JP6340270B2 - 安定なモンテルカストナトリウム含有経口固形医薬組成物、その製造方法、およびモンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法 - Google Patents

Description

本発明は、モンテルカストナトリウム含有製剤、特に、散剤、細粒剤、錠剤といった経口固形医薬組成物、その製造方法、およびモンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法に関する。

モンテルカストナトリウムの適応症は、気管支喘息の予防および治療と、アレルギー性鼻炎の治療であり、その投与剤形として経口投与を目的とする細粒剤、フィルムコーティング錠、および、チュアブル錠が提供されている。これら製剤は、貯蔵中にモンテルカストナトリウムのスルホキシド体等の不純物が生成することから、貯蔵安定性が低いことが知られている。そこで、モンテルカストナトリウム含有製剤の貯蔵安定性を高めるいくつかの先行技術が知られている。

特表２００９−５２６０４７号公報は、結晶セルロースがモンテルカストのスルホキシド体への変換を触媒する可能性があるとし、結晶セルロースの代わりに、例えばマンニトールやラクトースを賦形剤として使用することを提案している。

国際公開ＷＯ２０１０／０４１２７７号パンフレットは、モンテルカストナトリウムと結晶セルロースと矯味剤とを含み、温度４０℃および相対湿度７５％の雰囲気下での貯蔵安定性試験において３ケ月後のスルホキシド体含有量が０．１％未満の高い貯蔵安定性を有するモンテルカストナトリウム製剤（チュアブル錠）を開示する。

国際公開ＷＯ２０１２／０６４３０２号パンフレットは、モンテルカストナトリウムの錠剤の低い貯蔵安定性は、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムが原因であるとし、ステアリン酸マグネシウムに代えてシリコーンオイル、シリコーンオイルで処理したタルク、および液体パラフィンを単独またはそれらの混合物として使用することを提案している。

国際公開ＷＯ２００９／１５３３０５号パンフレットは、造粒工程でのモンテルカストナトリウムのスルホキシド体への変換率を０．５％未満とするため、モンテルカストナトリウムとマンニトールの混合物を流動層造粒装置へ入れ、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を頂部から噴霧して造粒し、乾燥する方法を開示する。得られた顆粒はステアリン酸マグネシウムを加えて打錠される。

特表２００９−５２６０４７号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０４１２７７号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１２／０６４３０２号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／１５３３０５号パンフレット

しかしながら、先行技術によるモンテルカストナトリウム含有製剤の貯蔵安定性を高める効果は十分でなく、また、スルホキシド体のみが貯蔵中生成する不純物ではなく、不純物として他の類縁物質も生成するので、モンテルカストナトリウム含有製剤の貯蔵安定性を一層高める必要性はなお存在する。

そのため本発明の目的は、モンテルカストナトリウムを含む貯蔵安定性が高い医薬組成物、特に、経口投与固形製剤、例えば散剤、細粒剤、および錠剤（チュアブル錠、フィルムコーティング錠および口腔内崩壊錠を含む）を提供することである。

本発明者らは、モンテルカストナトリウム固形製剤の貯蔵安定性は、使用する賦形剤によって大きく影響されることを知り、賦形剤としてエリスリトールとキシリトールの少なくともいずれかを選ぶことにより、他の賦形剤よりも貯蔵安定性の高い固形製剤が得られることを見出した。このような固形製剤は直接、経口投与される散剤、細粒剤の形とすることができ、または圧縮成形して得られる錠剤の形とすることができる。

以上の知見に基づいて、本願発明は次の構成を備える。すなわち、本願発明に従った経口固形医薬組成物は、賦形剤としてエリスリトールおよび／またはキシリトールとモンテルカストナトリウムを含む。

本発明に従った経口固形医薬組成物は、さらに結合剤を含むことが好ましい。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースなどを挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが特に好ましい。

本発明に従った経口固形医薬組成物は、少なくとも結合剤を含む造粒液を用いて湿式造粒により調製されることが好ましい。

本発明に従った経口固形医薬組成物は、エリスリトールおよび／またはキシリトールに、モンテルカストナトリウムと少なくとも結合剤とを含む造粒液で湿式造粒されたものであることが好ましい。

本発明に従った経口固形医薬組成物は、散剤、細粒剤または錠剤であることが好ましい。

本発明に従った経口固形医薬組成物の製造方法は、エリスリトールおよび／またはキシリトールに、モンテルカストナトリウムと少なくとも結合剤とを含む造粒液で湿式造粒する工程を含むことが好ましい。

本発明に従ったモンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法は、モンテルカストナトリウムの経口固形医薬組成物に、エリスリトールおよび／またはキシリトールを使用することによる方法であることが好ましい。

実施例１、実施例２、比較例１の細粒剤について、苛酷試験後の類縁物質の測定結果の時間変化を示す図であり、（Ａ）はスルホキシド体の類縁物質量の時間変化、（Ｂ）は総類縁物質量の時間変化を示す。 実施例１と比較例１の細粒剤について、安定性試験後の類縁物質の測定結果の時間変化を示す図であり、（Ａ）はスルホキシド体の類縁物質量の時間変化、（Ｂ）は総類縁物質量の時間変化を示す。 実施例１と比較例１の細粒剤について、上述の加速試験後の類縁物質の測定結果の時間変化を示す図であり、（Ａ）はスルホキシド体の類縁物質量の時間変化、（Ｂ）は総類縁物質量の時間変化を示す。

以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）
［細粒剤の製造方法］
モンテルカストナトリウム６．２４ｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース６ｇを精製水３８２．５ｇに溶解し、造粒液とした。賦形剤７３５．９ｇを流動層造粒機に投入し、造粒液を用いてスプレー造粒した後、乾燥、整粒して整粒末７４８．１ｇを得た。整粒末にステアリン酸マグネシウム１．８７５ｇを添加し、混合して、モンテルカストを０．８％含む細粒剤を得た。賦形剤としては、エリスリトールを用いた。

［錠剤の製造方法］
上述の細粒剤を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、モンテルカストを２ｍｇ含む錠剤を得た。

［苛酷試験］
プラスチック容器に試験検体を投入し、密栓状態で７０℃の環境下に保管した。

［安定性試験］
プラスチック容器に試験検体を投入し、開栓状態で２５℃、相対湿度７５％の環境下に保管した。

［加速試験］
プラスチック容器に試験検体を投入し、開栓状態で４０℃、相対湿度７５％の環境下に保管した。

［類縁物質の測定］
上述の各試験の後、類縁物質を米国薬局方ＵＳＰ３５−ＮＦ３０（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の第５５２２頁〜第５５２４頁「Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ Ｓｏｄｉｕｍ」欄の記載、特に、第５５２３頁の「ＯＲＧＡＮＩＣ ＩＭＰＵＲＩＴＩＥＳ」欄の記載に従って測定した。

（実施例２）
賦形剤としてキシリトール７３５．９ｇを用いて、実施例１と同様に細粒剤を製造し、苛酷試験、安定性試験および加速試験を行い、類縁物質を測定した。

（比較例１）
賦形剤としてマンニトール７３５．９ｇを用いて、実施例１と同様に細粒剤と錠剤を製造し、苛酷試験、安定性試験および加速試験を行い、類縁物質を測定した。

（比較例２）
賦形剤としてトレハロース７３５．９ｇを用いて、実施例１と同様に細粒剤と錠剤を製造し、苛酷試験を行い、類縁物質を測定した。

表１と図１には、実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の細粒剤を試験検体として、上述の苛酷試験後の類縁物質の測定結果を示す（比較例２の測定結果は表１のみに示す）。なお、表中の「初期」は、調製直後を意味し、調製直後とは、別途定義しない限り、調製からの経過時間が２４時間を超えないことを意味する。

比較例１と比較例２では明らかに、主な類縁物質であるスルホキシド体および総類縁物質の量が時間の経過とともに増加した。一方、実施例１と実施例２の細粒剤では、比較例１と比較例２の試験結果に比べ、スルホキシド体および総類縁物質の量が顕著に抑制できた。

表２と図２には、実施例１と比較例１の細粒剤を試験検体として、上述の安定性試験後の類縁物質の測定結果を示す。実施例１の細粒剤では、比較例１の試験結果に比べ、スルホキシド体および総類縁物質の量が顕著に抑制できた。

表３と図３には、実施例１と比較例１の細粒剤を試験検体として、上述の加速試験後の類縁物質の測定結果を示す。実施例１の細粒剤では、比較例１の試験結果に比べ、スルホキシド体および総類縁物質の量が顕著に抑制できた。

表４には、実施例１の錠剤を試験検体として、苛酷試験後の類縁物質の測定結果を示す。表１と表４を比較して明らかであるように、実施例１の錠剤は、実施例１の細粒剤よりも、苛酷試験後、スルホキシド体、総類縁物質ともに増加が抑制された。

以上のように、本発明の実施例の細粒剤および錠剤は、高い貯蔵安定性を示すことがわかった。特に、賦形剤としてエリスリトールを用いた場合にはより高い貯蔵安定性が得られた。

また、エリスリトールおよび／またはキシリトールは、高含量の方が、より製剤の貯蔵安定性を高めると考えられる。そこで、エリスリトールおよび／またはキシリトールは、製剤あたり少なくとも５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上含まれることが好ましい。

また、結合剤としては、実施例においてはヒドロキシプロピルセルロースを用いたが、他の好ましい結合剤として、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースなどを挙げることができる。

なお、本発明の経口固形医薬組成物は、散剤、細粒剤、および錠剤（例えばチュアブル錠、フィルムコーティング錠または口腔内崩壊錠）であってもよく、ステアリン酸マグネシウム、甘味料、香料、着色料の少なくとも１つを含んでいてもよい。本発明の経口固形医薬組成物は、当業者に公知の方法によって調製され得る。

また、以上のように、モンテルカストナトリウムの経口固形医薬組成物に、エリスリトールおよび／またはキシリトールを使用することにより、モンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法を提供することができる。

以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。

Claims (6)

1. エリスリトールと、
   モンテルカストナトリウムを含む、経口固形医薬組成物。
2. 結合剤を含む、請求項１に記載の経口固形医薬組成物。
3. 前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の経口固形医薬組成物。
4. 散剤、細粒剤または錠剤として調製される、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の経口固形医薬組成物。
5. エリスリトールおよび／またはキシリトールに、モンテルカストナトリウムと少なくとも結合剤とを含む造粒液を用いて湿式造粒する工程を含む、経口固形医薬組成物の製造方法。
6. モンテルカストナトリウムの経口固形医薬組成物に、エリスリトールを含有させることによる、モンテルカストナトリウムの類縁物質生成抑制方法。
   

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