於口服投與之藥物組成物，其中最終劑型包含化合物(A)或其藥學上可接受的鹽，量為約0.01mg至約2mg、約0.03mg至約1.5mg、約0.05mg至約1mg、或約0.07mg至約0.09mg。較佳地，低量的非膽汁FXR激動劑，例如化合物(A)，係約0.01mg、或約0.02mg、或約0.03mg、或約0.04mg、或約0.05mg、或約0.06mg、或約0.07mg、或約0.08mg、或約0.09mg、或約0.1mg、或約0.12mg、或約0.14mg、或約0.15mg、或約0.2mg、或約0.25mg、或約0.5mg、或約0.8mg、或約1mg、或約1.2mg、或約1.4mg、或約1.5mg、或約1.8mg、或約2mg。更特別地，量是約0.01mg、或是約0.03mg、或是約0.09mg、或是約0.1mg、或是約0.12mg、或是約0.14mg、或是約0.25mg、或是約0.5mg、或是約1mg、或是約1.5mg、或量係約2mg。更較佳地，量係約0.01mg、或係約0.03mg、或係約0.09mg、或係約0.1mg、或係約0.5mg、或量係約2mg。

本發明的另外的方面關於如本文定義的用於口服投與之藥物組成物，該藥物組成物按治療有效量包含至少一種另外的活性藥物成分化合物(B)。

用途

如本文所揭露，用於口服投與之藥物組成物可用作例如用作治療FXR介導的病症或障礙，例如像膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化的藥物。具體而言，本揭露提供了所述藥物組成物在治療原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中之用途。

因此，從本發明之藥物組成物製備的用於口服投與的最終劑型可用作例如用作治療FXR介導之病症或障礙，例如像膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化的藥物。具體而言，本揭露提供了所述藥物組成物在治療原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中之用途。

如本文所揭露，本發明的另一個方面還提供了藥物組成物在製造用於膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化，較佳原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的藥物中之用途。具體而言，本揭露提供了所述藥物組成物在治療原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中之用途。

定義

術語「類法尼醇X受體」或「FXR」係指此類受體的所有哺乳動物形式，包括，例如可變剪接異構物和天然存在的異構物(Huber等人Gene[基因]，2002,290,35)。代表性的類法尼醇X受體種類包括而非限制，大鼠(GenBank登錄號NM_021745)、小鼠(GenBank登錄號NM_009108)、和人類(GenBank登錄號NM_005123)形式的受體。

術語「非膽汁FXR激動劑」係指直接結合並且上調非膽汁FXR的活性的藥劑。特別地，術語「激動劑」係指藉由將非內源性配位基與受體結合而觸發至少一種反應的藥劑。激動劑可以直接或間接與本身調節受體活性的第二種藥劑作用。激動劑還可以藉由調節一或多種調節患者某些細胞中FXRmRNA或FXR蛋白的量的藥劑的活性來間接起作用。

術語「藥學上可接受的鹽」係指可以例如作為酸加成鹽形成，較佳與有機酸或無機酸形成。出於分離或純化的目的，還可能使用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅使用藥學上可接受的鹽或游離化合物(適用於藥物製劑形式的情況下)，並且因此該等係較佳的。術語「藥學上可接受的」係指那些適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應、其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的化合物、材料、組成物和/或劑型。

任何疾病或障礙的術語「治療(「treat」、「treating」或「treatment」)」係指減輕該疾病或障礙(即，減緩、阻止或減少該疾病或其至少一個臨床症狀的發展)，係指防止或延遲該疾病或障礙的發作或發展或進展。另外，這些術語係指減輕或緩解至少一種身體參數、包括不能被患者辨別的那些，並且還係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)或在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。

如本文所用，術語「約」旨在提供給定值可「略高於」或「略低於」端點來提供數字範圍端點的靈活性，以解釋在不同儀器、樣本和樣本製劑之間的測量中人可見的差異。術語通常意指在給定值或範圍的10%以內，較佳5%以內，並且更較佳1%以內。

術語「藥物組成物」或「配製物」在本文中可互換使用，並且關於含有要投與於哺乳動物，例如人類，以預防、治療或控制影響該哺乳動物的具體疾病或病症的治療化合物的物理混合物。術語也涵蓋，例如在高溫和高壓下形成的緊密物理混合物。

術語「口服投與」代表任何投與方法，其中可藉由口服途徑，藉由吞服、咀嚼或吸入口服劑型來投與治療化合物。此類口服劑型傳統上旨在在口腔和/或頰腔以下的胃腸道中實質上釋放和/或遞送活性藥劑。

如本文所用，術語「治療有效量」係指將引發受試者的生物或醫學響應之量，例如改善症狀、減輕病症、減慢或延遲疾病進展等。術語「治療有效量」還指當投與至受試者時，化合物的量對於至少部分減輕和/或改善病症、障礙、或疾病而言，是有效的。術語「有效量」意指主題化合物的量，該量將產生由研究人員、醫生或其他臨床醫師正在尋求的細胞、組織、器官、系統、動物或人的生物或醫學響應。

除非另有說明，否則本文中以開放式和非限制性的意義使用術語「包含(包括)」。在一個更受限的實施方式中，「包含(包括)」可以由不再開放的「由......組成」代替。在最受限制的版本中，它可以僅包括特徵步驟或各個實施方式中列出的值。

如本文所用，術語「低劑量」、「低劑量強度」或「少量」可以互換使用，並且係指少量的活性藥物成分，範圍從約0.001mg至約10mg的量，較佳地範圍從約0.1mg至約2mg的量。

如本文所用，術語「一個或多個顆粒」一個或多個顆粒，該顆粒包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含化合物(A)、及至少一種黏合劑。如本文所揭露的惰性基質，連同包衣，限定了顆粒之尺寸。例如，顆粒可以具有從約20μm至約500μm之尺寸。較佳地，顆粒可以具有從約50μm至400μm之尺寸。更較佳地，顆粒可以具有約100μm至約300μm之尺寸。例如，使用如本文所述之設備，藉由雷射繞射方法測量粒度(例如粒度分佈(PSD))。

如本文所用，術語「惰性基質」係指物質或材料不與反應性物質發生化學的或生物的反應，並且將不分解。

如本文所用，術語「黏合劑」具有它在製藥學領域中已經確立的含義。它係指在化合物(A)沈積其情況下，或在作為使得能夠形成顆粒並且確保可以形成具有需要的機械強度的顆粒的緊密結合的促進因素的壓片的情況下，與活性藥物成分(本文稱為化合物(A))一起添加的、例如黏附至惰性基質顆粒的非活性物質。本文提到的所有黏合劑按適合藥物用途的品質使用，並且在如以下實例中所示的不同商標名下可商購：

- 聚乙烯氫吡咯酮(INN Ph.Eur.)在商品名聚維酮K30或PVP K30下可商購(大約分子量50 000)。

- 蟲膠(INN Ph.Eur.)係藉由在不同樹上的昆蟲紫膠蟲(Laccifer lacca Kerr)、紫膠蚧(Kerria Lacca Kerr)、膠蟲(Tachardia lacca)、小乾果蟲(Coccus lacca)和介殼蟲(Carteria lacca)中的雌性排泄出的可商購樹脂。蟲膠組成物如下：46%紫膠桐酸(HOCH₂(CH₂)₅CHOHCHOH(CH₂)₇COOH)、27%紫膠酸(環二羥基二甲酸及其同系物)、5%開醇酸(CH₃(CH₂)₁₀(CHOH)₄COOH)、1%紫禦醇酸(C₁₄H₂₈(OH)(COOH))、2%蠟醇和酸的酯、7%未鑒定的天然物質(例如著色物質等)、和12%未鑒定的多元酯。

- 聚乙烯醇(INN Ph.Eur.)在商品名Polyviol或PVA下可商購(大約分子量28 000至40 000)。

- 聚乙二醇(Ph.Eur.)在商品名PEG-n下可商購，其中「n」係環氧乙烷單位(EO單位)數(大約分子量高達20 000)。

- 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物也稱為聚乙烯醇-PEG共聚物。

縮寫

實例

以下實例說明本發明，並提供對本發明的揭露內容的支持，而本發明不限制本發明之範圍。

分析細節

˙溶出條件：在0.1N HCl中的包含的0.5% w/v月桂基硫酸鈉的介質中，在37.0℃±0.5℃的溫度下，使用USP Ⅱ(槳葉)裝置進行溶出分析。在900ml容器或在500ml容器中進行分析。

˙測定和降解：使用以下進行分析

柱：Agilent pursuit XRs 3μm C18 150 x 3mm，柱溫30℃

檢測：UV或DAD

梯度：流洗液A：在水中的0.05% TFA/流洗液B：0.05%乙腈

˙含量均勻度：使用以下進行含量均勻度分析：

柱：Kinetex XB-C18% 5μm 150x4.6，柱溫30℃。

檢測：UV或DAD

流洗液A：在水中的0.05% TFA/流洗液B：0.05%乙腈(沒有梯度)。

˙XRPD：使用單色Cu(Kα)-輻射，使用裝備有Cu X線球管和Pixcel檢測器系統的Panalytical Xpert Pro繞射儀進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。在環境溫度下，保持在低密度聚乙烯膜之間，按傳輸模式分析約20mg的每種材料。儀器參數如下：

樣本製備傳輸箔

範圍：3-40°2θ度

步長：0.013°

計數次數：(步長時間)約90s

執行時間：20min

入射光學索勒狹縫：0.02 rad

鏡子：光束Cu W/Si聚焦MPD

發散狹縫：1/2°

防散射狹縫：1/2°

無光束衰減器、掩模或濾鏡

繞射光學檢測器：PIXcel

索勒狹縫：大0.02 rad

防散射狹縫：As狹縫7.5mm Pixcel

˙DSC：使用Perkin Elmer Jade DSC系統進行示差掃描熱析法(DSC)分析。將樣本稱重到鋁盤中並且將蓋捲曲到位。使用10℃/分鐘的加熱速率，在氮氣環境下，將樣本從約30℃加熱至300℃。

˙PSD：使用裝備有Aero S乾燥分散單元和微盤的Malvern粒度分析儀3000(MS3000)確定粒度分佈。儀器參數如下：

透鏡/測量範圍：0.01μm-3500μm

分析靈敏度：正常

計算模型：Mie(材料折射率：1.540，吸收：0.01)

顆粒類型：非球形模式

減光過濾：是_減光限制：0.10%-6.00%

進料速度：45%

分散器壓力：2.2巴

自動開始測量：是_背景測量：20秒

樣本測量：10秒

˙拉曼光譜：使用633nm和氦氖雷射(HeNe)35mW，在Witec Alpha 300共聚焦拉曼成像系統上記錄拉曼光譜。儀器參數如下：

雷射波長：532

雷射強度(mA)：22

積分時間(s)：0.6

物鏡：40x/0.6 Korr

光柵值：600

光學解析度(μm)：1

實例1：不具有外部密封包衣層的包含化合物(A)的顆粒的製備：

藉由首先將黏合劑聚乙烯氫吡咯酮(聚維酮K30)、如本文定義的化合物(A)溶解在如本文定義的極性質子溶劑中，從而提供API溶液，製備組成物。在流化床乾燥器中，通過頂部噴霧，將所述製備的API溶液噴霧到惰性基質，例如乳糖或Aeroperl®上。然後乾燥混合物從而去除溶劑，從而提供包含化合物(A)的顆粒。下表1、1A、和2說明了顆粒的組成。

可替代地，用羥丙基甲基纖維素水溶液預處理惰性基質，例如乳糖或Aeroperl®，從而實現粒度均勻度。表2A顯示了用HPMC的5%水溶液處理噴霧乾燥的乳糖的實例。然後按適當濃度，用化合物(A)層壓此類表面處理的惰性基質之顆粒，並且乾燥，從而實現相對於組成物的總乾重，0.1%至0.15%的化合物(A)之荷載水平。

¹在製造過程期間去除。

然後將預處理的(顆粒狀)乳糖用根據下表2B的API包衣，從而提供包含0.1% w/w(乾燥基重)的化合物(A)之顆粒。

¹在製造過程期間去除。

實例2：具有密封包衣的包含化合物(A)的顆粒之製備：

根據實例1中揭露的配製實例(F1至F4)中任一項製備包含化合物(A)之顆粒，然後進行密封包衣。

藉由將HPMC的5% w/w水溶液噴霧到按照配製物2(F2)(參見表1)製備的顆粒上，進行密封包衣，從而實現3%的理論增重。包含外部密封包衣的配製物2(F2)在本文稱為配製物F2s。

在噴霧期間，每30分鐘進行目視審查，從而確保在該過程期間不發生聚集。

實例3：膠囊配製物

為了評估每個批次的含量均勻度，將包含化合物(A)的密封包衣之顆粒(例如，如實例2中所揭露的)膠囊化到尺寸1膠囊中。

˙包含30μg的化合物(A)的膠囊(C1)：為了製造含有30μg的化合物(A)之最終劑型，例如膠囊，將51.7mg的來自實例1之顆粒(配製物1(F1))與1%硬脂酸鎂共混，並且填充到膠囊尺寸1中。具有添加用於滑潤的1%硬脂酸鎂的密封包衣的顆粒的總重量(藥物負荷)係0.058%。相應地調節填充重量。

˙包含160μg的化合物(A)之膠囊(C2)：按相同方式，使用與1%硬脂酸鎂共混並且填充到膠囊尺寸1中的166.7mg的來自實例1的顆粒(配製物2(F2))，製造含有160μg劑量的化合物(A)之最終劑型(例如膠囊)。具有添加用於滑潤的1%硬脂酸鎂的密封包衣的顆粒之總重量(藥物負荷)係0.096%。相應地調節填充重量。

基於從以上概述的實例確立的最終組成和製程參數，使用相同條件製造驗證性膠囊批次，用於穩定性評估。分別關於以下進行測定試驗：

- 不具有密封包衣層的包含化合物(A)的顆粒(F1和F2)

- 包含化合物(A)和密封包衣的顆粒(F1s和F2s)

使用MG2 Labby封裝機進行封裝。按30個計數，將膠囊包裝到瓶中，用於穩定性研究。來自驗證性批次的結果，包括含量均勻度(CU)結果，顯示在以下表3和表4中：

如從表3和表4中可見，對於填充膠囊的30μg和160μg劑量強度二者，含量均勻度結果很好地處於可接受的範圍內。這證明開發了可調比例的並且商業上可行之方法。此外，在40℃/75% RH下，對於物理的(溶出)和化學的完整性的二者，測試了兩種膠囊強度(C1和C2)的穩定性，持續長達12周，並且發現是穩定的，沒有明顯的趨勢。

評估溶出性能從而確保溶出曲線與乾共混物配製物之溶出曲線匹配。藉由常規方法測量溶出速率。如圖1及圖2中可見，在15分鐘時間點，兩種劑量強度產生的溶出大於乾共混物配製物的溶出之兩倍。因此，藥物組成物的膠囊配製物具有以下優點：為配製物提供快的溶出速率，在20分鐘或更短時間內，約80%或更高的溶出速率。此溶出速率將符合立即釋放的配製物的規格。

實例4：片劑配製物和穩定性數據

如以上在實例2和實例3中所揭露的，使用具有密封包衣層的配製物2(F2s)開發片劑劑型。鑒定可調比例的並且商業上可行的片劑配製物的初步調查指示直接壓片法係可行的。使用常用共混方法評估兩種配製物，並且用來覆蓋本文提到的廣泛劑量範圍。如以下實例中概述的，兩種組成物的壓製曲線幾乎是相同的。

按更大規模，按兩種劑量強度製造配製物6，並且使用標準Opadry®褐色膜包衣將其膜包衣。Opadry®係由卡樂康公司(Colorcon)製造的完整膜包衣系統，並且它係在乾濃縮物中組合了聚合物、塑化劑和色素的卡樂康公司的定制一步式系統。在表6(下文)中揭露了來自這些批次的分析結果，並且描繪在圖3及圖4中。

評估溶出性能從而確保溶出曲線與乾共混物配製物(單獨膠囊化到膠囊中的化合物(A))之溶出曲線匹配。藉由常規方法測量溶出速率。圖3和圖4總結了在不同壓片力(2 KN和11 KN)下壓製的包含以上配製物(配製物5 和配製物6)的片劑之溶出曲線。對於膠囊配製物觀察到的快即溶出(參見圖1和圖2)不受將共混物壓製到片劑中的影響。出人意料的是，用片劑配製物觀察到的溶出速率甚至比膠囊配製物的溶出速率更快。如圖3和圖4中可見，片劑配製物具有以下優點：為配製物提供在20分鐘或更短時間內約85%或更高的溶出速率。

將使用配製物6製造的兩種強度(30μg和160μg)進行膜包衣，並且在相應膜包衣片劑(如表6中所見的片劑1(T1)和片劑2(T2))上進行穩定性測定。結果描繪在以下表7和表8中。

24周後，如表7和表8所示，穩定性結果證實了藥物產品的穩定性，並且未觀察到降解。0周和24周之間觀察到的小的變化可以用相對低的藥物負荷來解釋，這使得小的變化很重要。如表7和表8中可見，甚至在那些條件下，膜包衣片劑的溶出性能也沒有受損。

實例5：DSC、PSD、XRPD、SEM分析和拉曼光譜學

針對用於開發包含化合物(A)的片劑配製物的材料(如在配製物5和配製物6中所描繪)，進行示差掃描熱析法(DSC)、粒度分佈(PSD)和X 射線粉末繞射(XRPD)、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、以及拉曼光譜學。這些實驗有助於表徵並且確定化合物(A)的物理性質。

圖5顯示了作為惰性底物的乳糖(可商購的-噴霧乾燥的級別)、密封包衣的配製物2(本文稱為F2s)、以及根據表5，配製物6製備的常用共混物之XRPD繞射圖。一起比較所有峰值，並且最終共混物的繞射圖中存在的另外的峰值可以歸因於甘露醇DC(約11.5、14.6、16.8、18.8、20.5、21.1、21.7、23.4、25.9、26.1、29.5、30.6、33.6、33.7、33.9、及36.1°(2θ度))。

圖6顯示了按10℃/分鐘，從約30℃至300℃，用於確定密封包衣的配製物2(F2s)的熱廊線之DSC熱分析圖。熱分析圖顯示了兩種不同的吸熱，這可能可歸因於多種組分的熔融。第一吸熱是(起始溫度約134℃)是寬的，顯示出伸舌峰和拖尾峰二者，表明存在至少3種組分。在約240℃下，趨向第二吸熱結束，分解是明顯的。針對樣本產生的熱數據包道在下表9中。

圖7及圖8顯示了使用乾燥分散體，藉由雷射繞射確定的密封包衣的配製物2(F2s)及配製物6(F6)之粒度分佈。一式三份，針對每種樣本進行粒度分析。針對Dv10、Dv50和Dv90確定的平均粒度數據包道在下表10中：

由於0.1%的極低藥物濃度，並且存在其他賦形劑，尤其是在用於片劑劑型的共混物中，所以XRPD和DSC結果不能單獨區分化合物(A)的物理性質。鑒於這一點，進行另外的調查，例如SEM分析。

針對以下樣本進行SEM分析：

˙乳糖(可商購的-噴霧乾燥的級別)

˙如本文所揭露的配製物2

˙密封包衣的配製物2(F2s)

以上批次的每一個的SEM圖像顯示在圖9至14中。相對於圖9，不具有化合物(A)的乳糖，在圖10中，化合物(A)的晶體係可見的，圖11至14顯示了兩種不同的解析度下，如本文所揭露的配製物2(F2)和密封包衣的配製物F2(F2s)的外觀。與不具有密封包衣層的配製物2(F2)的顆粒相比，配製物2(F2s)的密封包衣的顆粒具有光滑表面。這證明密封包衣係有效的。

為了證實藥物的結晶性質，調查了拉曼顯微鏡和分析，從而確定在(a)惰性基質(在此情況下是乳糖)上的空間分佈。此研究旨在確定一旦分散到惰性基質上，在配製物2(F2)(0.1%的藥物負荷和PVPK30作為黏合劑)中，化合物(A)的空間分佈。將適合量的顆粒沈積在顯微鏡載玻片上，並且進行單表面拉曼映射(150 X 150μm²-1μm解析度/0.6s秒積分時間)。

掃描樣本表面並且跨越掃描區域的映射拉曼光譜顯示了清楚限定的(微粒樣)區域，其中光譜可能與結晶化合物A相關，而中間的那些區域，拉曼光譜僅與賦形劑(黏合劑、載體)相關(如圖15和圖16中所見)。

從純化合物(A)製備結晶化合物(A)和非晶形化合物(A)的樣本，並且用作對比參考。

- 根據本領域熟知的結晶技術，製備結晶化合物(A)。

- 非晶形化合物(A)製備如下：將30mg化合物(A)溶解在2個單獨小瓶中的1.5mL的二

中。將小瓶在乾冰中速凍。使用本領域熟知的技術，將冷凍乾燥進行過夜，直至獲得非晶形化合物(A)。使用XRPD/DSC分析非晶形樣本。

藉由拉曼光譜學分析那些樣本(參見圖17，所謂的「化合物(A)結晶參考」及「化合物(A)非晶形參考」)。將參考結晶化合物(A)及非晶形化合物(A)的拉曼光譜與從配製物2(F2)提取的化合物(A)的拉曼光譜進行比較。如圖17中可見，根據配製物2(F2)，將化合物(A)層壓到惰性基質(例如乳糖)上，顯示出在特徵拉曼峰值位置方面，與「化合物(A)結晶參考」的拉曼指紋的清楚關聯。因此，顯示在藥物組成物中，化合物(A)還可以按結晶形式存在。實例6：用於治療非酒精性脂肪性肝炎的化合物(A)-來自階段2b研究FLIGHT-FXR的基於基線身體質量指數的期中結果。

FLIGHT-FXR(NCT02855164)係階段2的、隨機化的、多中心的、安慰劑對照的實驗，具有適應性設計，用來評估在患有NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的患者中，化合物(A)之功效。下文提供了來自化合物(A)60μg、化合物(A)90μg、及安慰劑臂的數據。

將患者分為兩個亞組：更低BMI亞組(BMI<30kg/m²(亞裔)或<35kg/m²(非亞裔))及更高BMI亞組(BMI

30kg/m²(亞裔)或

35kg/m²(非亞裔))。

研究目標如下：

- 為了藉由BMI亞組，確定針對腸道中的FXR靶標接合的標誌(FGF19)的化合物(A)隨時間的劑量反應關係。

- 為了藉由BMI亞組，確定針對肝臟炎症的標誌(丙胺酸胺基轉移酶[ALT])、靶標接合和氧化應激的標誌(γ麩胺醯基轉移酶[GGT])、並且針對藉由磁共振成像質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的肝臟脂肪含量(LFC)之變化，化合物(A)在12周時的劑量反應關係。

- 為了藉由BMI亞組確定脂質譜。

60μg化合物(A)、90μg化合物(A)、和安慰劑的結果及功效

表12(下文)顯示了在每個治療臂中觀察到的結果。

[表12]：藉由BMI亞組(其中N為總患者數)，功效的標誌的幾何平均百分率變化(FGF19(在第6周，從給藥前到給藥後4小時)，和從基線到第12周到所有其他參數))

^†BMI<30kg/m²(亞裔)或<35kg/m²(非亞裔)；^‡BMI

30kg/m²(亞裔)或

35kg/m²(非亞裔)；^§藉由MRI-PDFF測量

˙化合物(A)對靶標接合的標誌的影響：FGF19：在第6周時進行FGF19的評估。在兩個BMI亞組中，與給藥前相比，給藥後4小時觀察到FGF19水平的劑量反應增加。在第6周，在更低BMI亞組中，從給藥前的FGF19的幾何平均百分率變化(60μg的化合物(A)=360.2，並且90μg的化合物(A)=585.8)高於在更高BMI亞組中的平均百分率變化(60μg的化合物(A)=276.9，並且90μg的化合物(A)=446.9)。

˙化合物(A)對肝臟炎症的標誌的影響：ALT：在來自兩個BMI亞組的患者中，用90μg的化合物(A)劑量觀察到從基線的ALT水平的快速並且持續的下降，在具有更低BMI的組中更顯著。

˙化合物(A)對GGT，氧化應激的標誌的影響：在兩個BMI亞組中，用化合物(A)觀察到GGT水平的劑量反應降低，在具有更低BMI的組中更顯著。在第12周，相比在更高BMI亞組中，60μg的化合物(A)(-38.4)和90μg的化合物(A)(-48.7)，在更低BMI中，用60μg的化合物(A)(-47.0)和90μg的化合物(A)(-61.3)，GGT的幾何平均百分率變化更高。

˙化合物(A)對肝臟脂肪含量的影響：在第12周，與更高BMI亞組(安慰劑=-5.5；化合物(A)60μg=-12.9，並且(A)90μg=-11.4)，在更低BMI亞組中的所有臂中，平均百分率變化更大(安慰劑=-13.1；化合物(A)60μg=-19.9，並且化合物(A)90μg=-18.8)。相比更高BMI亞組，在更低BMI亞組中，具有肝臟脂肪含量(LFC)的絕對降低>5%的患者的比例更高。

˙化合物(A)對C4的影響：在第12周，在所有化合物(A)治療組中，觀察到7-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)的降低。在更高BMI亞組中，此降低更明顯。然而，C4經歷了日變化，因此BMI對C4的影響造成了進一步調查。

只要關於包含化合物(A)的配製物的安全性，不良事件(包括瘙癢)的發生率就是臂之間可比較的。在兩個BMI亞組中，脂質譜係可比較的。在兩個BMI亞組中，來自此階段2b研究的前兩部分的期中結果提供了化合物(A)的靶標接合、抗炎、及抗脂肪變性效果的證據。然而，在更低BMI亞組中，化合物(A)對ALT、GGT、及LFC之影響更明顯。研究還顯示，在兩個亞組中，脂質譜係可比較的，並且在研究中，跨越治療臂，事件(包括瘙癢)的比率是可比較的。在更高BMI亞組中，按體重接受更低劑量，更低反應的一致趨勢支持測試更高化合物(A)劑量(例如140μg和200μg/天)。

實例7：在健康人類受試者中，在[¹⁴C]化合物(A)的單次1-mg口服給藥後，化合物(A)的吸收、分佈、代謝、及排泄

在將[¹⁴C]化合物(A)單次1-mg口服給藥至四個健康人類受試者後，研究化合物(A)的吸收、分佈、代謝、和排泄。確定了[¹⁴C]化合物(A)相關放射性的排泄速率和途徑，以及血漿中化合物(A)的和總放射性的藥物動力學曲線。闡明了在人體中[¹⁴C]化合物(A)的關鍵生物轉化途徑和清除機制。藉由312小時收集期，用在排泄物中回收的大約94%的投與劑量實現了質量平衡。與放射性相關的化合物(A)的糞便排泄起主要作用(大約65%的總劑量)，而尿排泄略微起次要作用(大約29%的總劑量)。在口服投與1mg[¹⁴C]化合物(A)至人類受試者，母體化合物(A)達到33.5ng/mL的最大濃度(Cmax)，具有4小時的中位Tmax(達到最大濃度的時間)，並且在血漿中，以13.5小時的半衰期(t^1/2)消除。在血漿中發現未改變的化合物(A)係主要藥物相關組分(大約92%的放射性)。分別在大約2%和大約5%的總藥物放射性暴露下，在循環中觀察到兩種次要氧化代謝物。化合物(A)主要經由代謝消除，其中多於68%的劑量作為排泄物中的代謝物回收。氧化代謝似乎是化合物(A)的主要清除途徑，因為在人類排泄物中觀察到的大部分放射性由氧化代謝物組成。主要階段1氧化途徑包括：1)氧化的O-脫烷基化；2)在苯基環丙基異

唑部分處的氧化；3)在苯并噻唑和稠合環結構處之氧化。還在人類排泄物中觀察到含有至氧化產物的多個氧化修飾和/或葡糖醛酸化之代謝物。

Claims

一種包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物，其中所述顆粒包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
如申請專利範圍1所述之藥物組成物，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽呈非晶形、結晶形式、或其混合物。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸呈游離形式。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中將該(b)混合物分散到該(a)惰性基質上，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中將該(a)惰性基質用該(b)混合物包衣，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中該(a)惰性基質包括選自由以下項組成之群組的材料：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、蔗糖、澱粉、顆粒狀親水性氣相二氧化矽、或其混合物。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中該黏合劑選自由以下項組成之群組：聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、蟲膠、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、或其混合物。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中該顆粒進一步包含外部(c)密封包衣層。
如申請專利範圍8所述之藥物組成物，其中該外部(c)密封包衣層選自由以下項組成之群組：羥丙基甲基纖維素、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、或其混合物。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，其中視需要在至少一種藥學上可接受的賦形劑存在下，將該顆粒進一步配製成最終劑型，並且其中所述最終劑型係膠囊、片劑、藥囊、或直條藥包。
如申請專利範圍10所述之藥物組成物，其中該最終劑型係膠囊或片劑。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種另外的活性藥物成分。
如申請專利範圍9所述之藥物組成物，其中該最終劑型包含量為約0.01mg至約2mg之2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。
一種用於製備如申請專利範圍1至13中任一項所限定的、包含顆粒的用於口服投與之藥物組成物之方法，所述方法包括以下步驟：

(i)將(b)混合物與至少一種黏合劑，以及視需要與至少一種極性質子溶劑混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽；以及

(ii)將該混合物(i)添加至該顆粒的該(a)惰性基質。
如申請專利範圍14所述之方法，其中該至少一種極性質子溶劑選自由以下項組成之群組：有機溶劑、水、或其混合物。
如申請專利範圍15所述之方法，其中該有機溶劑選自由以下項組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、或其混合物。
如申請專利範圍15所述之方法，其中該有機溶劑係乙醇。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，其中在20℃至130℃的溫度下去除該溶劑。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，其中將步驟(i)之該混合物分散到該(a)惰性基質上。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，其中將該(a)惰性基質用步驟(i)之該混合物包衣。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，該方法進一步包括將外部(c)密封包衣層添加到所述顆粒上之步驟。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，該方法包括進一步添加至少一種另外的活性藥物成分之步驟。
如申請專利範圍14至17中任一項所述之方法，該方法進一步包括藉由視需要將該顆粒與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合，製備該最終劑型。
如申請專利範圍23所述之方法，其中該至少一種藥學上可接受的賦形劑選自由以下項組成之群組：乳糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸二鈣、聚乙烯氫吡咯酮、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、或其混合物。
如申請專利範圍23所述之方法，其中該最終劑型被膠囊化或壓片。
一種用於製備懸浮液之方法，該方法包括將(b)混合物與水混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
一種用於製備可分散溶液之方法，該方法包括將(b)混合物與有機溶劑混合，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
一種懸浮液，該懸浮液包含在水中的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
一種可分散溶液，該可分散溶液包含在有機溶劑中的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，該藥物組成物用作藥物。
如申請專利範圍1或2所述之藥物組成物，該藥物組成物用於治療膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化，較佳地原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如申請專利範圍1至13所限定的用於口服投與之藥物組成物用於製造針對以下的藥物之用途：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素導致之膽汁鬱積、藥物導致之膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、腸外營養相關膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精導致之肝硬化、囊胞性纖維症或肝纖維化，較佳地原發性膽汁性肝硬化(PBS)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
一種用於口服投與之藥物組成物，該藥物組成物包含(a)惰性基質，以及(b)混合物，該混合物包含2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-
唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種黏合劑。