CN105769804B - 一种阿法替尼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿法替尼片，由下列重量百分配比的成分组成：

Description

一种阿法替尼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种阿法替尼片及其制备方法。

背景技术

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。适用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及晚期乳腺癌患者。双马来酸阿法替尼是阿法替尼的马来酸盐，其化学名为4-二甲氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3(S)-氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺二-2(Z)-丁烯二醇，分子式为C₂₄H₂₅ClFN₅O₃·2C₄H₄O₄，分子量为718.1。目前在美国市场上销售的剂型为片剂。基于阿法替尼在临床研究的取得突破性疗效结果，其被纳入美国食品及药物管理局(FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程是将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。因此，阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA)核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失突变或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。欧盟药物管理机构(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

阿法替尼在临床上的表现相当优异，但是其理化性质上却存在相当的问题。如WO2005/037824中所述的：

1)阿法替尼的水分的敏感性导致其化学稳定性较差，使得活性成分减少，水解降解产物增加；

2)阿法替尼的针状特性导致针状物的随机排列以及长度不同而造成的其堆密度较小，流动性较差。

3)阿法替尼堆密度较小，使得在生产过程中由于太多空气截留于最终混合物内部而造成的在压片过程中片剂的顶裂。

4)阿法替尼的低可压缩性导致其与其它赋形剂混合后再干法制粒中制得的颗粒的强度较差，且在随后的压片过程中这些颗粒破碎而造成的含量均匀性存在问题。

5)阿法替尼的强静电作用造成了阿法替尼的表面粘附性，此因素导致在加工过程中粉末混合物中阿法替尼粘附到设备表面，导致片剂中含量下降。

因此，有待研究上述问题，寻找更好的阿法替尼制剂，以满足临床的需要。

本发明人员在研究过程中开发了一种制备阿法替尼片的处方和制备方法，以解决上述的理化性质问题，使得本品适合于工业化的生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，克服上述不足之处，研究设计改良阿法替尼制剂的理化性质，稳定性较好以及工艺过程简单，易于工业化生产的制备方法。

本发明提供了一种阿法替尼片，由下列重量百分配比的成分组成：

本发明一种阿法替尼片，所述的阿法替尼二马来酸盐的粒径范围为D90在1um-300um，优选粒径范围为D90在5um-200um，最优选的粒径范围为D90在10um-100um。

所述的甘露醇的粒径范围为D90在0.01um到10um，优选粒径范围为D90在0.1um到5um。

所述阿法替尼二马来酸盐和甘露醇之间的比例为1:2至2:1W/W。

所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素的混合物。

所述助流剂选自二氧化硅、硅铝酸镁、高岭土中的一种或多种，优选二氧化硅。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

所述包衣材料选自卡乐康公司的胃溶包衣材料欧巴代。

本发明的另一目的是提供了一种阿法替尼片的制备方法：将甘露醇分散至适量的丙酮溶液中，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状半固体物，将阿法替尼二马来酸盐加入上述稀膏状半固体物中，充分搅拌后过胶体磨即得所需的中间体；将上述中间体干燥后形成阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；将该改性粉末和其他辅料混合均匀后压片；将制得的素片使用包衣材料包衣，即得所需的阿法替尼片。

本发明具体步骤如下:

(1)将甘露醇分散在丙酮溶液中，固含量为30-50％，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物；

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体；

(3)采用沸腾干燥或烘箱干燥将上述中间体干燥制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；

(4)将上述粉末和其他辅料混合均匀后压片；

(5)将制得的素片使用包衣材料包衣，即得阿法替尼片。

本发明的阿法替尼片解决了现有技术中阿法替尼对水分的敏感性导致其化学稳定性较差、针状特性导致流动性较差等问题。本发明方法克服了阿法替尼堆密度较小，造成在压片过程中片剂的顶裂以及阿法替尼的强静电作用带来的表面粘附性，导致片剂中含量下降等缺陷，有较大的临床应用价值。

本发明方法原料易得、操作简便，宜于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例所用原辅料市售得到。

实施例1：

制备方法：

(1)将甘露醇分散在1379克丙酮溶液中，固含量为30％，3000转/分钟搅拌8小时，形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体。

(3)采用40℃烘箱干燥2小时，测定干燥失重为1.2％，制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末,此粉末测定休止角为36度，流动性良好。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异小于±3.0％,可压性良好。

(5)将制得的素片使用卡乐康公司的胃溶包衣材料欧巴代包衣，即得所需的阿法替尼片。

实施例2

制备方法：

(1)将甘露醇分散在296克丙酮溶液中，固含量为50％，6000转/分钟搅拌5小时，形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体。

(3)采用40℃烘箱干燥2小时，测定干燥失重为1.4％，制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末,将此粉末测定休止角为37度，流动性良好。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异小于±3.0％,可压性良好。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，即得所需的阿法替尼片。

实施例3

制备方法：

(1)将甘露醇分散在1774克丙酮溶液中，固含量为40％，3000转/分钟搅拌21小时，形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体。

(3)采用70℃沸腾干燥2小时，测定干燥失重为1.5％，制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末,将此粉末测定休止角为39度，流动性良好。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异小于±5.0％,可压性良好。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，即得所需的阿法替尼片。

实施例4：

制备方法：

(1)将甘露醇分散在2070克丙酮溶液中，固含量为30％，3000转/分钟搅拌18小时，形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物。

(2)将处方量阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体。

(3)采用75℃沸腾干燥4小时，测定干燥失重为0.9％，制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末,将此粉末测定休止角为36度，流动性良好。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异小于±3.0％,可压性良好。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，即得所需的阿法替尼片。

制得的片剂测定崩解时间，测定方法按照《中国药典》崩解时限测定方法测定。所示崩解时间为376秒。

实施例5

制备方法：

(1)将甘露醇分散在2070克丙酮溶液中，固含量为30％，3000转/分钟搅拌18小时，形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体。

(3)采用40℃烘箱干燥3小时，测定干燥失重为0.8％，制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末，测定此粉末休止角为35度，流动性良好。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异小于±3.0％,可压性良好。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，即得所需的阿法替尼片。

对比例1

制备方法：

(1)将山梨醇分散在2070克丙酮溶液中，固含量为30％，3000转/分钟搅拌48小时，形成均匀的混合物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述混合物中，充分搅拌后过胶体磨，制得中间体。

(3)采用40℃烘箱干燥2小时，测定干燥失重为0.9％，制得混合粉末，测定粉末休止角为47度。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异15％左右，片剂质量较差。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，制得的阿法替尼片片重差异较大，片剂质量较差。

对比例2

制备方法：

(1)将甘露醇分散在2070克异丙醇溶液中，固含量为30％，3000转/分钟搅拌48小时，形成均匀的混合物。

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述混合物中，充分搅拌后过胶体磨，制得中间体。

(3)采用40℃烘箱干燥2小时，测定干燥失重为2.3％，制得混合粉末，测定粉末休止角为52度。

(4)将上述改性粉末和其他辅料混合均匀后压片，片重差异20％左右，片剂质量较差。

(5)将制得的素片使用欧巴代包衣，制得的阿法替尼片片重差异较大，片剂质量较差。

Claims (7)

1.一种阿法替尼片，其特征在于，所述阿法替尼片由下列重量百分配比的成分组成：

所述的甘露醇的粒径范围为D90在0.01μm到10μm；所述阿法替尼二马来酸盐和甘露醇之间的比例为1:2-2:1W/W；所述的阿法替尼二马来酸盐的粒径范围为D90在1μm-300μm；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉或低取代羟丙纤维素中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、硅铝酸镁或高岭土中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或硬脂富马酸钠中的一种或多种；所述包衣材料为胃溶包衣材料欧巴代；

通过下列方法制得：

(1)将甘露醇分散在丙酮溶液中，固含量为30-50％，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物；

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体；

(3)采用沸腾干燥或烘箱干燥将上述中间体干燥制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；

(4)将上述粉末和其他辅料混合均匀后压片；

(5)将制得的素片使用包衣材料包衣，即得阿法替尼片。

2.根据权利要求1所述的一种阿法替尼片，其特征在于，所述的甘露醇的粒径范围为D90在0.1μm-5μm。

3.根据权利要求2所述的一种阿法替尼片，其特征在于，所述的阿法替尼二马来酸盐的粒径范围为D90在5μm-200μm。

4.根据权利要求3所述的一种阿法替尼片，其特征在于，所述的阿法替尼二马来酸盐的粒径范围为D90在10μm-100μm。

5.根据权利要求1所述的一种阿法替尼片，其特征在于，所述稀释剂为乳糖和微晶纤维素的混合物；所述助流剂为二氧化硅。

6.根据权利要求1所述的一种阿法替尼片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

7.如权利要求1所述的一种阿法替尼片的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)将甘露醇分散在丙酮溶液中，固含量为30-50％，充分搅拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏状胶状物；

(2)将阿法替尼二马来酸盐加入上述胶状物中，充分搅拌后过胶体磨，制得所需中间体；

(3)采用沸腾干燥或烘箱干燥将上述中间体干燥制得阿法替尼二马来酸盐-甘露醇的改性粉末；

(4)将上述粉末和其他辅料混合均匀后压片；

(5)将制得的素片使用包衣材料包衣，即得阿法替尼片。