CN103720672B

CN103720672B - 孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法

Info

Publication number: CN103720672B
Application number: CN201410037307.9A
Authority: CN
Inventors: 高晓黎; 明婷; 程志斌; 王卫东
Original assignee: TEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd XINJIANG
Current assignee: TEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd XINJIANG
Priority date: 2014-01-26
Filing date: 2014-01-26
Publication date: 2016-03-16
Anticipated expiration: 2034-01-26
Also published as: CN103720672A

Abstract

本发明涉及化学制药技术领域，是一种孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法。孟鲁司特钠咀嚼片的原料按重量份数计包括孟鲁司特纳1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份。本发明采用粉末直接压片法进行压片，不仅避免了孟鲁司特纳对湿敏感造成制剂不稳定使得本发明的稳定性较好，而且省去制粒工艺，简化生产制备工艺便于实施，大大缩短生产周期，提高生产效率。

Description

孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，是一种孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法。

背景技术

哮喘是一种以气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病，被世界医学界公认为四大顽症之一，被列为十大死亡原因之最。近年来，哮喘的发病率与死亡率在世界范围内均呈现上升趋势，尤其在我国，目前哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%；由此可见，我国具有庞大的哮喘患者群体。白三烯是支气管哮喘的重要介质之一，对其发生、发展具有重要作用，因此白三烯受体拮抗剂成为哮喘治疗的新途径。

孟鲁司特钠是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，能够提高阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，其口服生物利用度、临床疗效与安全性均优于同类药物；大量的临床试验结果表明：孟鲁司特钠对小儿支气管哮喘、慢性支气管炎、小儿毛细支气管炎后反复喘息、小儿咳嗽变异性哮喘等疾病疗效显著。儿童患者的安全性研究结果表明，孟鲁司特钠安全性较好。

孟鲁司特钠是由默沙东公司首先开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物之一。于1999年在我国上市，现有剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、薄膜衣片等；目前在制备哮喘治疗药物孟鲁司特纳时，工艺上多采用湿法制粒与干法制粒，但是这两种方法都存在一定的问题：1、因为孟鲁司特钠对湿敏感，采用湿法制粒会增加制剂的不稳定性；2、干法制粒的制粒工序会增加工艺复杂性。

公开号为101732268的专利文献公开了一种孟鲁司特纳片剂及其制备方法，它由孟鲁司特钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、氧化铁红、润滑剂、助流剂和粘合剂组成。该发明采用氧化铁红着色剂与干法粘合剂聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物来解决制备过程中孟鲁司特钠见光不稳定的问题，采用干法制粒后直接压片。虽然该法采用干法制粒，避免了干燥过程以及湿对主药孟鲁司特钠的影响，但这一制粒工艺的要求较高，并增加制剂的工序。

发明内容

本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其粉末直接压片制备方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决目前制备哮喘治疗药物孟鲁司特纳制剂工艺易导致产品不稳定以及制备工艺复杂、工艺要求高的问题。

本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种孟鲁司特钠咀嚼片，其原料按重量份数计包括孟鲁司特纳1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份。

下面是对上述发明技术方案之一的进一步优化或/和改进：

上述孟鲁司特钠咀嚼片按下述方法得到：第一步，将所需量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过100目筛并混合均匀，得第一混合物；第二步，将所需量的微粉硅胶与硬脂酸镁过100目筛并混合均匀得第二混合物；第三步，将所需量的孟鲁司特钠与红氧化铁混合均匀后得到第三混合物；第四步，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；第五步，将粉状药品过80目筛，然后压片得到孟鲁司特钠咀嚼片。

上述第四步中，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，按等量递加法继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品。

本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种孟鲁司特钠咀嚼片的粉末直接压片制备方法，按下述步骤进行：第一步，将所需量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过100目筛并混合均匀，得第一混合物；第二步，将所需量的微粉硅胶与硬脂酸镁过100目筛并混合均匀得第二混合物；第三步，将所需量的孟鲁司特钠与红氧化铁混合均匀后得到第三混合物；第四步，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；第五步，将粉状药品过80目筛，然后压片得到孟鲁司特钠咀嚼片；其中，孟鲁司特钠咀嚼片的原料按重量份数计包括孟鲁司特纳1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份。

下面是对上述发明技术方案之二的进一步优化或/和改进：

本发明采用粉末直接压片法进行压片，不仅避免了孟鲁司特纳对湿敏感造成制剂不稳定使得本发明的稳定性较好，而且省去制粒工艺，简化生产制备工艺便于实施，大大缩短生产周期，提高生产效率。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1，该孟鲁司特钠咀嚼片的原料按重量份数计包括孟鲁司特纳1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份。所述微晶纤维素、甘露醇、木糖醇为稀释剂，主要用于增加片剂的重量和体积；同时，木糖醇还具有矫味剂作用；所述羧甲基淀粉钠为崩解剂，主要用于加快片剂在胃肠液中快速崩解成细小颗粒，加快吸收；所述微粉硅胶、硬脂酸镁为润滑剂，由于硬脂酸镁对药物的稳定性有一定影响，因此这两者结合使用，可在减少硬脂酸镁用量的同时提高助流剂的助流效果；所述红氧化铁为着色剂，同时发挥遮光剂作用，提高孟鲁司特钠的稳定性，增加制剂工艺的可行性。

实施例2，该孟鲁司特钠咀嚼片的原料按重量份数计包括孟鲁司特纳1.5份或2份、甘露醇30份或35份、木糖醇15份或20份、微晶纤维素30份或40份、羧甲基淀粉钠6份或12份、硬脂酸镁0.5份或1.5份、微粉硅胶1.5份或3份和红氧化铁0.5份或2份。

实施例3，作为上述实施例的优选，该孟鲁司特钠咀嚼片按下述粉末直接压片制备方法得到：第一步，将所需量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过100目筛并混合均匀，得第一混合物；第二步，将所需量的微粉硅胶与硬脂酸镁过100目筛并混合均匀得第二混合物；第三步，将所需量的孟鲁司特钠与红氧化铁混合均匀后得到第三混合物；第四步，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；第五步，将粉状药品过80目筛，然后压片得到孟鲁司特钠咀嚼片。在压片过程中，压片机压力控制范围为18KN至22KN，生产速度的控制范围为60KT/h至150KT/h。

实施例4，作为实施例3的优选，第四步中，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，按等量递加法继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品。

在本发明中：除另有说明或/和规定外，百分比%的单位都为质量百分比。

一、将根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行理化指标测定：

1、硬度、脆碎度的测定

1.1随机选取根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片10片进行硬度测定，测定结果见表1。

由于根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片为咀嚼片，硬度不会影响崩解效果，而药典中也无对咀嚼片的硬度规定。

脆碎度根据《中国药典2010第二版》的规定小于2%为合格。对根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片的脆碎度进行测定，脆碎度为0.019%，说明根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片脆碎度合格。

、片重差异

随机选取根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片20片进行片重差异测定，测定结果见表2。

本发明中，根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片的标准重量为0.3g，根据《中国药典2010第二版》的规定，片重小于0.3g（包括0.3g）片重差异小于5%为合格，由表2中的数据可以看出，片重差异值均小于5%，而对根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行测定，片重差异平均值为1.595%，说明根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片片重差异合格。

、含量

随机选取根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片5片进行含量测定，测定结果见表3。

原研药标准中规定含量在92%至105%，为合格，通过表3中的数据可以看出，根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片的含量均合格，而对根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行测定，含量平均值为100.536%，说明根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片含量值合格。

、溶出度

随机选取根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片6片进行溶出度测定，测定结果见表4。

药典规定：溶出超过85%，即为合格。

根据《中国药典2010第二版》的规定，溶出超过85%为合格，由表4中的数据可以看出，溶出度均为合格，而对根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片进行测定，溶出度平均值为99.435%，说明根据本发明上述实施例得到的孟鲁司特钠咀嚼片溶出度合格。

二、湿法制粒与本发明对制剂稳定性的影响

1、湿法制粒法对制剂稳定性的影响

通过10天的影响因素试验说明湿法制粒压片法对制剂稳定性的影响，结果见表5。

、本发明方法对制剂稳定性的影响

通过10天的影响因素试验说明本发明的粉末直接压片法对制剂稳定性的影响，结果见表6。

结论：由表5和表6结果可以看出，根据本发明实施例得到孟鲁司特钠咀嚼片的片剂在0天的含量明显高于由湿法制粒所制得的片剂；10天的影响因素试验结果说明根据本发明实施例得到孟鲁司特钠咀嚼片的片剂降解率低于湿法制粒所制得的片剂。由此可以得出结论：根据本发明实施例得到孟鲁司特钠咀嚼片的片剂稳定性优于湿法制粒所制得的片剂稳定性。

本发明以孟鲁司特钠作为原料药，并含有稀释剂（甘露醇、木糖醇和微晶纤维素）、崩解剂（羧甲基淀粉钠）、润滑剂（硬脂酸镁）、遮光剂（红氧化铁）等辅料。目前孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法主要为湿法制粒、干法制粒进行制备；但由于主药孟鲁司特钠对湿敏感，且制粒工序会增加主药的不稳定性，本发明采用粉末直接压片法进行压片，不仅避免了孟鲁司特纳对湿敏感造成制剂不稳定使得本发明的稳定性较好，而且省去制粒工艺，简化生产制备工艺便于实施，大大缩短生产周期，提高生产效率。

以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于原料按重量份数计包括孟鲁司特钠1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份；该孟鲁司特钠咀嚼片按下述方法得到：第一步，将所需量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过100目筛并混合均匀，得第一混合物；第二步，将所需量的微粉硅胶与硬脂酸镁过100目筛并混合均匀得第二混合物；第三步，将所需量的孟鲁司特钠与红氧化铁混合均匀后得到第三混合物；第四步，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；第五步，将粉状药品过80目筛，然后压片得到孟鲁司特钠咀嚼片；其中：在第四步中，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，按等量递加法继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品。

2.一种孟鲁司特钠咀嚼片的粉末直接压片制备方法，其特征在于按下述步骤进行：第一步，将所需量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过100目筛并混合均匀，得第一混合物；第二步，将所需量的微粉硅胶与硬脂酸镁过100目筛并混合均匀得第二混合物；第三步，将所需量的孟鲁司特钠与红氧化铁混合均匀后得到第三混合物；第四步，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；第五步，将粉状药品过80目筛，然后压片得到孟鲁司特钠咀嚼片；其中：在第四步中，将第一混合物和第二混合物混合均匀后，按等量递加法继续向其中加入第三混合物并混合均匀后得到粉状药品；该孟鲁司特钠咀嚼片按原料重量份数计包括孟鲁司特钠1.5份至2份、甘露醇30份至35份、木糖醇15份至20份、微晶纤维素30份至40份、羧甲基淀粉钠6份至12份、硬脂酸镁0.5份至1.5份、微粉硅胶1.5份至3份和红氧化铁0.5份至2份。