JP5632367B2 - Bibw2992を含有する固形医薬製剤 - Google Patents
Bibw2992を含有する固形医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5632367B2 JP5632367B2 JP2011512146A JP2011512146A JP5632367B2 JP 5632367 B2 JP5632367 B2 JP 5632367B2 JP 2011512146 A JP2011512146 A JP 2011512146A JP 2011512146 A JP2011512146 A JP 2011512146A JP 5632367 B2 JP5632367 B2 JP 5632367B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bibw2992
- dimaleate
- formulation
- unmilled
- crospovidone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
第2の態様によれば、本発明は、圧密(ローラー圧密、ブリケッティング(briquetting)またはスラッギング(slugging))とそれに続く1回または複数回の篩い分け段階とを組み合わせてBIBW2992MA2から得ることのできる、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との混合物の状態でもよい、粉末形態での沈降性BIBW2992二マレイン酸塩(以後BIBW2992MA2と略記する)を含有する圧密化中間体(compacted intermediates);前記圧密化中間体から調製される中間ブレンド;ならびに前記圧密化中間体からまたは前記中間体ブレンドから製造され、例えば、経口用粉末またはカプセル、および直接圧縮によって調製される非被覆のまたはフィルムコートされた錠剤などの錠剤製剤のような即時放出溶出プロフィールを提供する即時使用/摂取のための固形経口製剤に関する。本発明は、また、前述の圧密化中間体、中間ブレンド、および固形経口製剤の製造方法を提供する。
活性医薬成分(API)の薬理学的活性のほかにも、経口用の粉末、顆粒、ペレット、錠剤、カプセル、咀嚼錠剤、分散性錠剤、トローチまたはロゼンジのような固形経口剤形の調製に関連する活性物質の多様な物理的または物理化学的特性が存在する。薬物製剤の正確なアッセイ、含有物および質量の均一性、化学的および物理的安定性、ならびに適切な溶出速度のような妥当な製剤特性を達成するためには、製品中間体の特性も、確実で迅速かつ費用効果の高い加工に適していなければならない。
表1:ハウスナー係数および対応する流動特性
結局、医薬組成物の特性は、それ自体、活性薬剤のバイオアベイラビリティー、それゆえ、意図した医療用途における薬剤の効力に決定的に貢献する。
活性化合物を、規制当局によって規定された基準/規、および治療標的のプロフィール(バイオアベイラビリティーおよび薬物動態プロフィール)によって示される特定の要求に合致する固形経口製剤に作りあげることに関連のある原薬のこのような特性を改善するために、いくつかの物理的または物理化学的方法、例えば、再結晶、異なる多形形態への変換、いくつかの賦形剤または補助材料との混合、粒径を適切なレベルへ縮小するための粉砕、あるいは原薬のさらなる加工処理の可能な中間的固体形態への変換(粉末の顆粒への転化など)を適用できる。
摩砕(またはミクロ化)の副作用としての薬学的活性物質の分解および/または非晶質化は、処理中に要求される厳しい条件にもかかわらず、できる限り回避しなければならず、活性物質が、摩砕処理中に高度に安定でなければならないことは、絶対的に必須である。このことが満たされるなら、常に再現性のある方式で指定量の活性物質を含有する均一な医薬製剤を製造することが可能である。
粉末から顆粒(複数の粉末粒子から構成される小さな凝集体)への転換は、ブレンドの均一性を改善すること、粒径の均一性を改善すること、粉塵の危険性を低減すること、製品流動の改善を可能にすること、均一な嵩密度を改善すること、粒子の硬度を調節すること、および分散性を改善することを含む、いくつかの利点を提供することの多い、APIの不適切な物理化学的特性を補償するさらなる取組みである可能性がある。最も一般的に採用される造粒法は、湿式造粒、乾式造粒、およびホットメルト造粒である。
欧州特許出願公開第0172014号には、85〜99質量%のイブプロフェン15〜1質量%のクロスカルメロースナトリウム、および任意選択で0.4〜1質量%の賦形剤としてのコロイド状二酸化ケイ素を含有し、混合物をローラーコンパクターまたはスラッギング操作を通すこと、および圧密されたまたはスラグ化された組成物を振動篩いまたは一連の網を通して篩いにかけることによって調製される、さらなる加工処理に適した顆粒形態の医薬組成物が開示されている。
国際公開第2005/037824号中に記載されているようなBIBW2992MA2は、固形経口剤形の調製において、加工性に関連する以下の困難な物理化学的特性を示す:
・APIの化学的安定性に影響を及ぼし、かつ活性成分の減少および加水分解生成物による汚染の増大に繋がる水分に対する感受性、
・針状結晶体のランダム配置および長さに起因する小さな注入密度の大きな変動;針状結晶体の流動方向への整列に対する抵抗性の増大に起因する不十分な流動特性;最終ブレンドの内部へのあまりにも多い空気の閉じ込めに起因する直接圧縮処理中の錠剤のキャッピングまたは積層化;これらの顆粒の崩壊に起因する打錠中のAPIの分離傾向を後に伴う乾式造粒法における機械的に弱い顆粒につながる、結合剤または充填剤などのさらなる賦形剤とも組み合わせた小さな圧縮性;ならびに加工中の粉末混合物中のBIBW2992MA2の選択的減少、およびそれゆえに不適切なアッセイ値を示す製造される錠剤中のAPIの不足に繋がる静電帯電の増大に起因する表面上へのAPIの付着特性をもたらす、沈降性活性成分の針状形状。
表2:非製粉BIBW2992MA2の嵩密度のバッチ対バッチの変動
得られるようなBIBW2992MA2粉末は、直接打錠法で使用すると、流動性が不十分である。この打錠法は、ダイの不完全な充填のため、標準的な打錠速度のかなりの減速を必要とし、圧密力および錠剤質量の大きな変動をもたらす。粉末は、極めてかさばっているので、目標の錠剤質量および許容できる錠剤硬度は達成できない。さらに、打錠処理で印加される大きな圧密力は、キャッピングに繋がり、一方、小さな圧密力は錠剤の固着に繋がる。
生産規模での加工性に関連するBIBW2992MA2原薬の特性を改善するための、すなわち原薬を固形経口医薬組成物の製造に適した形態に変換するためのいくつかの取組みは、失敗し、例えば、再結晶実験は、要求特性に合致するBIBW2992MA2をもたらさなかった。
沈降性APIを用い乾式造粒加工を使用する実験は、顆粒の物理的安定性が不十分で、注入密度を異にする製品をもたらした。結果として、APIは、他の賦形剤との持続的合一体を形成せず、さらなる加工中に分離した。それゆえ、BIBW2992MA2の針状結晶体は、混合物中での移動中に上昇し、均一でないブレンドをもたらす。したがって、製造された最初の錠剤中の含有量は低く、一方、終末の錠剤は、過剰のAPIを含んでいた。全体的に、バッチ中でのAPI含有量の均一性が不適切であった。さらに、乾式造粒されたAPIから得られる錠剤の崩壊性および硬度は、混合物の二重の圧密のため、不満足なものであった。
沈降性APIを用いたホットメルト造粒も、含有量の均一性に優れた安定な顆粒、および最終ブレンド中に針状形状の結晶を含まない製品をもたらしたが、それにもかかわらず、この取組みの欠点は、顆粒を打錠するのに必要とされる圧縮力の変動、生成物の注入密度が変動、およびミキサーの造粒ボウル内部に壁固着物を形成する傾向であった。
本発明のさらなる目的は、定常状態での血漿中の分析対象物/活性物質の最大濃度(Cmax,ss)が、好ましくは、活性物質の用量範囲が10〜160mg、好ましくは10〜100mgである場合に、用量に比例して増加する、即時放出プロフィールを提供する、活性物質BIBW2992MA2の医薬剤形である。
本発明との関連で示されるいずれの範囲も、限界値を含むことを意味し、例えば、「10〜160mg」と定義される範囲は、10および160mgである下限値および上限値を含む。
本発明のさらなる目的は、定常状態での血漿中の分析対象物/活性物質の投与間隔τにわたる血漿中濃度−時間曲線下面積(AUCτ,ss)が、好ましくは、活性物質の用量範囲が10〜160mg、好ましくは10〜100mgである場合に、用量に比例して増加する即時放出プロフィールを提供する、活性物質BIBW2992MA2の医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、癌患者の血漿において、定常状態で単回投与後好ましくは1〜6時間の間のメディアン値で、0.75〜7時間の間に最大血漿中濃度に到達することを特徴とする即時放出プロフィールを提供する、活性物質BIBW2992MA2の医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、各種の進行性固形癌を有する癌患者の血漿において、30mgのBIBW2992MA2(API塩)を含む剤形を1日1回、少なくとも14日間投与すると、定常状態での最大血漿中濃度が、25〜120ng/mlの間の幾何平均値で、少なくとも5ng/ml〜30ng/mlの範囲内にある即時放出プロフィールを提供する、活性物質BIBW2992MA2の医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、各種の進行性固形癌を有する癌患者の血漿において、50mgのBIBW2992MA2(API塩)を含む剤形を1日1回、少なくとも14日間投与すると、定常状態での最大血漿中濃度が、35〜120ng/mlの間の幾何平均値で、少なくとも5ng/ml〜230ng/mlの範囲内にある即時放出プロフィールを提供する、活性物質BIBW2992MA2の医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、錠剤、カプセル、ペレット、粉末または顆粒の形態である上記剤形である。
本発明のさらなる目的は、薬剤として使用するための上記医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための上記医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、腫瘍学的疾患から選択される疾患または状態を治療するための上記医薬剤形である。
本発明のさらなる目的は、腫瘍学的疾患から選択される疾患または状態を治療および/または予防するための方法であって、有効量の上で規定した医薬剤形を患者に経口で1日に1回または数回投与することを特徴とする方法である。
第2態様によれば、本発明は、圧密(ローラー圧密、ブリケッティングまたはスラッギングのいずれか)とそれに続く圧密化活性体の篩い分けとを組み合わせて得ることのできる、任意選択でバルク特性を調節および平衡化し、それによって最終剤形へのさらなる加工に向けたその適合性を確実にするための滑沢剤との混合物の状態での、粉末形態のBIBW2992MA2を含有する圧密化中間体を対象とする。
本発明のさらなる目的は、前記の圧密化中間体から、または前記の中間ブレンドから、または前記の最終ブレンドから作られる即時使用/摂取用の固形経口製剤、例えば、カプセル、および直接圧縮で調製される非被覆またはフィルムコートされた錠剤などの錠剤製剤を対象とする。
本発明のさらなる目的は、前述の圧密化中間体、中間ブレンド、および固形経口製剤の製造方法を対象とする。
例に記載の4種の投与強度(20、30、40、50mg)のBIBW2992MA2フィルムコート錠剤のin vitroでの比較を実行するための溶出試験(表4)は、欧州薬局方6.2による装置2(パドル)を使用し、以下で説明される:
装置: 装置2(パドル)
パドル速度: 50/75rpm
溶出媒質: 0.05Mリン酸緩衝液(pH6.8)
McIlvaine緩衝液(pH4.0)
0.1M HCl(pH1)
水(50rpm)
容積: 900ml
サンプリング時点: 5、10、15、20、30分
錠剤数(n): 投与強度ごとに12錠
溶出容器中の濃度測定は、HPLC−UVを用いて実施した。
本発明の根底にある問題は、材料の緻密化のために活性成分BIBW2992MA2に圧密ステップ(ローラー圧密、ブリケッティングまたはスラッギング)を、ならびにそれ続いて、リボンの解体およびさらなる粒径の縮小、そしてすべての賦形剤との混合およびさらなる直接圧縮に先立つAPIの分散のための1回または複数回の篩い分けステップを適用することによって解決される。
本発明の1つの目的は、任意選択で滑沢剤との混合物の状態での圧密後のBIBW2992MA2からの少なくとも1回の篩い分けステップと組み合わせた、ローラー圧密、ブリケッティングまたはスラッギングから選択される圧密ステップによって得ることのできる、粉末形態のBIBW2992MA2を含有する圧密化中間体を対象とする。
本発明によるその最も広い実施形態における圧密化中間体は、API塩の量に基づいて計算して0〜2.0%の滑沢剤を含む粉末形態のBIBW2992MA2である。
粒度分布は、Ph.Eur.2.9.35(欧州薬局方、6.02版)による範囲で指定できる。
「x10」は、10%の累積篩下分布に一致する粒径を意味する。
「x50」は、メディアン粒径、すなわち粒子の50%が×50よりも小さく、粒子の50%が×50よりも大きいことを意味する。
「x90」は、90%の累積篩下分布に一致する粒径を意味する。
・最も広い実施形態において、粒度分布は、範囲、x10<200μm、1μm<x50<300μm、75μm<x90<600μmによって、好ましくは、範囲、x10<100μm、1μm<x50<200μm、75μm<x90<400μmによって、最も好ましくは、かつ図4および図5に典型的に示されるように、範囲、x10<5μm、1μm<x50<100μm、75μm<x90<200μm、およびx100<1000μmによって特徴付けられる。
・注入密度(ρp)は、範囲、0.2g/mL<ρp<1.0g/mLで指定できる。
・ハウスナー係数(HF)は、範囲、1.00<HF<1.30で指定できる。
本発明のさらなる目的は、BIBW2992MA2を含有する圧密化中間体から調製され、圧密化中間体に関して前に定義したような固形経口剤形の調製におけるさらなる加工に適した中間および最終ブレンドを対象とする。本発明によるその最も広い実施形態における中間および最終ブレンドは、成分(a)〜(g):
(a)約1〜99質量%の量の本発明の第1目的によるBIBW2992の圧密化中間体、
(b)任意選択で、約10〜99質量%の量の1種または複数の担体、
(c)約0〜99質量%、好ましくは1〜99質量%の量の1種または複数の結合剤、
(d)約0〜10質量%、好ましくは0.1〜10質量%の量の1種または複数の流動促進剤、
(e)約0〜10質量%、好ましくは0.1〜10質量%の量の1種または複数の崩壊剤、
(f)約0〜10質量%、好ましくは0.1〜10質量%の量の1種または複数の滑沢剤、
(g)0〜10質量%のさらなる賦形剤および/または補助薬、
から選択される含有物によって特徴付けられ、
ここで、中間および最終ブレンド中には、成分(a)に加えて、成分(b)〜(g)中の少なくとも1つの存在が必須であるが、任意選択の成分(b)〜(g)中の2つから多くて6つすべてが存在することも許され、すべての成分を合わせて合計を100%にする。
・糖類(沈殿、噴霧乾燥、ドラム乾燥、または微結晶セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、ダルシトール、リビトール、エリスリトールのようなさらなる賦形剤と共処理された多様な結晶改変形態の、例えば、ブドウ糖のような単糖類、蔗糖のようなオリゴ糖類、または乳糖などの二糖類)
・セルロースおよびその誘導体(例えば、粉末化セルロースまたは微結晶セルロース)
・デンプンまたは修飾デンプン(例えば、α化、または部分加水分解された)のような固体有機物、あるいは
・リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム)のような固体無機物、あるいは
・脂質またはパラフィンのような半固体でよい。
・セルロースおよび/またはその誘導体(微結晶セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような)、
・デンプンまたは修飾デンプン(例えば、α化、または部分加水分解された)、
・ポリエチレングリコール、
・ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標)K30)、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールまたはこれらの共重合物(例えば、Copovidone)、
から選択できる。
崩壊剤(e)は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および乾燥コーンスターチから選択できる。
滑沢剤は(f)は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、トリベヘン酸グリセロール、またはポリエチレングリコールから選択できる。
(1)(1.1)BIBW2992MA2の圧密化中間体: 5%〜50%
(1.2)担体/結合剤またはこれらの組合せ: 55%〜95%
(1.3)崩壊剤: 0.5%〜3.0%
(1.4)流動促進剤: 0.1%〜2.0%
(1.5)滑沢剤: 0%〜2.0%
(1.6)さらなる賦形剤および/または補助薬: 0%〜5%
(1.1)ならびに(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)および(1.6)の1つ、2つ、3つまたは4つを含む任意の二元、三元、四元または五元の組合せ(ここで、示した成分量は、不在成分のため補正される)は、中間ブレンドのさらなる好ましい実施形態であると解される。
(2)(1.1)BIBW2992MA2の圧密化中間体: 15%〜50%
(2.2)担体/結合剤またはこれらの組合せ: 75%〜85%
(2.3)崩壊剤: 1.5%〜2.5%
(2.4)流動促進剤: 0.1%〜1.0%
(2.5)滑沢剤: 0%〜1.0%
(2.6)さらなる賦形剤および/または補助薬: 0%〜3%
(2.1)ならびに(2.2)、(2.3)、(2.4)、(2.5)および(2.6)の1つ、2つ、3つまたは4つを含む任意の二元、三元、四元または五元の組合せ(ここで、示した成分量は、不在成分のため補正される)は、中間ブレンドのさらなる好ましい実施形態であると解される。
(3)(3.1)BIBW2992MA2の圧密化中間体: 5%〜50%
(3.2)担体/結合剤またはこれらの組合せ: 55%〜95%
(3.3)崩壊剤: 0.5%〜3.0%
(3.4)流動促進剤: 0.1%〜2.0%
(3.5)滑沢剤: 0.5%〜3.0%
(3.6)さらなる賦形剤および/または補助薬: 0%〜1%
(3.1)ならびに(3.2)、(3.3)、(3.4)、(3.5)および(3.6)の1つ、2つ、3つまたは4つを含む任意の二元、三元、四元または五元の組合せ(ここで、示した成分量は、不在成分のため補正される)は、中間ブレンドのさらなる好ましい実施形態であると解される。
(4.2)担体/結合剤またはこれらの組合せ: 75%〜85%
(4.3)崩壊剤: 0.5%〜3.0%
(4.4)流動促進剤: 0.1%〜2.0%
(4.5)滑沢剤: 0.5%〜3.0%
(4.6)さらなる賦形剤および/または補助薬: 0%〜1%
(4.1)ならびに(4.2)、(4.3)、(4.4)、(4.5)および(4.6)の1つ、2つ、3つまたは4つを含む任意の二元、三元、四元または五元の組合せ(ここで、示した成分量は、不在成分のため補正される)は、中間ブレンドのさらなる好ましい実施形態であると解される。
(5.2)担体/結合剤またはこれらの組合せ: 75%〜85%
(5.3)崩壊剤: 0.5%〜3.0%
(5.4)流動促進剤: 0.1%〜2.0%
(5.5)滑沢剤: 0.5%〜3.0%
(5.6)さらなる賦形剤および/または補助薬: 0%〜1%
(5.1)ならびに(5.2)、(5.3)、(5.4)、(5.5)および(5.6)の1つ、2つ、3つまたは4つを含む任意の二元、三元、四元または五元の組合せ(ここで、示した成分量は、不在成分のため補正される)は、中間ブレンドのさらなる好ましい実施形態であると解される。
BIBW2992MA2の圧密化中間体から、または中間ブレンドから作られる即時使用/摂取用固形経口製剤は、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、カプセル、咀嚼錠剤、分散性錠剤、トローチ、およびロゼンジを包含する。
本発明によるカプセル製剤は、BIBW2992MA2の粉末状圧密化中間体;粉末状圧密化中間体を含む中間ブレンド;適切な中間ブレンドの通常の湿式、乾式またはホットメルト造粒によって得られるペレットまたは顆粒を含有し、通常のカプセル、例えば、硬質ゼラチンまたはHPMCカプセル中に充填される。
本発明による錠剤製剤は、非被覆であるか、あるいは最終製剤の溶出特性に否定的影響を及ぼさないことが知られている適切な被覆を使用して、被覆、例えばフィルムコートすることができる。例えば、錠剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの高分子量ポリマーを可塑剤、滑沢剤および任意選択の顔料およびテンシド(tenside)と一緒に水またはアセトンなどの有機溶媒中に溶解すること、およびこの混合物をパンコーターまたはウルスターインサート(Wurster insert)を備えた流動床コーターなどの被覆装置内で錠剤芯上に噴霧することによって、患者の環境および臨床スタッフを保護するための、ならびに水分防護のための封止被覆を備えて提供することができる。
剤形にフィルムコートした後、封止された医薬剤形上に糖衣を塗布することができる。糖衣は、蔗糖、デキストロース、ソルビトールなど、またはこれらの混合物を含むことができる。所望であれば、糖溶液に着色剤または不透明化剤を添加することができる。
1〜150mgのBIBW2992、
50〜500mgの担体、結合剤またはこれらの組合せ、
0.1〜5mgの流動促進剤、
1〜15mgの崩壊剤、
1〜15mgの滑沢剤、
好ましくは、
20〜70mgのBIBW2992、
120〜500mgの担体、結合剤またはこれらの組合せ、
0.5〜5mgの流動促進剤、
2.5〜15mgの崩壊剤、
2.5〜15mgの滑沢剤。
本発明のもう1つの目的は、前に言及したBIBW2992MA2の圧密化中間体、中間ブレンド、および固形経口製剤の製造方法を対象とする。
BIBW2992MA2を含有する粉末形態の圧密化中間体は、リボンまたはブリケットの解体に付加される少なくとも1回の篩い分けステップと組み合わせられ、任意選択で滑沢剤との混合物の状態での、ローラー圧密、ブリケッティングまたはスラッギングから選択される圧密ステップによって得ることができる(図1)。
ローラー圧密ステップは、
・0.10〜0.4mg/mLの注入密度の変動性(表1参照)、および
・1.05〜1.61のハウスナー係数(表1参照)
を有する可能性のある材料の緻密化のために導入された(表3参照)。
表3:ローラー圧密および篩い分けを導入する前と後でのBIBW2992MA2の粉末および錠剤の特性
*ダイの不適切な充填、錠剤の固着、層化により打錠できない
**製造しない
圧密ロールの圧密速度は、1rpm〜30rpm、好ましくは1rpm〜10rpmの間で、
圧密ロールの間隙幅は、1mm〜10mm、好ましくは1mm〜5mmの間で変えることができる。
圧密化中間体は、圧密ロールからリボンの形状で収容され、該リボンは、0.5mm〜1.6mmの網目を備えた造粒ユニットによって直接的に顆粒に解体される。かくして、本発明による圧密ステップは、顆粒形態の圧密化中間体をもたらす。
中間ブレンド:
APIである粉末形態のBIBW2992MA2を含有する中間ブレンドは、APIを、担体、結合剤またはこれらの組合せ、流動促進剤、着色剤、および固体着香料とフリーフォールまたはタンブラーブレンダー中で混合することによって調製される。
最終ブレンド:
経口用粉末:
粉末形態のBIBW2992MA2を含有する中間ブレンドを、担体、結合剤、流動促進剤、着色剤、および固体着香料とフリーフォールまたはタンブラーブレンダー中で混合する。
経口用顆粒:
粉末形態のBIBW2992MA2を含有する中間ブレンドを、増量剤、担体、結合剤、固体状結合剤、着色剤、および固体着香料とフリーフォールまたはタンブラーブレンダー中で混合する。ブレンドを、ローラーコンパクターで圧密し、約2mmの網目を備えた造粒ユニットで解体する。
カプセル内ペレット:
粉末形態のBIBW2992MA2を含有する中間ブレンドを、固体ポリエチレングリコールおよび微結晶セルロースと混合し、加熱された押出し機を通して押し出す。ペレットを球状にする。球状化の後、生じたペレットを硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
錠剤およびフィルムコート錠剤:
粉末形態のBIBW2992MA2を含有する中間ブレンドを、増量剤、担体、結合剤、流動促進剤、および崩壊剤とフリーフォールまたはタンブラーブレンダー中で混合する。最後に、主要ブレンドに滑沢剤を添加し、さらなる混合を実施する。
経口粉末剤:
最終粉末ブレンドを包装袋に詰める。
経口用顆粒剤:
顆粒を包装袋に詰める。
カプセル内ペレット剤:
球形化の後、得られたペレットを硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
最終ブレンドを、錠剤を製造するための適切な錠剤プレスで、破砕抵抗性、錠剤高さ、および崩壊に関して表5に示すような品質パラメーターを得るのに十分な圧縮力で圧縮する。
任意選択で、ドラムコーター中、例えば、Glatt GC550/750コーターを使用し、被覆用懸濁液で錠剤芯を被覆する。
表4は、本発明による固形医薬組成物を示す。
Claims (9)
- 少なくとも1回の篩い分けステップと組み合わせた、ローラー圧密ステップを含む、粉末形態の4−[(3−クロロ)−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン二マレイン酸塩(BIBW2992二マレイン酸塩)の圧密化中間体の製造方法であって、前記ローラー圧密ステップが、
−BIBW2992二マレイン酸塩だけで実施されるか、あるいは任意選択で、
−圧密ロール上での重大な固着を防止するために、フリーフォールまたはタンブラーブレンダー中でのBIBW2992二マレイン酸塩と1.0%までの滑沢剤との予備ブレンドで実施され、かつ、
ローラー圧密ステップが、
−水平、垂直または45°の角度に配置されていてもよく、
−その表面が平坦または形があってもよい、
圧密ロールを備えたローラーコンパクターを用い、
−1kN/cm〜20kN/cmの間
で変動する圧密力を使用し、
−1rpm〜30rpm
の圧密ロールの圧密速度で、かつ
−1mm〜10mm
の圧密ロール間隙幅で実施される、方法。 - 請求項1に記載の方法によって得ることができる、BIBW2992二マレイン酸塩の量に基づいて計算して1.0質量%までの滑沢剤との混合物の状態にあってもよい、粉末形態の4−[(3−クロロ)−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン二マレイン酸塩(BIBW2992二マレイン酸塩)からなる圧密化中間体。
- 10%の累積篩下分布に一致する粒径が200μm未満であり、メディアン粒径が1μmより大きく300μm未満であり、90%の累積篩下分布に一致する粒径が75μmより大きく600μm未満であることを特徴とし、上記はいずれもPh.Eur.2.9.35(欧州薬局方、6.02版)により特定される、請求項2に記載の圧密化中間体。
- 0.2g/mL<ρp<1.0g/mLの範囲の注入密度(ρp)、および/または1.00<HF<1.30の範囲のハウスナー係数(HF)を特徴とし、上記はいずれもPh.Eur2.9.15(欧州薬局方、第4版)により測定される、請求項2に記載の圧密化中間体。
- 請求項2から4までのいずれか1項に記載のBIBW2992二マレイン酸塩の圧密化中間体から調製される、経口用粉末、経口用顆粒、カプセル内ペレット、錠剤またはフィルムコート錠剤の形態にある即時使用/摂取用の固形経口製剤。
- 1〜150mgのBIBW2992、
50〜500mgの担体、結合剤、またはこれらの組合せ、
0.1〜5mgの流動促進剤、
1〜15mgの崩壊剤、および
1〜15mgの滑沢剤
を含む、請求項5に記載の固形経口錠剤。 - 20〜70mgのBIBW2992、
129〜500mgの担体、結合剤、またはこれらの組合せ、
0.5〜5mgの流動促進剤、
2.5〜15mgの崩壊剤、および
2.5〜15mgの滑沢剤
を含む、請求項5に記載の固形経口錠剤。 - 下記から選択される組成を有することを特徴とする、請求項5に記載の錠剤:
(i)29.5600mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
123.8600mgの乳糖一水和物、
18.4800mgの微結晶セルロース、
3.6000mgのクロスポビドン、
0.9000mgのコロイド状無水シリカ、および
3.6000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
2.5000mgのヒプロメロース、
0.5000mgのポリエチレングリコール400、
1.1300mgの二酸化チタン、
0.0700mgのインジゴカルミンアルミニウムラッカー、
0.6500mgのタルカム、および
0.1500mgのポリソルベート80
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤A;
(ii)44.3400mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
185.7900mgの乳糖一水和物、
27.7200mgの微結晶セルロース、
5.4000mgのクロスポビドン、
1.3500mgのコロイド状無水シリカ、および
5.4000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
3.5000mgのヒプロメロース、
0.7000mgのポリエチレングリコール400、
0.6825mgの二酸化チタン、
0.2450mgのインジゴカルミンアルミニウムラッカー、
1.6625mgのタルカム、および
0.2100mgのポリソルベート80
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤B;
(iii)59.1200mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
247.7200mgの乳糖一水和物、
36.9600mgの微結晶セルロース、
7.2000mgのクロスポビドン、
1.8000mgのコロイド状無水シリカ、および
7.2000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
4.0000mgのヒプロメロース、
0.8000mgのポリエチレングリコール400、
1.8080mgの二酸化チタン、
0.1120mgのインジゴカルミンアルミニウムラッカー、
1.0400mgのタルカム、および
0.2400mgのポリソルベート80
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤C;
(iv)73.9000mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
309.6500mgの乳糖一水和物、
46.2000mgの微結晶セルロース、
9.0000mgのクロスポビドン、
2.2500mgのコロイド状無水シリカ、および
9.0000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
5.0000mgのヒプロメロース、
1.0000mgのポリエチレングリコール400、
0.9750mgの二酸化チタン、
0.3500mgのインジゴカルミンアルミニウムラッカー、
2.3750mgのタルカム、および
0.3000mgのポリソルベート80
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤D;並びに
(v)103.4600mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
433.5100mgの乳糖一水和物、
64.6800mgの微結晶セルロース、
12.6000mgのクロスポビドン、
3.1500mgのコロイド状無水シリカ、および
12.6000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
6.0000mgのヒプロメロース、
1.2000mgのポリエチレングリコール400、
1.1700mgの二酸化チタン、
0.4200mgのインジゴカルミンアルミニウムラッカー、
2.8500mgのタルカム、および
0.3600mgのポリソルベート80
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤E。 - 下記から選択される組成を有することを特徴とする、請求項5に記載の錠剤:
(i)7.390mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
58.048mgの乳糖一水和物、
7.500mgの微結晶セルロース、
0.750mgのクロスポビドン、
0.375mgのコロイド状無水シリカ、および
0.937mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
1.500mgのヒプロメロース、
0.150mgのポリエチレングリコール400、
0.750mgの二酸化チタン、および
0.600mgのタルカム
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤F;
(ii)29.560mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
232.190mgの乳糖一水和物、
30.000mgの微結晶セルロース、
3.000mgのクロスポビドン、
1.500mgのコロイド状無水シリカ、および
3.750mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
5.000mgのヒプロメロース、
0.500mgのポリエチレングリコール400、
2.500mgの二酸化チタン、および
2.000mgのタルカム
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤G;
(iii)147.800mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
550.200mgの乳糖一水和物、
80.000mgの微結晶セルロース、
8.000mgのクロスポビドン、
4.000mgのコロイド状無水シリカ、および
10.000mgのステアリン酸マグネシウム
を含み、
10.000mgのヒプロメロース、
1.000mgのポリエチレングリコール400、
5.000mgの二酸化チタン、および
4.000mgのタルカム
を錠剤あたりで有するフィルムコートで被覆されていてもよい、製剤H;
(iv)7.390mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
65.435mgの乳糖一水和物、
0.750mgのクロスポビドン、
0.300mgのコロイド状無水シリカ、および
1.125mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、製剤I;
(v)29.560mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
261.740mgの乳糖一水和物、
3.000mgのクロスポビドン、
1.200mgのコロイド状無水シリカ、および
4.500mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、製剤J;並びに
(vi)147.800mgのBIBW2992二マレイン酸塩、未製粉、
616.200mgの乳糖一水和物、
16.000mgのクロスポビドン、
8.000mgのコロイド状無水シリカ、および
12.000mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、製剤K。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08157800.7 | 2008-06-06 | ||
EP08157800 | 2008-06-06 | ||
EP09160297.9 | 2009-05-14 | ||
EP09160297 | 2009-05-14 | ||
PCT/EP2009/056944 WO2009147238A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-06-05 | Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011522011A JP2011522011A (ja) | 2011-07-28 |
JP5632367B2 true JP5632367B2 (ja) | 2014-11-26 |
Family
ID=40941955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011512146A Active JP5632367B2 (ja) | 2008-06-06 | 2009-06-05 | Bibw2992を含有する固形医薬製剤 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8545884B2 (ja) |
EP (1) | EP2299971B1 (ja) |
JP (1) | JP5632367B2 (ja) |
KR (1) | KR101641517B1 (ja) |
CN (1) | CN102056589B (ja) |
AR (1) | AR072062A1 (ja) |
AU (1) | AU2009254574B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0913379C1 (ja) |
CA (1) | CA2726472C (ja) |
CL (1) | CL2010001275A1 (ja) |
CO (1) | CO6280463A2 (ja) |
CY (1) | CY1117895T1 (ja) |
DK (1) | DK2299971T3 (ja) |
EA (1) | EA022168B1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010650A (ja) |
ES (1) | ES2588031T3 (ja) |
HK (1) | HK1152478A1 (ja) |
HR (1) | HRP20161061T1 (ja) |
HU (1) | HUE029863T2 (ja) |
IL (1) | IL209054A (ja) |
MA (1) | MA34030B1 (ja) |
ME (1) | ME02478B (ja) |
MX (1) | MX2010012939A (ja) |
MY (1) | MY151240A (ja) |
NZ (1) | NZ589568A (ja) |
PE (1) | PE20100252A1 (ja) |
PL (1) | PL2299971T3 (ja) |
PT (1) | PT2299971T (ja) |
RS (1) | RS54943B1 (ja) |
SI (1) | SI2299971T1 (ja) |
TW (1) | TWI453203B (ja) |
UY (1) | UY31867A (ja) |
WO (1) | WO2009147238A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201007805B (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1731511B1 (de) | 1999-06-21 | 2015-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
CA2629249C (en) * | 2005-11-11 | 2015-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
EP1981863B1 (en) * | 2006-01-26 | 2012-10-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
DK2068880T3 (da) | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
WO2012027445A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of administering an egfr inhibitor |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
US20150368230A1 (en) | 2013-02-01 | 2015-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Radiolabeled quinazoline derivatives |
WO2015007206A1 (zh) * | 2013-07-16 | 2015-01-22 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
NO2699580T3 (ja) | 2014-01-24 | 2018-02-24 | ||
CN105534920B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-07-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法 |
EP3023421A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-25 | Sandoz Ag | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN105769804B (zh) * | 2014-12-23 | 2019-04-30 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种阿法替尼片及其制备方法 |
CN105801568B (zh) | 2015-01-15 | 2019-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |
WO2016199076A2 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate |
AU2016310632A1 (en) * | 2015-08-21 | 2018-03-01 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising Afatinib |
EP3156047A1 (en) * | 2015-10-12 | 2017-04-19 | Sandoz Ag | Afatinib-containing formulation |
CN105456222B (zh) * | 2015-12-22 | 2019-03-26 | 河南润弘制药股份有限公司 | 马来酸阿法替尼片及其制备方法 |
EP3260114A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
EP3260115A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
CN106074427A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-11-09 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 |
MA46852A (fr) | 2016-11-17 | 2019-09-25 | Univ Texas | Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20 |
EP3573472A1 (en) * | 2017-01-24 | 2019-12-04 | Omnigen Research, L.L.C. | Granulated feed supplement and methods for making and using |
BR112019019649A2 (pt) | 2017-04-06 | 2020-04-14 | Johnson Matthey Plc | forma hidratada e cristalina de dimaleato de afatinibe, composição farmacêutica, e, métodos para tratamento de doença em um paciente e para produção da forma z. |
WO2019070698A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Johnson Matthey Public Limited Company | NEW FORMS OF IBRUTINIB |
CA3091707A1 (en) * | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions comprising (2s)-n-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide |
WO2019195827A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Johnson Matthey Public Limited Company | Novel form of ibrutinib |
WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
EP3823627A4 (en) | 2018-07-17 | 2022-04-20 | Insmed Incorporated | CERTAIN (2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF LUPUS ENEHROPATHY |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1731511B1 (de) | 1999-06-21 | 2015-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CA2629249C (en) * | 2005-11-11 | 2015-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
WO2007054550A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
EP1981863B1 (en) * | 2006-01-26 | 2012-10-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
US8338416B2 (en) * | 2006-03-16 | 2012-12-25 | Pharmacylics, Inc. | Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
DK2068880T3 (da) | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
US20120157472A1 (en) * | 2009-01-14 | 2012-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
-
2009
- 2009-06-04 UY UY0001031867A patent/UY31867A/es active IP Right Grant
- 2009-06-04 PE PE2009000775A patent/PE20100252A1/es active IP Right Grant
- 2009-06-05 ES ES09757619.3T patent/ES2588031T3/es active Active
- 2009-06-05 EP EP09757619.3A patent/EP2299971B1/en active Active
- 2009-06-05 WO PCT/EP2009/056944 patent/WO2009147238A1/en active Application Filing
- 2009-06-05 CA CA2726472A patent/CA2726472C/en active Active
- 2009-06-05 JP JP2011512146A patent/JP5632367B2/ja active Active
- 2009-06-05 EA EA201001852A patent/EA022168B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-06-05 KR KR1020107027340A patent/KR101641517B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-05 US US12/995,715 patent/US8545884B2/en active Active
- 2009-06-05 AR ARP090102042A patent/AR072062A1/es unknown
- 2009-06-05 AU AU2009254574A patent/AU2009254574B2/en active Active
- 2009-06-05 SI SI200931496A patent/SI2299971T1/sl unknown
- 2009-06-05 MA MA33400A patent/MA34030B1/fr unknown
- 2009-06-05 BR BRPI0913379A patent/BRPI0913379C1/pt active IP Right Grant
- 2009-06-05 PT PT97576193T patent/PT2299971T/pt unknown
- 2009-06-05 MX MX2010012939A patent/MX2010012939A/es active IP Right Grant
- 2009-06-05 CN CN2009801210803A patent/CN102056589B/zh active Active
- 2009-06-05 ME MEP-2016-138A patent/ME02478B/me unknown
- 2009-06-05 HU HUE09757619A patent/HUE029863T2/en unknown
- 2009-06-05 PL PL09757619T patent/PL2299971T3/pl unknown
- 2009-06-05 DK DK09757619.3T patent/DK2299971T3/en active
- 2009-06-05 MY MYPI20105644 patent/MY151240A/en unknown
- 2009-06-05 NZ NZ589568A patent/NZ589568A/xx unknown
- 2009-06-05 TW TW098118819A patent/TWI453203B/zh active
- 2009-06-05 RS RS20160573A patent/RS54943B1/sr unknown
-
2010
- 2010-11-01 IL IL209054A patent/IL209054A/en active IP Right Grant
- 2010-11-01 ZA ZA2010/07805A patent/ZA201007805B/en unknown
- 2010-11-19 CL CL2010001275A patent/CL2010001275A1/es unknown
- 2010-12-01 EC EC2010010650A patent/ECSP10010650A/es unknown
- 2010-12-03 CO CO10152537A patent/CO6280463A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-06-24 HK HK11106536.5A patent/HK1152478A1/xx unknown
-
2016
- 2016-08-10 CY CY20161100790T patent/CY1117895T1/el unknown
- 2016-08-21 HR HRP20161061TT patent/HRP20161061T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5632367B2 (ja) | Bibw2992を含有する固形医薬製剤 | |
TWI778983B (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
AU2019204689B2 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
JP6404217B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
JP6060081B2 (ja) | Dgat1インヒビターを含有する医薬組成物 | |
EP2886109B1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
JP7443543B2 (ja) | 医薬組成物 | |
Moravkar et al. | Application of moisture activated dry granulation (MADG) process to develop high dose immediate release (IR) formulations | |
CN116782888A (zh) | 药物组合物 | |
OA19661A (en) | Tablets comprising 2-Hydroxy-6-((2-(1-Isopropyl-1H-Pyrazol-5-YL) Pyridin-3-YL) Methoxy) Benzaldehyde. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130417 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130712 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130722 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130917 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140818 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140910 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141009 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5632367 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |