EA022168B1 - Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта - Google Patents

Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта Download PDF

Info

Publication number
EA022168B1
EA022168B1 EA201001852A EA201001852A EA022168B1 EA 022168 B1 EA022168 B1 EA 022168B1 EA 201001852 A EA201001852 A EA 201001852A EA 201001852 A EA201001852 A EA 201001852A EA 022168 B1 EA022168 B1 EA 022168B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
βιβν
compaction
dimaleate
compression force
Prior art date
Application number
EA201001852A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001852A1 (ru
Inventor
Роман Мессершмид
Томас Фридль
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40941955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022168(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201001852A1 publication Critical patent/EA201001852A1/ru
Publication of EA022168B1 publication Critical patent/EA022168B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

В изобретении описаны уплотненные промежуточные продукты, содержащие дималеат BIBW 2992 (BIBW 2992 МА) в форме порошка, полученные при ротационном уплотнении в комбинации с последующим просеиванием из BIBW 2992 МА, также описаны твердые пероральные составы таблеток, обеспечивающие профиль немедленного высвобождения активного вещества, которые получают из указанного уплотненного промежуточного продукта, готовые к применению/проглатыванию, такие как таблетки без покрытия или таблетки с пленочным покрытием.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения уплотненного промежуточного продукта, содержащего осаждённый дималеат ΒΙΒ\ν 2992, обозначенный в настоящем описании ΒΙΒ\ν 2992 МА2, в форме порошка, с использованием комбинированного ротационного уплотнения с последующим просеиванием на одной или более стадиях, необязательно в смеси с до 1,0 мас.% смазывающего вещества, такого как стеарат магния, а также к твердым пероральным составам, обеспечивающим профиль немедленного растворения-высвобождения, полученным из указанного уплотненного продукта, готовым к применению/проглатыванию, в форме таблеток для перорального введения, таких как таблетки без покрытия или таблетки с пленочным покрытием.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Биодоступность - это скорость и степень, с которой активный компонент абсорбируется из фармацевтической лекарственной формы и становится доступным в участке действия лекарственного вещества (СЬсп М. Ь. и др., ВюауаПаЪййу и Ьюсс.|щуа1спсс: ап ΡΌΑ геди1а!огу оусгуюзу. РЬагт. Кс8., 18, с. 16451648 (2001)). Однако практически невозможно измерить концентрацию лекарственного средства в участке его действия. Следовательно, биодоступность оценивают по концентрациям лекарственного средства в основном кровотоке. Системное воздействие оценивают при измерении концентрации активного лекарственного средства в крови или в плазме через различные периоды времени после введения лекарственного средства, а затем рассчитывают площадь под кривой зависимости концентрации от времени (АиС). Профили зависимости концентрации лекарственного средства в крови/плазме от времени зависят от динамики растворения, растворимости, абсорбции, метаболизма, распределения и выведения.
В принципе абсорбция лекарственного средства из твердой пероральной лекарственной формы после введения может зависеть от растворения твердой пероральной лекарственной формы, которое происходит в результате серий одновременных и последовательных процессов, и от проницаемости лекарственного средства через стенки кишечника желудочно-кишечного тракта. В зависимости от биофармацевтической системы классификации (ВС8) растворение лекарственного вещества ίη νίίτο можно использовать для предсказания концентраций в плазме ίη νίνο и, следовательно, биодоступности (Ошйапсс Гог 1пйи8йу, Όίδδοίπΐίοη Тс8Йпд оГ ШипсЫШс Кс1са8с δοϊίά Ога1 Эокадс Рогтк, И.8. ЭсраПтст оГ НсаЬЬ и Нитап 8сгуюс8, Роой апй Эгид АйтЬи81гаОоп. Ссп1сг Гог Эгид Еуа1иаОоп и КсксагсЬ (СЭЕК), август 1997).
В связи с указанным выше, для оценки качества лекарственного продукта использовали данные по растворению ш νίίτο твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением, таких как таблетки и капсулы. Продукт с немедленным высвобождением обеспечивает растворение ингредиента или активного компонента в желудочно-кишечном тракте, при этом исключается любое замедление или пролонгирование растворения или абсорбции лекарственного средства. Требования к проведению испытаний по растворению продуктов с немедленным высвобождением приведены в справочнике Ошйапсс Гог 1пйи81гу, Э188о1ийоп 1с8Йпд Гог иптсШаК гс1с8с 8о1гй ога1 йокадс Гогтк, 1ттсЙ1а1с гс1са8с 8о1гй ога1 йокадс Гогтк - 8са1с ир апй Ро81арргоуа1 СЬапдск, 1СН Ошйапсс О6А. 8рссйгсайоп8: Тс81 Ргоссйигск апй Ассср1апсс С’гПспа Рог Ысте Эгид 8иЪ81апсс8 апй Ысте Эгид РгойисВ (СЭЕК 1997). Наиболее распространенные методы испытаний по растворению, которые описаны в Европейской фармакопее 6.3 (6-ое издание), включают метод вращающейся корзинки (аппарат 1) и метод с использованием аппарата с лопастной мешалкой (аппарат 2). Описанные методы характеризуются простотой, надежностью, стандартизацией и широко используются. Они достаточно универсальны и предназначены для проведения испытаний по растворению для множества лекарственных продуктов. При проведении испытаний по растворению 1п νίίτο твердого перорального продукта с немедленным высвобождением для выбора соответствующих условий испытаний следует учитывать следующие параметры, влияющие на растворение, такие как: тип аппарата, скорость перемешивания, среда для растворения и температура растворения.
Соединение 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(П,П-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин известно под названием ΒΙΒ\ν 2992
Соединение ΒΙΒ\ν 2992 является сильнодействующим и селективным двойным ингибитором рецептора сгЪЪ1 (ЕОРК) и рецептора тирозинкиназ сгЪВ2 (Нсг2/пси). Кроме того, соединение ΒΙΒ\ν 2992 ковалентно связывается с рецепторами ЕОРК и НЕК2, и необратимо инактивирует молекулу рецептора, с которой оно связывается. Указанное соединение, его соли, такие как дималеат ΒΙΒ\ν 2992 МА2 и его кристаллическая форма, их получение, а также фармацевтические составы, содержащие ΒΙΒ ν 2992 или его соль, описаны в заявках νθ 02/50043 и \νθ 2005/037824. Указанные документы включены в настоя- 1 022168 щее описание в качестве ссылок, относящихся к указанным объектам. Соединение ΒΙΒν 2992 Βδ, описанное в данном контексте, обозначает соединение в виде свободного основания, идентичного соединению ΒΙΒν 2992, указанной выше формулы.
Соединение ΒΙΒν 2992 можно использовать для лечения опухолевых заболеваний, гиперсекреторных заболеваний легких и дыхательных путей, заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчного протока и желчного пузыря. Показания для лечения соединением ΒΙΒν 2992 и комбинированного лечения описаны в заявках νθ 2007/054550 и νθ 2007/054551.
Основные объекты настоящего изобретения
Наряду с фармакологической активностью активного фармацевтического ингредиента (АФИ) существует множество физических или физико-химических характеристик активного вещества, которые следует учитывать при получении твердых пероральных лекарственных форм, таких как пероральные порошки, гранулы, пеллеты, таблетки, капсулы, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, пастилки или лепешки. При разработке надежного, недолгосрочного и недорогостоящего процесса переработки лекарственного вещества в лекарственную форму необходимо учитывать такие характеристики состава, как соответствующий метод анализа, однородность состава и массы, химическая и физическая стабильность лекарственного продукта и скорость его растворения, а также характеристики промежуточных продуктов.
Примеры указанных параметров, которые следует учитывать при переработке активного агента (лекарственного вещества) включают, но не ограничиваясь только ими:
стабильность лекарственного вещества при различных условиях окружающей среды, которые могут значительно влиять на стабильность конечного фармацевтического состава (лекарственного средства), и физические характеристики лекарственного вещества, такие как объёмная плотность (т.е. насыпная плотность и насыпная плотность после уплотнения) или производное фактора Хауснера (табл. 1), морфология и форма частиц, соотношение длины и ширины для игольчатых форм, распределение по размерам, электростатические и адгезивные свойства поверхности, которые могут изменяться из-за преципитации и условий сушки лекарственного вещества. Указанные характеристики значительно влияют на основные признаки переработки лекарственного вещества в конечный состав, такие как текучесть и сжимаемость.
Таблица 1. Фактор Хауснера и соответствующая текучесть
Фактор Хауснера Текучесть
1,05- 1,18 высокая
1,14- 1,19 достаточная
1,22- 1,27 приемлемая
1,30- 1,54 низкая
1,49- 1,61 чрезвычайно низкая
> 1,67 отсутствует
Фактор Хауснера является соотношением насыпного объема и объема уплотненного порошка и рассчитывается по формуле: насыпная плотность/плотность после уплотнения. Объемную плотность определяют в соответствии с параграфом 2.9.15 Европейской фармакопеи (4-ое издание) в виде насыпной плотности. Плотность после уплотнения определяют в соответствии с параграфом 2.9.15 Европейской фармакопеи (см. также Уоф1 К., ЬсНгЬиск йсг ркагта/сиШсксп Тсс1то1ощс (Руководство по фармацевтической технологии), Усг1ад Скспис. 5-ое издание, с. 148). Фактор Хауснера, который в идеальном случае должен приближаться к 1, является мерой текучести/сжимаемости порошков.
Определение указанных характеристик необходимо для снижения сегрегации АФИ в порошкообразной смеси при ее передвижении, например, через трубы, бункер и питающую линию машины для таблетирования. Указанные характеристики обеспечивают воспроизводимость и однородность состава АФИ в одной партии лекарственного средства, прежде всего в составах с низкой дозой или в процессах прямого прессования. Кроме того, указанные характеристики в значительной степени влияют на такие параметры как текучесть, сжимаемость, липкость и смазывающая способность лекарственного вещества или его смесей с эксципиентами и таким образом являются определяющими для технологического процесса в автоматизированном производстве.
При получении таблеток свободное течение материала в форму необходимо для обеспечения определенной и воспроизводимой массы и твердости таблетки. Материал должен также обладать некоторой степенью липкости, чтобы исключить крошение и рассыпание уплотненного материала при переработке. Кроме того, материал должен обладать определенной смазывающей способностью для уменьшения трения между материалом, пуансоном и формой в ходе таблетирования и для исключения проблем при извлечении таблеток из машины. В случае использования уплотненного материала для получения конечной лекарственной формы, материал должен также обладать пригодной степенью твердости, распадае- 2 022168 мости и однородности.
И, наконец, указанные свойства фармацевтической композиции сами по себе существенно влияют на биодоступность активного агента и, следовательно, на эффективность лекарственного средства при применении в медицине.
Для улучшения указанных свойств лекарственного вещества, которые влияют на переработку активного соединения в твердый пероральный фармацевтический состав, в соответствии с критериями/стандартами, которые определены правительственным органом контроля и с учетом специфических требований, связанных с требуемым профилем терапевтического воздействия (такими, как определенная биодоступность и фармакокинетический профиль), можно использовать различные физические или физико-химические процессы, например перекристаллизацию, превращение в различные полиморфные формы, смешивание с несколькими эксципиентами или со вспомогательным материалом, измельчение для уменьшения размера частиц до пригодного уровня или превращения лекарственного вещества в промежуточные твердые формы, которые затем можно перерабатывать, например, при превращении порошков в гранулы.
Измельчение в широком смысле является механическим процессом уменьшения размера частиц или агрегатов и включает множество различных методов, включая разрезание, дробление, размалывание, разрушение, помол, тонкое измельчение и растирание. Материалы часто измельчают для увеличения сжимаемости. Сжимаемость материалов значительно зависит от размера частиц или площади поверхности частиц.
Так как деградацию и/или аморфизацию фармацевтически активного вещества, которые являются побочным эффектом при размалывании (или тонком измельчении), необходимо по возможности исключить, то в связи с жесткими условиями, которые требуются в процессе размалывания, очень важно, чтобы активное вещество сохраняло высокую стабильность в процессе размалывания. Только если указанное условие выполнено, можно получить гомогенный фармацевтический состав, который всегда содержит определенное количество активного вещества воспроизводимым образом.
Процесс измельчения также зависит от свойств материала, таких как форма или температура плавления. Материалы, которые не соответствуют указанным условиям, могут заблокировать камеру размалывания, что приводит к необходимости прерывать процесс для очистки и, следовательно, снижает экономичность процесса.
Превращение порошков в гранулы (небольшие по массе агрегаты, сформированные при склеивании множества частиц порошка) представляет собой дополнительный подход, который позволяет в большинстве случаев улучшить физико-химические свойства АФИ и обладает преимуществами, включая улучшение однородности смеси, улучшение однородности распределения частиц по размеру, снижение вредного воздействия пыли, повышение текучести продукта, улучшение однородности насыпной плотности, контроль твердости частиц и улучшение диспергируемости. Наиболее часто применяют методы грануляции, такие как влажная грануляция, сухая грануляция и грануляция из расплава.
При влажной грануляции жидкий раствор связующего агента смешивают со слоем смеси порошков для формирования гранул. Влажную массу затем просеивают, сушат и измельчают до требуемого размера. Массу также можно просеивать в сухом виде, смешивать со смазывающим веществом и прессовать или подвергать экструзии через сито, а затем сушить. Во время сушки, в большинстве случаев требуется обеспечивать остаточное количество влаги при грануляции, чтобы поддерживать частицы во влажном состоянии и снизить статический электрический заряд на поверхности частиц. Влажность состава для грануляции должна быть равномерной. Влажная грануляция характеризуется множеством недостатков. Главный недостаток заключается во множестве отдельных сложных стадий, а также в трудоемкости и продолжительности процесса. Кроме того, использование водных растворителей ограничивается стабильностью продукта, предназначенного для грануляции, а применение некоторых органических растворителей ограничивается их взрывоопасностью и требованиями охраны окружающей среды.
Сухую грануляцию можно использовать, если материалы характеризуются достаточными связующими или когезионными свойствами, необходимыми для формирования гранул. Сухая грануляция представляет собой процесс грануляции без использования жидкостей. Материал можно обрабатывать методом сухой грануляции, при условии, если по крайней мере один из его компонентов, активный компонент или разбавитель, обладает когезионными свойствами. Сухую грануляцию можно проводить известным методом комкования. При комковании материал, предназначенный для грануляции, сначала уплотняют в большую прессованную массу или комок, как правило, с использованием машины для таблетирования с плоским пуансоном большого размера (пример линейного пресса описан в патенте И8 №4880373). Можно получить довольно плотный комок, если при этом обеспечить удаление воздуха в течение достаточно длительного времени из материала, который предназначен для уплотнения. Спрессованные комки затем измельчают при пропускании через сито с требуемым размером ячеек вручную или автоматически, например, с помощью мельницы. Формирование гранул при комковании также известно как предварительное прессование. Если таблетки получают из гранулированного комкованием материала, то такой процесс называется методом двойного прессования.
Сухую грануляцию можно также проводить с использованием ротационного пресса. В ротацион- 3 022168 ном прессе частицы материала сжимают и уплотняют при пропускании материала между двумя роликами при высоком давлении. Уплотненный материал из ротационного пресса затем измельчают и получают гранулы равного размера. Гранулы равного размера затем смешивают с другими веществами, такими как смазывающее вещество, и получают таблетки (как, например, с использованием ротационной машины для таблетирования). Помимо фармацевтических целей, ротационное уплотнение также используют в других отраслях, таких как пищевая промышленность, производство кормов для животных и производство удобрений.
Сухая грануляция АФИ в смеси с наполнителями, предпочтительно со связующими наполнителями, такими как сахара, неорганические материалы, гидрофосфат кальция, целлюлоза или ее производные, является эффективным и пригодным методом грануляции, прежде всего, если АФИ чувствителен к влаге и если стабильность конечного продукта снижается в процессе влажной грануляции.
Однако сухая грануляция также характеризуется недостатками, так как сжимаемость полученных гранул уменьшается на второй стадии уплотнения в таблетки. В результате прессования сухих гранулированных порошков в таблетки, происходит снижение твердости таблетки и замедление распадаемости, в основном, в результате снижения пористости системы. Если пористость является слишком низкой, то вода не может проникать в ядро таблетки, чтобы ускорить распадение таблетки. Поэтому на стадии сухой грануляции часто используют только часть применяемых наполнителей для обеспечения необходимой твердости и скорости распадаемости таблетки.
Ротационное уплотнение является наиболее распространенным способом сухой грануляции, который можно использовать для обработки большого количества материала в короткий период времени. При брикетировании (специфический метод ротационного уплотнения) используют специальные ролики, которые разрезают уплотненный порошок на куски (брикеты). Метод сухой грануляции комкованием является медленным, неэффективным, а во многих случаях требуется применение некоторых методик для получения эффективного состава с требуемой текучестью. При сухой грануляции большое значение имеет сила уплотнения, то есть ее равномерное распространение и распределение в отношении равномерности пористости гранул, чтобы обеспечить равномерные твердость и распадаемость конечного продукта.
Грануляция из расплава представляет собой процесс, при котором порошки образуют агломераты с помощью связующего агента, как в расплавленном состоянии, так и в твердом состоянии, которые расплавляются в ходе обработки.
Для этого процесса выбирают установку со смесителем с высоким сдвигом, в котором температуру порошка повышают до температуры выше температуры плавления плавких связующих агентов с использованием нагревательной рубашки или сил трения, образующихся при вращении лопастей смесителя. Определение конечной температуры грануляции является важным аспектом для процесса грануляции из расплава. Следовательно, практически невозможно осуществлять контроль за процессом. Кроме того, часть массы, предназначенной для грануляции, прилипает к стенкам емкости гранулятора, что приводит к неоднородности массы, в отношении распределения компонентов, равномерности состава АФИ и распределения частиц по размеру.
В патенте ЕР 0241126 А1 описана фармацевтическая композиция, включающая гранулы, содержащие агрегат кристаллов ибупрофена, обеспечивающая улучшенную текучесть по сравнению с кристаллическим ибупрофеном до обработки. Композицию получают при уплотнении кристаллического ибупрофена в форму гранулированного агрегата, не содержащего наполнители. Процесс, используемый для уплотнения, включает уплотнение между роликами, экструзию или уплотнение в емкости для грануляции.
В патенте ЕР 0172014 А1 описана фармацевтическая композиция в гранулированной форме, пригодная для дальнейшей переработки, содержащая от 85 до 99 мас.% ибупрофена, от 15 до 1 мас.% натриевой соли кроскармелозы и необязательно от 0,4 до 1 мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве эксципиентов, полученная при пропускании смеси через ротационный пресс или комковании и просеивании уплотненной или полученной после комкования композиции через вибрационное сито или серию сит.
Специфические объекты настоящего изобретения
Соединение ΒΙΒ\ν 2992 МА2, описанное в заявке νθ 2005/037824, характеризуется следующими особыми физико-химическими свойствами, в отношении технологичности материала при переработке в твердую пероральную лекарственную форму:
чувствительность к влаге, влияющая на химическую стабильность АФИ, что приводит к снижению активности активного агента и увеличению загрязнения продуктами гидролиза в воде, игольчатая форма кристаллов осаждённого активного компонента, которая приводит к высокой вариабельности низкой насыпной плотности из-за случайного расположения и длины кристаллических игл, к низкой текучести из-за повышенного сопротивления игл выравниванию в направлении потока, к расслоению таблеток или отслоению верхней части таблетки (в виде шапочки) в ходе прямого прессования в связи с захватом слишком большого количества воздуха конечной смесью, к низкой сжимаемости также в комбинации с дополнительными эксципиентами, такими как свя- 4 022168 зующие агенты или наполнители, что приводит к формированию гранул с низкой механической прочностью в ходе сухой грануляции с последующей тенденцией к сегрегации АФИ в ходе таблетирования изза крошения этих гранул, и к адгезивным свойствам на поверхности АФИ из-за увеличения электростатического заряда, что приводит к селективному восстановлению ΒΙΒΑ 2992 МА2 в порошковой смеси в ходе переработки и, следовательно, к отсутствию АФИ в полученных таблетках, что можно определить по неудовлетворительным данным анализа.
Осаждённый ΒΙΒΑ 2992 МА2 характеризуется случайной изменчивостью насыпной плотности. Плотность изменяется в диапазоне от 0,12 до 0,40 г/мл, по причине различной длины игольчатых кристаллов (табл. 2).
Таблица 2. Изменение насыпной плотности не измельчённого ΒΙΒΑ 2992 МА2 от партии к партии
Партия № Насыпная плотность (Рр) [г/мл] Насыпная плотность после уплотнения (рт) Гг/мл] Фактор Хауснера (РтФр)
0 0,23 0,28 1,20
1 0,12 0,16 1,33
2 0,40 0,43 1,08
3 0,31 0,39 1,26
Изменение на величину более 100% является неприемлемым для воспроизводимого процесса получения. Прежде всего, для составов, содержание АФИ в которых составляет более 10%, наблюдается значительное влияние на прямое прессование в связи с отсутствием разбавления, которое может уравновесить или снизить неблагоприятное действие физико-химических свойств ΒΙΒΑ 2992 МА2. Указанное утверждение можно объяснить следующим образом.
Порошок ΒΙΒΑ 2992 МА2 обладает низкой текучестью, если его использовать в процессе прямого таблетирования. Поэтому требуется существенное снижение скорости стандартного таблетирования, что приводит к значительной вариабельности силы уплотнения и массы таблетки из-за неполного заполнения формы. Поскольку порошок является чрезвычайно объемным, то невозможно получить таблетки требуемой массы и приемлемой твердости. Кроме того, высокая сила уплотнения, применяемая в процессе таблетирования, приводит к отслоению верхней части таблеток, в то время как низкая сила уплотнения приводит к прилипанию таблеток.
Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в получении ΒΙΒΑ 2992 МА2 в твердой порошковой форме, пригодной для дальнейшей переработки в твердые фармацевтические составы для перорального введения в коммерческом масштабе, при этом состав должен соответствовать самым строгим условиям, предъявляемым к фармацевтическим композициям. Такие условия должны выполняться независимо от исходной насыпной плотности, как описано выше.
Для улучшения свойств лекарственного вещества ΒΙΒΑ 2992 МА2 с целью повышения технологических свойств лекарственного вещества использовали несколько подходов для превращения лекарственного вещества в пригодную форму для получения твердой пероральной фармацевтической композиции, которые оказались неэффективными, например, эксперименты по перекристаллизации не привели к получению ΒΙΒΑ 2992 МА2 с требуемыми свойствами.
Для осаждённых материалов с определенными физико-химическими свойствами обычно применяют различные методы грануляции. Влажную грануляцию нельзя использовать, так как наблюдается разложение АФИ в результате гидролиза, которое затем продолжается в ходе переработки.
При проведении экспериментов с использованием осаждённого АФИ в процессе сухой грануляции получали продукт с различной насыпной плотностью и с низкой физической стабильностью гранул. В результате, АФИ не образует устойчивых форм в смеси с другими эксципиентами и отделяется от них в ходе дальнейшей переработки. Таким образом, во время продвижения основной массы в ней наблюдается всплывание игольчатых кристаллов ΒΙΒΑ 2992 МА2, что приводит к неоднородности образующегося состава. Следовательно, первая порция полученных таблеток характеризуется низким содержанием АФИ, в то время как последняя партия характеризуется избыточным содержанием АФИ. В целом однородность содержания АФИ в партии не соответствует требуемым значениям. Кроме того, распадаемость и твердость таблеток, полученных из АФИ методом сухой грануляции, не соответствуют предъявляемым требованиям из-за двухкратного уплотнения смеси.
Несмотря на то, что при проведении экспериментов с использованием измельченного АФИ после проведения сухой грануляции образуются стабильные гранулы с высокой однородностью состава смеси и конечная смесь не содержит кристаллов игольчатой формы, распадаемость полученных таблеток не соответствует необходимым требованиям в связи со слишком продолжительной распадаемостью из-за увеличения площади поверхности растворимого АФИ. Другой недостаток заключается в повышенном
- 5 022168 содержании мелких частиц в гранулах, что приводит к вариабельности силы сжатия.
При грануляции из расплава осаждённого АФИ также образуются стабильные гранулы с высокой однородностью состава смеси и конечная смесь не содержит кристаллов игольчатой формы, тем не менее, недостатки такого метода заключаются в вариабельности силы сжатия, необходимой для таблетирования гранул, в значительной вариабельности насыпной плотности продукта и в склонности к прилипанию смеси к стенкам емкости смесителя для грануляции.
Таким образом, описанные выше результаты свидетельствуют о том, что с использованием стандартных методов технологии, известных в предшествующем уровне техники, практически, не представляется возможным обеспечить надежный процесс получения и требуемое неизменное качество лекарственного препарата в связи с различными физико-химическими свойствами В 1Βν 2992 МА2.
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно первому объекту, цель настоящего изобретения заключается в получении фармацевтической лекарственной формы (таблетки) из указанного выше лекарственного вещества, которая соответствует необходимой биодоступности для требуемого диапазона дозировки и которая также характеризуется определенным профилем немедленного высвобождения, и пригодным профилем кривой зависимости концентрации активного вещества в плазме от времени. Такой профиль высвобождения для указанного лекарственного вещества не описан в предшествующем уровне техники.
В первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая лекарственная форма (таблетка) активного вещества ΒΙΒν 2992 МА2, которая обеспечивает профиль немедленного растворения-высвобождения во всем диапазоне физиологически допустимых значений рН от 1 до 6,8, в воде (среда для растворения 900 мл, скорость перемешивания 50/75 об./мин и температура 37°С). Характеристики растворения соответствуют рекомендованным критериям для немедленного высвобождения твердых пероральных лекарственных форм, т.е. не менее 85% (О = 80%) лекарственной формы растворяется в течение 60 мин или менее (Ошбапсс Юг 1пби81гу, Ωίδδοίυΐίοη Тсзйпд οί ПптсФШс Вс1са5с δοϊίά Ога1 Όοδадс Рогтк, υ.δ. ОсраПтсШ οί НсаНЪ апб Нитап 8сгуюс5, Ροοά апб Игид Абт1ш81га1юп, Ссйсг ίοΓ Игид Еуа1иа1юп апб КсзсагсЬ (СЭЕВ), август 1997 г.). Предпочтительно не менее 85% (О = 80%) активного вещества ΒΙΒν 2992 МА2 (соли АФИ) растворяется в течение 30 мин или менее, более предпочтительно в течение 15 мин.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка), содержащая активное вещество ΒΙΒν 2992 МА2, согласно изобретению характеризуется профилем немедленного высвобождения, достигая максимальной концентрации активного вещества в плазме пациентов, страдающих от рака, в период от 0,75 до 7 ч, а, предпочтительно, среднее значение в период от 1 до 6 ч после однократной дозы, и в стабильном состоянии.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка), содержащая активное вещество ΒΙΒν 2992 МА2, согласно изобретению характеризуется профилем немедленного высвобождения, при котором максимальная концентрация активного вещества в стабильном состоянии в плазме пациентов, страдающих от рака, с различными прогрессирующими формами солидных опухолей, составляет по крайней мере от 5 до 100 нг/мл, а среднее геометрическое значение составляет от 15 до 35 нг/мл, если лекарственную форму, содержащую 20 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (соли АФИ), вводят один раз в сутки ежедневно в течение по крайней мере 14 дней.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка), содержащая активное вещество ΒΙΒν 2992 МА2, согласно изобретению характеризуется профилем немедленного высвобождения, при котором максимальная концентрация активного вещества в стабильном состоянии в плазме пациентов, страдающих от рака, с различными прогрессирующими формами солидных опухолей, составляет по крайней мере от 5 до 30 нг/мл, а среднее геометрическое значение от 25 до 120 нг/мл, если лекарственную форму, содержащую 30 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (соли АФИ), вводят один раз в сутки ежедневно, в течение по крайней мере 14 дней.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка), содержащая активное вещество ΒΙΒν 2992 МА2, согласно изобретению характеризуется профилем немедленного высвобождения, при котором максимальная концентрация активного вещества в стабильном состоянии в плазме пациентов, страдающих от рака, с различными прогрессирующими формами солидных опухолей, составляет по крайней мере от 5 до 230 нг/мл, а среднее геометрическое значение от 25 до 120 нг/мл, если лекарственную форму, содержащую 40 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (соли АФИ), вводят один раз в сутки ежедневно, в течение по крайней мере 14 дней.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка), содержащая активное вещество ΒΙΒν 2992 МА2, согласно изобретению характеризуется профилем немедленного высвобождения, при котором максимальная концентрация активного вещества в стабильном состоянии в плазме пациентов, страдающих от рака, с различными прогрессирующими формами солидных опухолей, составляет по крайней мере от 5 до 230 нг/мл, а среднее геометрическое значение от 35 до 120 нг/мл, если лекарственную форму, содержащую 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (соли АФИ), вводят один раз в сутки ежедневно в течение по крайней мере 14 дней.
Фармацевтическая лекарственная форма (таблетка) согласно изобретению является пригодной в ка- 6 022168 честве лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или состояния, которое выбирают из онкологических заболеваний.
Согласно второму варианту настоящего изобретения предлагается уплотненный промежуточный продукт, содержащий ΒΙΒν 2992 МА2 в форме порошка, подготовленный комбинированным ротационным уплотнением с последующем просеиванием уплотненного активного вещества, необязательно в смеси с до 1 мас.% смазывающего вещества, для оптимизации и уравновешивания его объемных свойств и, следовательно, чтобы обеспечить его пригодность для дальнейшей переработки в готовую лекарственную форму.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются твердые пероральные составы таблеток, полученные из указанных уплотненных промежуточных продуктов, готовые к применению/проглатыванию, например таблетки без покрытия или таблетки с пленочным покрытием.
Подробное описание настоящего изобретения Характеристики растворения и фармакокинетические свойства
Для проведения испытаний на растворение ίη νίίτο для сравнения четырех таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг активного вещества и описанных в примерах (табл. 4), используют аппарат 2 (с лопастной мешалкой) в соответствии с Европейской фармакопеей 6.2:
Аппаратура: Аппарат 2 (с лопастной мешалкой)
Скорость вращения лопастной мешалки: 50/75 об./мин
Среда для растворения: 0,05 М фосфатный буферный раствор, рН 6,8 буферный раствор Ме Пугине, рН 4,0 0,1 М НС1, рН 1 вода (50 об./мин)
Объем: 900 мл
Время отбора образцов: 5, 10, 15, 20, 30 мин
Количество таблеток (η): 12 штук для каждой дозы
Концентрацию в сосудах для растворения определяли методом ЖХВР-УФ.
Профили растворения для таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, и 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 по настоящему изобретению при рН 1,0, 4,0, 6,8, и воды соответственно, показаны на фиг. 6-9. Для образцов каждой партии, состоящей из 12 таблеток с пленочным покрытием, рассчитывали средние значения и стандартное отклонение (отрезки прямой) с доверительным интервалом 95%. Как показано на фиг. 6-8, через 15 мин наблюдается растворение более 85% для всех четырех типов таблеток. Следовательно, можно утверждать, что все четыре таблетки с различными дозами являются эквивалентными. С учетом аналогичного быстрого растворения ίη νίίτο таблеток с пленочным покрытием для четырех типов, содержащих 20, 30, 40 и 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 можно предположить, что указанные таблетки будут также быстро растворяться ίη νίνο.
В четырех сериях испытаний фазы Ι при лечении пациентов, страдающих от рака с различными прогрессирующими солидными опухолями, определяли фармакокинетические (ФК) параметры ΒΙΒν 2992. Пример всех испытаний и исследуемых доз (от 10 до 100 мг) наиболее подробно описан для группы пациентов, которым вводили дозу 40 мг. Индивидуальные значения и среднее геометрическое значение для профилей зависимости концентрации ΒΙΒν 2992 в плазме от времени после введения 40 мг в день 27 (введение один раз в сутки ежедневно, период лечения 1, первые 28 дней лечения) показаны на фиг. 10. Концентрация ΒΙΒν 2992 в плазме увеличивается после перорального введения, а максимальная концентрация в плазме в основном достигается приблизительно через 2-5 ч после введения. Концентрация в плазме снижается в течение последующих часов (до 9 ч после введения), т.е. наблюдается первая фаза кинетической кривой. Вторая фаза кинетической кривой наблюдается в интервале от 9 до 24 ч после введения. На основе полученных данных можно утверждать, что ΒΙΒν 2992 характеризуется по крайней мере биэкспоненциальной кинетической кривой.
На фиг. 10 показана высокая вариабельность концентрации в плазме для различных пациентов (η=17) из группы, в которой пациентам вводили дозу 40 мг. Вариабельность (§СУ = геометрический коэффициент вариабельности) концентраций в плазме активного вещества в различные моменты времени составляет от 109 до 159% в период до 9 ч после введения лекарственного средства, а в следующий период (через 24 ч после введения лекарственного средства) от 66,9 до 72,9%.
В четырех сериях испытаний фазы Ι у пациентов, страдающих от рака с различными прогрессирующими солидными опухолями, при лечении в режиме монотерапии ΒΙΒν 2992, а также в ходе испытаний в режиме комбинированного лечения ΒΙΒν 2992 совместно с доцетакселом, не наблюдали признаков отклонения от пропорционального увеличения величин АИС и Стах активного вещества от дозы, при визуальном контроле как после однократного введения, так и в стабильном состоянии в период введения один раз в сутки. В результате, у пациентов, страдающих от рака, по данным среднего геометрического значения 0,,,,,,,, и АиСг,, активного вещества увеличиваются пропорционально дозе как после однократного введения, так и в стабильном состоянии при введении один раз в сутки ежедневно. Пример значений всех Стах и АИС в ходе четырех серий испытаний фазы I в режиме монотерапии, и соответствующих фармакокинетических параметров в стабильном состоянии показан на фиг. 11 и 12. Пример значений всех Стах, а также АИС в ходе фазы I комбинированного лечения ΒΙΒν 2992 совместно с доцетакселом и соответствующих фармакокинетических параметров ΒΙΒν 2992 показан на соответствующих фармакокинетических параметров ΒΙΒν 2992 показан на фиг. 13 и 14. При визуальном контроле пациентов не наблюдается каких-либо отклонений от возрастания концентрации лекарственного вещества в плазме пропорционально дозе, измеренных до введения лекарственного средства в стабильном состоянии (Срге,33) у пациентов, страдающих от рака, в ходе различных клинических испытаний (данные не приведены).
Твердые составы, содержащие ΒΙΒν 2992 МА2, и способы их получения
Было установлено, что цель настоящего изобретения осуществляется при применении стадии ротационного уплотнения активного ингредиента ΒΙΒν 2992 МА2 для уплотнения материала с последующим просеиванием на одной или более стадий, для разрушения полученной ленты, а также для последующего уменьшения размера частиц и диспергирования АФИ перед его смешиванием с остальными эксципиентами и последующим прямым прессованием.
Уплотненный промежуточный продукт, содержащий ΒΙΒν 2992 МА2
В одном объекте настоящего изобретения предлагается уплотненный промежуточный продукт, содержащий ΒΙΒν 2992 МА2, в форме порошка, подготовленный на стадии ротационного уплотнения, при комбинировании, по крайней мере, с одной стадией просеивания ΒΙΒν 2992 МА2 после уплотнения, необязательно в смеси с до 1 мас.% смазывающего вещества.
Уплотненный промежуточный продукт согласно более широкому варианту осуществления настоящего изобретения представляет собой ΒΙΒν 2992 МА2 в форме порошка, содержащего смазывающее вещество в количестве от 0 до 1,0 %, в расчете на количество соли АФИ.
Уплотненный промежуточный продукт ΒΙΒν 2992 МА2 характеризуется следующими параметрами:
Распределение частиц по размерам находится в интервалах, как указано в Европейской фармакопее 2.9.35 (издание 6.02).
х10 обозначает, что содержание частиц меньше размера ячеек сита (частицы, проходящие через сито) составляет 10%.
х50 обозначает, что содержание частиц меньше размера ячеек сита составляет 50%, а содержание частиц больше размера ячеек сита составляет 50%.
х90 обозначает, что содержание частиц меньше размера ячеек сита составляет 90%.
В более широком варианте распределение частиц по размерам характеризуется интервалами х10 < 200 мкм, 1мкм < х50 < 300 мкм, 75 мкм < х90 < 600 мкм, предпочтительно характеризуется интервалами х10 < 100 мкм, 1мкм < х50 < 200 мкм, 75 мкм < х90 < 400 мкм; и более предпочтительный пример показан на фиг. 4 и фиг. 5, в интервалах х10 < 5 мкм, 1мкм < х50 < 100 мкм, 75 мкм < х90 < 200 мкм и х100 < 1000 мкм.
Насыпная плотность (рр) находится в интервалах: 0,2 г/мл < рр < 1,0 г/мл. Фактор Хауснера (НЕ) находится в интервалах: 1,00 < НЕ < 1,30.
Промежуточные смеси, полученные из уплотненных продуктов ΒΙΒν 2992 МА2
Промежуточные и конечные смеси могут быть получены из уплотненных продуктов, содержащих ΒΙΒν 2992 МА2, пригодные для дальнейшей переработки в твердые пероральные лекарственные формы (таблетки), как определено в настоящем описании для уплотненных промежуточных продуктов.
Промежуточные и конечные смеси могут быть охарактеризованы составами, которые выбирают из компонентов (а)-(д):
(a) уплотненный продукт ΒΙΒν 2992 согласно изобретению в количестве приблизительно от 1 до 99 мас.%, (b) необязательно один или более носителей в количестве приблизительно от 10 до 99 мас.%, (c) один или более связующих агентов в количестве приблизительно от 0 до 99 мас.%, предпочтительно от 1 до 99 мас.%, (й) одно или более скользящих веществ в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, (е) один или более дезинтегрирующих агентов в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, (ί) одно или более смазывающих веществ в количестве приблизительно от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.% и (д) от 0 до 10 мас.% других эксципиентов и/или адъювантов, причем в промежуточных и конечных смесях обязательно присутствует наряду с компонентом (а) по крайней мере один из компонентов (Ь)-(д), а также допустимо присутствие от двух до практически всех шести необязательных компонентов (Ь)-(д), причем сумма всех добавленных компонентов составляет 100%.
Очевидно, что основной функцией скользящих веществ является улучшение текучести порошка, в то время как смазывающие вещества предотвращают слипание компонентов друг с другом, например прилипание к таблеточным пуансонам или к деталям машины для заполнения капсул. Смазывающие вещества также обеспечивают низкое трение между твердым материалом и стенкой матрицы при формировании таблеток.
- 8 022168
Как известно, любые из вспомогательных вышеуказанных компонентов (а)-(д) в основном должны представлять собой пищевые и фармакологически приемлемые агенты.
Компонент-носитель (Ь) представляет собой твердые органические вещества, такие как сахара, (например, моносахариды, такие как глюкоза, олигосахариды, такие как сахароза, или дисахариды, такие как лактоза, в различных кристаллических формах, полученных, например, при осаждении, высушивании при распылении, в барабанной сушке или при совместной переработке с другими эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, или сорбит, маннит, ксилит, лактит, эритрит, дульцит, рибит, эритрит), целлюлоза и ее производные (например, порошкообразная целлюлоза или микрокристаллическая целлюлоза); крахмал или модифицированные крахмалы (например, предварительно желатинизированные или частично гидролизованные), или твердые неорганические, такие как фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, гидроксиапатит, сульфат кальция, карбонат кальция, или полутвердые, такие как липиды или парафин.
Связующие вещества (с) выбирают из целлюлозы и/или ее производных, таких как микрокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмал или модифицированные крахмалы (например, предварительно желатинизированный или частично гидролизованный), полиэтиленгликоли поливинилпирролидоны (например, Ко1Ιίάοη® К30), поливинилацетаты, поливиниловые спирты или их сополимеры (например, Коповидон).
Скользящие вещества (ά) выбирают из коллоидного диоксида кремния, безводной кремниевой кислоты, кристаллической целлюлозы, талька или стеарата магния.
Дезинтегрирующие агенты (е) выбирают из натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона, кроскармелозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и сухого кукурузного крахмала.
Смазывающие вещества (ί) выбирают из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, трибегената глицерина или полиэтиленгликоля.
Другие эксципиенты и/или адъюванты выбирают из любых других компонентов, которые не включены в список компонентов (Ь)-(Г) или не упомянуты в качестве компонентов (Ь)-(Г). Примеры таких компонентов, не включенные в указанную категорию, включают красители, включая окрашивающие вещества и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа и диоксид титана.
Предпочтительные варианты (1) и (2) промежуточных смесей характеризуются следующим составом (количество компонентов приведено в мас.% в расчете на общую массу промежуточной смеси):
(1) (1.1) Уплотненный промежуточный продукт
ΒΙΒΨ 2992 МА2: 5% - 50%
(1.2) Носитель/связующее вещество или их
комбинация: 55% - 95%
(1.3) Дезинтегрирующий агент: 0,5% - 3,0%
(1.4) Скользящее вещество: 0,1% - 2,0%
(1.5) Смазывающее вещество: 0% - 2,0%
(1.6) Другие эксципиенты и/или адъюванты: 0% - 5%.
Следует понимать, что другими вариантами промежуточных смесей являются любые бинарные, тройные, четвертичные или пятеричные комбинации, содержащие активный агент (1.1) и 1, 2, 3 или 4 компонентов (1.2), (1.3) (1.4), (1.5) и (1.6), причем указанные количества компонентов следует рассчитывать с учетом отсутствующих компонентов.
(2) (2.1) Уплотненный промежуточный продукт
Β1ΒΨ 2992 МА2: 15% - 30% {2.2) Носитель/связующее вещество или их комбинация:
(2.3) Дезинтегрирующий агент:
(2.4) Скользящее вещество:
(2.5) Смазывающее вещество:
(2.61 Дцугие эксципиенты и/или адъюванты
75% - 85% 1,5% - 2,5% 0,1% - 1,0% 0% - 1,0% 0% - 3%.
Следует понимать, что другими вариантами промежуточных смесей являются любые бинарные, тройные, четвертичные или пятеричные комбинации, содержащие активный агент (2.1) и 1, 2, 3 или 4 компонентов (2.2), (2.3) (2.4), (2.5) и (2.6), причем указанные количества компонентов следует рассчитывать с учетом отсутствующих компонентов.
Варианты (3), (4) и (5) конечных смесей могут быть охарактеризованы следующими составами (ко- 9 022168 личества приведены в % в расчете на общую массу конечной смеси): (3) (3.1) Уплотненный промежуточный продукт
В1ВЗУ 2992 МА2: 5% - 50%
(3.2) Носитель/связующее вещество или их
комбинация: 55% - 95%
(3.3) Дезинтегрирующий агент: 0,5% - 3,0%
(3,4) Скользящее вещество: 0,1% - 2,0%
(3.5) Смазывающее вещество: 0,5% - 3,0%
(3.6) Другие эксципиенты и/или адъюванты: 0% - 1%.
Следует понимать, что другими вариантами промежуточных смесей являются любые бинарные, тройные, четвертичные или пятеричные комбинации, содержащие активный агент (3.1) и 1, 2, 3 или 4 компонентов (3.2), (3.3) (3.4), (3.5) и (3.6), причем указанные количества компонентов следует рассчитывать с учетом отсутствующих компонентов.
(4) (4.1) Уплотненный промежуточный продукт
ΒΙΒΥν 2992 МА2: 25 % - 35%
(4.2) Носитель или комбинация носителей: 75% - 85%
(4.3) Дезинтегрирующий агент: 0,5% - 3,0%
(4.4) Скользящее вещество: 0,1% - 2,0%
(4.5) Смазывающее вещество: 0,5% - 3,0%
(4.6) Другие эксципиенты и/или адъюванты: 0%- 1%.
Следует понимать, что другими вариантами промежуточных смесей являются любые бинарные, тройные, четвертичные или пятеричные комбинации, содержащие активный агент (4.1) и 1, 2, 3 или 4 компонентов (4.2), (4.3) (4.4), (4.5) и (4.6), причем указанные количества компонентов следует рассчитывать с учетом отсутствующих компонентов.
(5) (5.1) Уплотненный промежуточный продукт
В1ВЗУ 2992 МА2: 10%-25%
(5.2) Носитель или комбинация носителей: 75% - 85%
(5.3) Дезинтегрирующий агент: 0,5% - 3,0%
(5.4) Скользящее вещество: 0,1 %- 2,0%
(5,5) Смазывающее вещество: 0,5% - 3,0%
(5.6) Другие эксципиенты и/или адъюванты: 0%- 1%.
Следует понимать, что другими вариантами промежуточных смесей являются любые бинарные, тройные, четвертичные или пятеричные комбинации, содержащие активный агент (5.1) и 1, 2, 3 или 4 компонентов (5.2), (5.3) (5.4), (5.5) и (5.6), причем указанные количества компонентов следует рассчитывать с учетом отсутствующих компонентов.
Твердый пероральный состав таблетки, готовый к применению/проглатыванию
Составы таблеток по настоящему изобретению могут представлять собой таблетки без покрытия или с покрытием, например, с пленочным покрытием, полученным с использованием пригодных покрытий, которые не оказывают отрицательного действия на растворение конечного состава. Например, на таблетки наносят защитное покрытие для защиты от окружающей среды пациентов и медицинского персонала, а также в целях защиты от влаги при нанесении на поверхность таблетки покрытия из растворенных высокомолекулярных полимеров, таких как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза в смеси с пластификаторами, смазывающими веществами и, необязательно, пигментами и ПАВ в воде или в органическом растворителе, таком как ацетон, и при распылении указанной смеси на ядра таблеток, которые помещены в поддоны для нанесения покрытия или в аппарат для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с вкладышем Вурстера.
Кроме того, для нанесения покрытий на таблетки также можно использовать агенты, такие как пчелиный воск, шеллак, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, зеин, пленкообразующие полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и полимерные метакрилаты, при условии, что покрытие лекарственного средства не оказывает существенного влияния на распадаемость/растворение лекарственного средства и не влияет на стабильность таблетки.
После нанесения на лекарственную форму пленочного покрытия, на защищенную фармацевтическую лекарственную форму можно наносить сахарное покрытие. Сахарное покрытие включает сахарозу, декстрозу, сорбит и т.п. или их смеси. При необходимости, в раствор сахара добавляют красители или
- 10 022168 замутнители.
Твердые пероральные составы по настоящему изобретению предпочтительно содержат от 1 до 150 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг АФИ на основе ΒΙΒν 2992 (количества, которые приведены в данном контексте, и для общей композиции таблетки пересчитаны на количество свободного основания ΒΙΒν 2992). Полученные предпочтительные формы содержат 5, 10, 20, 30, 40, 50, 70 или 100 мг ΒΙΒν 2992 соответственно.
Например, состав общей композиции таблетки по настоящему изобретению можно изменять в следующих пределах:
от 1 до 150 мг ΒΙΒν 2992, от 50 до 500 мг носителя, связующего вещества или их комбинации, от 0,1 до 5 мг скользящего вещества, от 1 до 15 мг дезинтегрирующего агента, от 1 до 15 мг смазывающего вещества, предпочтительно от 20 до 70 мг ΒΙΒν 2992, от 120 до 500 мг носителя, связующего вещества или их комбинации, от 0,5 до 5 мг скользящего вещества, от 2,5 до 15 мг дезинтегрирующего агента, от 2,5 до 15 мг смазывающего вещества.
Твердые составы по настоящему изобретению характеризуются низкой гигроскопичностью. Указанные составы можно упаковывать в блистеры из ПВХ, блистеры из ПВДХ или влагостойкого упаковочного материала, такого как блистерная упаковка из алюминиевой фольги, блистер а1и/а1и, прозрачный или непрозрачный полимерный блистер, упакованный в пакетик, полипропиленовые пробирки, стеклянные флаконы и флаконы из ПЭВП, необязательно содержащие элементы для защиты от детей или от подделок. Первичный упаковочный материал может содержать влагопоглотитель, такой как молекулярное сито или силикагель для улучшения химической стабильности АФИ. Для снижения фотодеградации АФИ и продления срока годности можно использовать непрозрачные упаковки, такие как окрашенные блистерные материалы, пробирки, флаконы из коричневого стекла или т.п.
Способ получения уплотненных промежуточных продуктов, промежуточных смесей и твердых пероральных составов таблеток Способ получения уплотненных промежуточных продуктов
Уплотненный промежуточный продукт, содержащий ΒΙΒν 2992 МА2, в форме порошка, получают на стадии ротационного уплотнения при комбинировании, по крайней мере, с одной дополнительной стадией просеивания для измельчения полученной ленты или брикетов (фиг. 1), необязательно в смеси с до 1 мас.% смазывающего вещества.
Стадию ротационного уплотнения применяют для уплотнения материала (см. табл. 3), который характеризуется:
вариабельностью насыпной плотности от 0,10 до 0,4 мг/мл (см. табл. 1) и фактором Хауснера от 1,05 до 1,61 (см. табл. 1).
Таблица 3. Характеристики порошка и таблеток, содержащих ΒΙΒν 2992 МА2, до и после ротационного уплотнения и просеивания
Партия лекарственного средства 1 1 1 1 2 3
Насыпная плотность [г/мл] 0,12 0,12 0,12 0,12 0,31 0,40
Ротационное уплотнение Нет Да
Просеивание 1 Нет Сито А
Просеивание 2 Нет Нет Сито В Сито С
Насыпная плотность [г/мл] уплотненного промежуточного продукта ΒΙΒΨ 2992 МА2 - 0,33 0,29 0,24 0,41 0,36
Насыпная плотность [г/мл] конечной смеси 0,40 0,56 0,53 0,53 0,60 0,60
СО для состава таблетки [%] (низкая доза) 7,7 3,6 1,4 --**
СО для состава таблетки [%] (высокая доза) __* 3,4 1,4 1,0 0,8 1,7
СО: Относительное стандартное отклонение *Таблетирование не представляется возможным из-за неправильного наполнения пуансона по причине прилипания и расслоения таблеток **Не получали
На стадии ротационного уплотнения можно использовать следующий материал:
- 11 022168
АФИ, ΒΙΒν 2992 МА2, в отдельности или, необязательно, предварительно полученную смесь АФИ со смазывающим веществом в количестве от 0 до 1,0% в гравитационном смесителе или барабанном смесителе в основном для предотвращения прилипания к уплотняющим роликам.
Можно исключить добавление смазывающего вещества, если использовать предварительно полученную смесь при перемешивании и непрерывно ее перемешивать при подаче в ротационный уплотнитель.
АФИ или предварительно полученную смесь АФИ уплотняют на стандартном ротационном уплотнителе необязательно при горизонтальном, вертикальном расположении или под углом 45° уплотняющих роликов, поверхность которых может быть гладкой или определенной формы. Сила уплотнения может изменяться в интервале:
от 1 до 20 кН/см, предпочтительно от 2 до 10 кН/см, скорость вращения ротационных роликов изменяется в интервале от 1 до 30 об/мин, предпочтительно от 1 до 10 об/мин, а ширина зазора между уплотняющими роликами составляет от 1 мм до 10 мм, предпочтительно от 1 до 5 мм.
Скорость распадаемости (фиг. 2), а также скорость растворения (фиг. 3) таблеток, полученных из уплотненного промежуточного продукта, можно увеличить за счет повышения силы уплотнения ротационного пресса в указанных интервалах.
Уплотненный промежуточный продукт поступает из ротационного пресса в виде лент, которые затем измельчают и получают гранулы в грануляторе, снабженном ситом с размером ячеек от 0,5 до 1,6 мм. Таким образом, на стадии уплотнения по настоящему изобретению получают уплотненный промежуточный продукт в форме гранул.
Затем на второй стадии гранулы просеивают на соответствующей установке, такой как, например, вибрационная или коническая установка для просеивания или молотковая дробилка, с размером ячеек от 0,5 до 2,0 мм, предпочтительно приблизительно 1,0 мм, в результате получают уплотненный промежуточный продукт в форме порошка. Необязательно проводят вторую стадию просеивания, при этом просеивание проводят с использованием сита с размером ячеек от 0,3 до 0,5 мм, предпочтительно приблизительно 0,5 мм.
Способ получения промежуточных смесей и конечных смесей Промежуточные смеси
Любые промежуточные смеси, содержащие АФИ ΒΙΒν 2992 МА2 в форме порошка, получают при смешивании АФИ с носителем, связующим веществом или их комбинацией, скользящими веществами, красителями и твердыми ароматизаторами в гравитационном смесителе или барабанном смесителе.
Конечные смеси
Промежуточную смесь, содержащую ΒΙΒν 2992 МА2 в форме порошка, смешивают с носителями, связующими веществами, скользящими веществами, красителями и твердыми ароматизаторами в гравитационном смесителе или барабанном смесителе.
Таблетки без покрытия и таблетки с пленочным покрытием
Промежуточную смесь, содержащую ΒΙΒν 2992 МА2 в форме порошка, смешивают с наполнителями-носителями, связующими веществами, скользящими веществами и дезинтегрирующими агентами в гравитационном смесителе или барабанном смесителе. Затем к основной смеси добавляют смазывающее вещество и продолжают перемешивание.
Конечные смеси прессуют на пригодной машине для таблетирования при соответствующей силе прессования и получают продукт требуемого качества: с соответствующим сопротивлением к раздавливанию, высотой таблетки и распадаемостью, как показано в табл. 5.
Необязательно на ядра таблеток наносят покрытие в барабанной установке для нанесения покрытий, например, с использованием суспензии для покрытия и установки для нанесения покрытия С1ай ОС 550/750.
Краткое описание фигур
Таблетки, содержащие ΒΙΒν 2992 МА2, указанные на фигурах, являются фармацевтическими лекарственными формами по настоящему изобретению.
На фиг. 1 показана схема способа получения уплотненного промежуточного продукта ΒΙΒν 2992 МА2, причем указанный способ включает:
(1) стадию уплотнения с использованием ротационного уплотнения и разрушения полученной ленты в грануляторе, при этом получают гранулы, и (2) стадию просеивания.
На фиг. 2 показано снижение времени распадаемости таблеток, содержащих 20 мг ΒΙΒν 2992 МА2, при увеличении силы сжатия при ротационном уплотнении.
На фиг. 3 показано увеличение скорости растворения таблеток, содержащих 20 мг ΒΙΒν 2992 МА2, при увеличении силы сжатия при ротационном уплотнении.
На фиг. 4 показано увеличение размера частиц уплотненного промежуточного продукта, получен- 12 022168 ного на стадии сухой грануляции осаждённого ΒΙΒν 2992 МА2 при изменении силы сжатия при уплотнении, причем размер частиц определяли на оптическом анализаторе частиц.
На фиг. 5 показано увеличение размера частиц уплотненного промежуточного продукта, полученного на стадии сухой грануляции осаждённого ΒΙΒν 2992 МА2, при изменении силы сжатия при уплотнении, причем размер частиц определяли методом лазерной дифракции.
На фиг. 6 показано сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (как описано в табл. 4), в соляной кислоте (0,1 М, рН 1,0, лопастная мешалка, 75 об./мин/п=12).
На фиг. 7 показано сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 (как описано в табл. 4), в буферном растворе МсШуате (рН 4,0, лопастная мешалка, 75 об./мин/п=12).
На фиг. 8 показано сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2, в фосфатном буферном растворе (0,05 М, рН 6,8, лопастная мешалка, 75 об/мин/п=12).
На фиг. 9 показано сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2, в воде (лопастная мешалка, 50 об./мин/п=12).
На фиг. 10 показаны индивидуальные данные и среднее геометрическое значение профилей зависимости концентрации лекарственного средства ΒΙΒν2992 в плазме от времени после многократного перорального введения таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в дозе по 40 мг в день в течение 27 дней в период лечения (ПЛ) 1 (N=17). В плазме определяли концентрацию свободного основания ΒΙΒν2992.
На фиг. 11 показаны индивидуальные данные и среднее геометрическое значение максимальной концентрации ΒΙΒν 2992 Βδ в плазме, нормированной на дозу, после многократного перорального введения таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в стабильном состоянии в ходе четырех серий испытаний фазы Ι.
На фиг. 12 показаны индивидуальные данные и среднее геометрическое значение площади под фармакокинетической кривой (АиСг„) ΒΙΒν 2992 Βδ, нормированной на дозу, после многократного перорального введения таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в стабильном состоянии, в ходе четырех серий испытаний фазы Ι.
На фиг. 13 показаны индивидуальные данные и среднее геометрическое значение нормированной на дозу максимальной концентрации ΒΙΒν 2992 Βδ в плазме, после многократного перорального введения таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в день 1 испытаний (период лечения 1), одна серия фазы Ι.
На фиг. 14 показаны индивидуальные данные и среднее геометрическое значение нормированной на дозу площади под фармакокинетической кривой ΒΙΒν 2992 Βδ (АИС0-24) после многократного перорального введения таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в день 1 испытаний (период лечения 1), одна серия фазы Ι.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
В табл. 4 показаны твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
Таблица 4. Примеры твердых композиций таблеток, содержащих ΒΙΒν 2992 МА2
Состав А В С о Е
Компонент МГ в таблетке мг в таблетке МГ в таблетке мг в таблетке МГ в таблетке
ΒΙΒν 2992 МА2, нензмельченный (в расчете на основание ΒΙΒΨ 2992) 29,5600 (20,0000) 44,3400 (30,0000) 59,1200 (40,0000) 73,9000 (50,0000) 103,4600 (70,0000)
Моногидрат лактозы 123,8600 185,7900 247,7200 309,6500 433,5100
Микрокристаллическая целлюлоза 18,4800 27,7200 36,9600 46,2000 64,6800
Кросповидон 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000
Компонент МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,9000 1,3500 1,8000 2,2500 3,1500
Стеарат магния 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000
Итого 180,0000 270,0000 360,0000 450,0000 630,0000
Составы А, В, С, Ό и Е представляют собой таблетки, на которые можно наносить пленочное покрытие, как указано в табл. 6.
В табл. 5 показаны типичные свойства твердых таблеток ΒΙΒν 2992 МА2.
- 13 022168 вания при соответствующей силе прессования
Таблица 5. Типичные свойства твердых таблеток ΒΙΒν 2992 МА2, полученных в машине для таблетиро-
Состав таблетки Свойство таблетки Сопротивление к раздавливанию Высота таблетки Распадаемость
А конечная величина 75 Н 3,5 мм < 15 мин
предел средней величины ± 20 Н н/о н/о
предел индивидуальной величины >45 Н 3,2 -3,8 мм < 20 мин
В конечная величина 90 Н 4,1 мм < 15 мин
предел средней величины ± 20 Н н/о н/о
предел индивидуальной величины >65 Н 3,8-4,4 мм < 20 мин
С конечная величина 100 Н 4,5 мм <15 мин
предел средней величины ± 20 Н н/о н/о
предел индивидуальной величины > 80 Н 4,2 - 4,8 мм < 20 мин
ϋ конечная величина ПО Н 5,1 мм < 15 мин
предел средней величины + 20 Н н/о н/о
предел индивидуальной величины > 90 Н 4,8 - 5,4 мм < 20 мин
Е конечная величина 125 Н 5,9 мм < 15 мин
предел средней величины + 20Н н/о н/о
предел индивидуальной величины > 95 Н 5,6-6,2 мм < 20 мин
н/о - не определяли
Таблица 6. Пример композиции пленочного покрытия для составов А-Е
Покрытие для состава А В С ϋ Е
Ингредиент мг в таблетке
Гипромеллоза 2,5000 3,5000 4,0000 5,0000 6,0000
Полиэтиленгликоль 400 0,5000 0,7000 0,8000 1,0000 1,2000
Диоксид титана 1,1300 0,6825 1,8080 0,9750 1,1700
Глазурь на основе индигокармина и алюминия 0,0700 0,2450 0,1120 0,3500 0,4200
Тальк 0,6500 1,6625 1,0400 2,3750 2,8500
Полисорбат 80 0,1500 0,2100 0,2400 0,3000 0,3600
Очищенная вода (летучий компонент) - - - - -
Итого 5,0000 7,0000 8,0000 10,0000 12,0000
В табл. 7 показаны другие твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
- 14 022168
Таблица 7. Пример композиции твердых таблеток, содержащих ΒΙΒ\ν 2992 МА2
Состав Р О н I ά К
Ингредиент МГ в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке
Ингредиент мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке мг в таблетке
ΒΙΒλν 2992 МА2, неизмельченный (в расчете на основание ΒΙΒΨ 2992) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,0000) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,00)
Моногидрат лактозы 58,048 232,190 550,200 65,435 261,740 616,200
Микрокристаллическая целлюлоза 7,500 30,000 80,000 - - -
Кросповидон 0,750 3,000 8,000 0,750 3,000 16,000
Коллоидный безводный диоксид кремния 0,375 1,500 4,000 0,300 1,200 8,000
Стеарат магния 0,937 3,750 10,000 1,125 4,500 12,000
Итого 75,00 300,00 800,00 75,00 300,00 800,00
Составы Р, О и Н представляют собой таблетки, на которые можно наносить пленочное покрытие, как указано в табл. 8.
Таблица 8. Пример композиции пленочных покрытий для составов Р-Н
Покрытие для составов Р о н
Ингредиент мг в таблетке
Гипромеллоза 1,500 5,000 10,000
Полиэтиленгликоль 400 0,150 0,500 1,000
Диоксид титана 0,750 2,500 5,000
Тальк 0,600 2,000 4,000
Очищенная вода (летучий компонент) - - -
Итого 3,000 10,000 20,000
В табл. 9 показаны другие фармацевтические композиции по настоящему изобретению. Составы Ь, М и N представляют собой таблетки, состав О можно прессовать в таблетки после грануляции из расплава.
Таблица 9. Пример композиции твердых составов, содержащих ΒΙΒ\ν 2992МА2
Состав Ь М N О Р <3
Уплотненный промежуточный продукт В1В1У 2992 ма2 60,0 мг 30,0 мг 30,0 мг 30,0 мг - -
Моногидрат лактозы 42,5 мг 125,0 мг - - -
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,0 мг 125,0 мг 70,0 мг - -
Фосфат кальция 40,5 мг - 20,0 мг - - -
Соевое масло - - - -
Макрокод 6000 - 80,0 мг -
Коповидон 2,0 мг - - - - -
Натриевая соль гликолята крахмала 5,0 мг - - - - -
Кросповидон - 5,0 мг 5,0 мг - - -
Коллоидный диоксид кремния 1,0 мг 1,0 мг 1,0 мг - - -
Твердый ароматизатор - - - 5,0 мг * -
Стеарат магния 4,0 мг 4,0 мг 4,0 мг - - -
Итого 185,0 мг 185,0 мг 185,0 мг 185,0 мг - -
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(^^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолина (дималеат ΒΙΒ\ν 2992) в форме порошка, включающий стадию ротационного уплотнения с последующей по крайней мере одной стадией просеивания, где стадию ротационного уплотнения проводят с использованием следующих материалов: дималеат ΒΙΒ\ν 2992, в отдельности или с пред- 15 022168 варительно полученной смесью, содержащей дималеат ΒΙΒΑ 2992 со смазывающим веществом в количестве до 1,0 мас.% в гравитационном смесителе или барабанном смесителе для предотвращения прилипания к уплотняющим роликам.
  2. 2. Способ по п.1, где стадию ротационного уплотнения проводят на роликовом прессе с расположением уплотняющих роликов горизонтально, вертикально или под углом 45°, причем поверхность уплотняющих роликов может быть гладкой или определенной формы;
    с использованием силы уплотнения в интервале от 1 до 20 кН/см, при скорости вращения ротационных роликов в интервале от 1 до 30 об/мин и при ширине зазора между уплотняющими роликами от 1 до 10 мм.
  3. 3. Уплотненный промежуточный продукт, содержащий дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{[4-(Х,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина (дималеат ΒΙΒΑ 2992), в форме порошка, полученный способом по п.1 или 2.
  4. 4. Уплотненный промежуточный продукт, содержащий дималеат 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{[4-(Х,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолина (дималеат ΒΙΒΑ 2992) и смазывающее вещество в количестве до 1,0 мас.% в расчете на массовое количество дималеата ΒΙΒΑ 2992, в форме порошка, полученный способом по п. 1 или 2.
  5. 5. Уплотненный промежуточный продукт по п.3 или 4, характеризующийся следующим распределением частиц по размерам:
    х 10 < 200 мкм, 1 мкм < х50 < 300 мкм, 75 мкм < х90 < 600 мкм.
  6. 6. Уплотненный промежуточный продукт по пп.3, 4 или 5, характеризующийся насыпной плотностью (рр) в интервале 0,2 г/мл < рр < 1,0 г/мл и/или фактором Хауснера (НР) в интервале 1,00 < НР < 1,30, измеренные в соответствии с параграфом 2.9.15 Европейской фармакопеи (4-е изд.).
  7. 7. Твердая пероральная таблетка, полученная из уплотненного промежуточного продукта дималеата ΒΙΒΑ 2992 по любому из пп.3-6, содержащая от 1 до 150 мг ΒΙΒΑ 2992, от 50 до 500 мг носителя, связующего вещества или их комбинации, от 0,1 до 5 мг скользящего вещества, от 1 до 15 мг дезинтегрирующего агента и от 1 до 15 мг смазывающего вещества.
  8. 8. Таблетка по п.7, содержащая от 20 до 70 мг ΒΙΒΑ 2992, от 120 до 500 мг носителя, связующего вещества или их комбинации, от 0,5 до 5 мг скользящего вещества, от 2,5 до 15 мг дезинтегрирующего агента и от 2,5 до 15 мг смазывающего вещества.
  9. 9. Таблетка по п.7 или 8, характеризующаяся следующими композициями, выбранными из составов А, В, С, Ό и Е:
    Состав А В С ϋ Е Компонент МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке мг в таблетке Дималеат ΒΙΒΨ 2992, неизмельченный (в расчете на основание В1В1У 2992) 29,5600 (20,0000) 44,3400 (30,0000) 59,1200 (40,0000) 73,9000 (50,0000) 103,4600 (70,0000) Моногидрат лактозы 123,8600 185,7900 247,7200 309,6500 433,5100 Микрокристаллическая целлюлоза 18,4800 27,7200 36,9600 46,2000 64,6800 Кросповидон 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000 Коллоидный безводный диоксид кремния 0,9000 1,3500 1,8000 2,2500 3,1500 Стеарат магния 3,6000 5,4000 7,2000 9,0000 12,6000 Итого 180,0000 270,0000 360,0000 450,0000 630,0000
  10. 10. Таблетка по п.9, покрытая пленочным покрытием, характеризующимся следующими композициями, выбранными из составов А, В, С, Ό и Е:
    - 16 022168
    Покрытие для состава А В С ϋ Е Ингредиент мг в таблетке Гипромеллоза 2,5000 3,5000 4,0000 5,0000 6,0000 Полиэтиленгликоль 400 0,5000 0,7000 0,8000 1,0000 1,2000 Диоксид титана 1,1300 0,6825 1,8080 0,9750 1,1700 Глазурь на основе индигокармина и алюминия 0,0700 0,2450 0,1120 0,3500 0,4200 Тальк 0,6500 1,6625 1,0400 2,3750 2,8500 Полисорбат 80 0,1500 0,2100 0,2400 0,3000 0,3600 Очищенная вода (летучий компонент) - -- - - - Итого 5,0000 7,0000 8,0000 10,0000 12,0000
  11. 11. Таблетка по п.7, характеризующаяся следующими композициями, выбранными из составов Р, О, Η, I, 1 и К:
    Состав Р О Н I 1 К Ингредиент МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке МГ в таблетке Дималеат ΒΙΒΥν 2992, неизмельченный (в расчете на основание ΒΙΒ\ν 2992) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,0000) 7,390 (5,00) 29,560 (20,0000) 147,800 (100,00) Моногидрат лактозы 58,048 232,190 550,200 65,435 261,740 616,200 Микрокристаллическая целлюлоза 7,500 30,000 80,000 - - - Кросповидон 0,750 3,000 8,000 0,750 3,000 16,000 Коллоидный безводный диоксид кремния 0,375 1,500 4,000 0,300 1,200 8,000 Стеарат магния 0,937 3,750 10,000 1,125 4,500 12,000 Итого 75,00 300,00 800,00 75,00 300,00 800,00
  12. 12. Таблетка по п.11, где составы Р, О и Н покрыты пленочным покрытием, характеризующимся следующими композициями:
    Покрытие для составов Р О н Ингредиент мг в таблетке Гипромеллоза 1,500 5,000 10,000 Полиэтиленгликоль 400 0,150 0,500 1,000 Диоксид титана 0,750 2,500 5,000 Тальк 0,600 2,000 4,000 Очищенная вода (летучий компонент) - - - Итого 3,000 10,000 20,000
    Способ уплотнения
    Фиг. 1. Способ уплотнения для получения уплотненного промежуточного продукта ΒΙΒν 2992 МА2 1: Осаждённая соль ΒΙΒν 2992 2: Уплотняющие ролики 3: Лента
    4: Гранулятор
    - 17 022168
    5: Раздробленная лента
    6: Установка для просеивания
    7: Уплотненный промежуточный продукт ΒΒν 2992
    Фиг. 2. Снижение времени распадаемости (таблетки, содержащие 20 мг АФИ) при увеличении силы сжатия при ротационном уплотнении
    Стадии увеличения силы сжатия при ротационном уплотнении:
    0 = отсутствует предварительное уплотнение АФИ
    А^С = увеличение силы сжатия при ротационном уплотнении
    Фиг. 3. Увеличение скорости растворения (таблетки, содержащие 20 мг АФИ) при увеличении силы сжатия при ротационном уплотнении
    Стадии увеличения силы сжатия при ротационном уплотнении:
    0 = отсутствует предварительное уплотнение АФИ
    А^С = увеличение силы сжатия при ротационном уплотнении
    - 18 022168
    Фиг. 4. Оптический анализ размера частиц осаждённой соли ΒΙΒλ¥ 2992 МА2 и уплотненных промежуточных продуктов, полученных при изменении силы сжатия (Прибор: ОссЫо 500 РНагта, Рагйс1е Μβΐτΐχ ОтЬН) р.у. - ротационное уплотнение
    Стадии увеличения силы сжатия при ротационном уплотнении:
    Л^С = увеличение силы сжатия при ротационном уплотнении
    Фиг. 5. Определение размера частиц методом лазерной дифракции осаждённой соли ΒΙΒ4 2992 МА2 и уплотненных промежуточных продуктов, полученных при изменении силы сжатия (Прибор: Не1оз КР, дисперсия ВОБО8, 8утра1ес ОтЬН) р.у. - ротационное уплотнение
    Стадии увеличения силы сжатия при ротационном уплотнении:
    А^С = увеличение силы сжатия при ротационном уплотнении
    Фиг. 6. Сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг
    - 19 022168
    ΒΙΒν 2992 МА2, в соляной кислоте (0,1 М, рН 1,0, лопастная мешалка, 75 об./мин/п=12)
    Фиг. 7. Сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2, в буферном растворе МсШуаше (рН 4,0, лопастная мешалка, 75 об./мин/п=12)
    Фиг. 8. Сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2, в фосфатном буферном растворе (0,05 М, рН 6,8, лопастная мешалка, 75 об./мин/п=12)
    Фиг. 9. Сравнение растворения таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20, 30, 40, 50 мг ΒΙΒν 2992 МА2 в воде (лопастная мешалка 50 об./мин/п=12)
    - 20 022168
    I ·-1-' — г - 1 — ' I '-1--г
    62+ 628 632 636 640 644 648
    Время, ч
    -•-Индивидуальные данные · Среднее геометрическое значение
    Фиг. 10. Индивидуальные данные и среднее геометрическое значение профилей зависимостей концентрации лекарственного средства ΒΙΒν 2992 Βδ в плазме от времени после многократного перорального введения по 40 мг в день таблеток ΒΙΒν 2992 МА2 в течение 27 дней в ТР 1 (N=17)
    Фиг. 11. Индивидуальные данные и среднее геометрическое значение максимальной концентрации ΒΙΒν 2992 в плазме, нормированной на дозу, в стабильном состоянии, четыре серии испытаний фазы Ι
    Фиг. 12. Индивидуальные данные и среднее геометрическое значение площади под фармакокинетической кривой (ΛΙ/СЦ,). нормированной на дозу ΒΙΒν 2992, в стабильном состоянии, четыре серии испытаний фазы Ι
    - 21 022168
    Фиг. 13. Индивидуальные данные и среднее геометрическое значение максимальной концентраций в плазме, нормированной на дозу, в день 1 периода лечения 1, одна серия испытаний фазы Ι
    Испытание 1200.20, В1В1У 2992, АиС0_24,лмт # Индивидуальные _ Среднее геометрическое , Общее среднее данные значение для группы, в ’' геометрическое значение которой вводили опр дозу
    Фиг. 14. Индивидуальные данные и среднее геометрическое значение площади под фармакокинетической кривой ΒΙΒν 2992 (АИС0-24), нормированной на дозу, в день 1 периода лечения 1, одна серия испытаний фазы Ι
EA201001852A 2008-06-06 2009-06-05 Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта EA022168B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157800 2008-06-06
EP09160297 2009-05-14
PCT/EP2009/056944 WO2009147238A1 (en) 2008-06-06 2009-06-05 Solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001852A1 EA201001852A1 (ru) 2011-06-30
EA022168B1 true EA022168B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=40941955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001852A EA022168B1 (ru) 2008-06-06 2009-06-05 Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8545884B2 (ru)
EP (1) EP2299971B1 (ru)
JP (1) JP5632367B2 (ru)
KR (1) KR101641517B1 (ru)
CN (1) CN102056589B (ru)
AR (1) AR072062A1 (ru)
AU (1) AU2009254574B2 (ru)
BR (1) BRPI0913379C1 (ru)
CA (1) CA2726472C (ru)
CL (1) CL2010001275A1 (ru)
CO (1) CO6280463A2 (ru)
CY (1) CY1117895T1 (ru)
DK (1) DK2299971T3 (ru)
EA (1) EA022168B1 (ru)
EC (1) ECSP10010650A (ru)
ES (1) ES2588031T3 (ru)
HK (1) HK1152478A1 (ru)
HR (1) HRP20161061T1 (ru)
HU (1) HUE029863T2 (ru)
IL (1) IL209054A (ru)
MA (1) MA34030B1 (ru)
ME (1) ME02478B (ru)
MX (1) MX2010012939A (ru)
MY (1) MY151240A (ru)
NZ (1) NZ589568A (ru)
PE (1) PE20100252A1 (ru)
PL (1) PL2299971T3 (ru)
PT (1) PT2299971T (ru)
RS (1) RS54943B1 (ru)
SI (1) SI2299971T1 (ru)
TW (1) TWI453203B (ru)
UY (1) UY31867A (ru)
WO (1) WO2009147238A1 (ru)
ZA (1) ZA201007805B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
SI2068880T1 (sl) * 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
DK2608792T3 (en) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int PROCEDURES FOR SUBMITTING AN EGFR INHIBITOR.
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
JP2016511754A (ja) 2013-02-01 2016-04-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 放射性標識キナゾリン誘導体
CN106279127B (zh) * 2013-07-16 2019-05-24 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
NO2699580T3 (ru) 2014-01-24 2018-02-24
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105769804B (zh) * 2014-12-23 2019-04-30 上海复星星泰医药科技有限公司 一种阿法替尼片及其制备方法
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
WO2016199076A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
US10525059B2 (en) * 2015-08-21 2020-01-07 Fresenius Kabi Oncology, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
EP3156047A1 (en) 2015-10-12 2017-04-19 Sandoz Ag Afatinib-containing formulation
CN105456222B (zh) * 2015-12-22 2019-03-26 河南润弘制药股份有限公司 马来酸阿法替尼片及其制备方法
EP3260115A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
EP3260114A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
CN106074427A (zh) * 2016-07-31 2016-11-09 合肥远志医药科技开发有限公司 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
WO2018094225A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing egfr or her2 exon 20 mutations
US20180206528A1 (en) * 2017-01-24 2018-07-26 Omnigen Research, Llc Granulated feed supplement and methods for making and using
JP2020513006A (ja) * 2017-04-06 2020-04-30 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ アファチニブジマレアートの新規形態
WO2019070698A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Johnson Matthey Public Limited Company NEW FORMS OF IBRUTINIB
WO2019166626A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING (2S)-N-{(1S)-1-CYANO-2-[4-(3-METHYL-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1,3-BENZOXAZOL-5-yl)PHENYL]ETHYL}-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDE
WO2019195827A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Johnson Matthey Public Limited Company Novel form of ibrutinib
WO2019209908A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of dasatinib

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
DK1948180T3 (da) 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
WO2007109178A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
WO2011069962A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESKENS FALM ET AL.: "A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours", BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 98, 20 November 2007 (2007-11-20), pages 80-85, XP002542320, Nature Publishing Group page 81, left-hand column *

Also Published As

Publication number Publication date
AR072062A1 (es) 2010-08-04
PT2299971T (pt) 2016-07-29
CA2726472A1 (en) 2009-12-10
WO2009147238A1 (en) 2009-12-10
CL2010001275A1 (es) 2011-05-13
BRPI0913379C1 (pt) 2021-05-25
IL209054A0 (en) 2011-01-31
CO6280463A2 (es) 2011-05-20
BRPI0913379A2 (pt) 2015-11-24
BRPI0913379B8 (pt) 2021-03-30
HK1152478A1 (en) 2012-03-02
MY151240A (en) 2014-04-30
AU2009254574A1 (en) 2009-12-10
TWI453203B (zh) 2014-09-21
JP5632367B2 (ja) 2014-11-26
ME02478B (me) 2017-02-20
CY1117895T1 (el) 2017-05-17
NZ589568A (en) 2012-08-31
IL209054A (en) 2015-07-30
EA201001852A1 (ru) 2011-06-30
SI2299971T1 (sl) 2016-09-30
MX2010012939A (es) 2010-12-15
PE20100252A1 (es) 2010-04-12
HRP20161061T1 (hr) 2016-10-21
JP2011522011A (ja) 2011-07-28
RS54943B1 (sr) 2016-11-30
EP2299971B1 (en) 2016-05-25
KR20110025908A (ko) 2011-03-14
PL2299971T3 (pl) 2017-04-28
AU2009254574B2 (en) 2014-07-03
DK2299971T3 (en) 2016-08-29
US20110142929A1 (en) 2011-06-16
TW201000472A (en) 2010-01-01
KR101641517B1 (ko) 2016-07-29
US8545884B2 (en) 2013-10-01
ECSP10010650A (es) 2011-02-28
UY31867A (es) 2010-01-29
CA2726472C (en) 2017-10-03
ES2588031T3 (es) 2016-10-28
ZA201007805B (en) 2011-07-27
EP2299971A1 (en) 2011-03-30
HUE029863T2 (en) 2017-04-28
CN102056589A (zh) 2011-05-11
BRPI0913379B1 (pt) 2020-03-31
MA34030B1 (fr) 2013-03-05
CN102056589B (zh) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022168B1 (ru) Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта
US11304907B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a DGAT1 inhibitor
JP6629835B2 (ja) 直接圧縮可能なポリビニルアルコール
EA030982B1 (ru) Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
EP4279075A1 (en) A pharmaceutical composition comprising elagolix
CN116492305A (zh) 一种盐酸洛氟普啶片及其制备方法
TW202333702A (zh) 具有優異溶出性之醫藥組成物
CN116782888A (zh) 药物组合物
AU2006261314A1 (en) Solid pharmaceutical preparation containing (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
rights are reserved by Kharde et al. Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent