WO2017047586A1 - 錠剤 - Google Patents

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WO2017047586A1
WO2017047586A1 PCT/JP2016/076983 JP2016076983W WO2017047586A1 WO 2017047586 A1 WO2017047586 A1 WO 2017047586A1 JP 2016076983 W JP2016076983 W JP 2016076983W WO 2017047586 A1 WO2017047586 A1 WO 2017047586A1
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tablet
mass
uncoated
disintegrant
tableting
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啓能 岩井
祐一 根建
弘敏 島橋
紳嗣 小黒
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日本新薬株式会社
日本臓器製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a tablet having excellent shape stability. More specifically, the present invention relates to a tablet having excellent shape stability, which contains a disintegrant at a high ratio and is significantly suppressed in appearance change (swelling, cracking, cracking, etc.) due to moisture absorption.
  • Ingredients to be blended into tablets include excipients added to increase the amount to an appropriate amount for ease of handling when there are few active ingredients, disintegrants added to facilitate tablet release and release of active ingredients, raw material powder There are a binder added to bind body particles, a lubricant added to improve the fluidity of raw material powder particles and to facilitate compression formation.
  • Each pharmaceutical company manufactures and sells tablets that exhibit dissolution and disintegration according to the purpose by examining the types and amounts of additives and the production method of the preparation.
  • Disintegrants are useful additives for adjusting the disintegration properties of tablets and the dissolution properties of active ingredients.
  • tablets containing a high proportion of disintegrants absorb moisture in the air and cause cracks.
  • problems such as tablet cracking have been prevented by blending a large amount of other components such as excipients and relatively reducing the content of the disintegrant.
  • the first object of the present invention is to provide a tablet having excellent appearance stability in a high humidity environment while containing a relatively large amount of a disintegrant.
  • the second object of the present invention is to provide a small tablet having the above characteristics.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above-mentioned problems.
  • a specific By using a sugar alcohol that shows a strength of 80 N or more when measured with a tablet hardness meter when a 350 mg dose is molded at a load of 12 kN ( ⁇ diameter: 9.5 mm ⁇ ) It was found that a tablet in which the change was significantly suppressed was obtained.
  • such tablets can be preferably produced by a method of compressing granules prepared by a wet granulation method (wet granule compression method), particularly the above-mentioned specific sugar alcohol, disintegrant and pharmaceutically active ingredient as a wet granule compression method.
  • a production method comprising the steps of granulating the powder mixture and mixing the tablet in the powder state without granulating the specific sugar alcohol, disintegrant and lubricant to the granulated product, and tableting It has been found that it can be more suitably manufactured.
  • the present invention has been completed by further research based on these findings, and has the following embodiments.
  • Tablet (1-1) (A) Sugar alcohol showing a strength of 80 N or more when molded with a mass of 350 mg, 12 kN ( ⁇ ⁇ diameter: 9.5 mm ⁇ ) and measured with a tablet hardness meter, and (B) disintegration Containing agents, (B) A tablet having a disintegrant content of 10 to 40% by mass in 100% by mass of an uncoated tablet.
  • Disintegrant is croscarmellose, crospovidone, carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, crystalline cellulose carmellose, corn starch, potato starch, low-substituted hydroxymethyl starch, and
  • the disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and pharmaceutically acceptable salts thereof (The tablet according to any one of 1-1) to (1-3).
  • (C) a tablet containing a pharmaceutically active ingredient, wherein the proportion of the component (C) in 100% by mass of the plain tablet is more than 0% by mass and 70% by mass or less (1- The tablet according to any one of 1) to (1-6).
  • the pharmaceutically active ingredient is procaterol, fenoterol, clenbuterol, salmeterol, theophylline, amlexanox, ibudilast, pemirolast, zafirlukast, seratrodast, cetirizine, levocetirizine, olopatadine, montelukast, zafirlukast and pharmaceutically acceptable thereof
  • Tablet production method (2-1 ) The tablet production method according to any one of (1-1) to (1-15), which comprises a step of producing using a wet granule compression method.
  • the component (B) in the granulated product and the powdered component (B) mixed therewith contain a common disintegrant or are the same disintegrant (2-2) or (2-3) The production method described.
  • the ratio of the component (A) in the granulated product to the powdered component (A) mixed with this is 2: 1 to 4: 1 by mass ratio (2-2) to ( The production method according to any one of 2-4).
  • the ratio of the component (B) in the granulated product to the powdery component (B) mixed with this is 1: 2 to 2: 1 by mass ratio (2-2) to ( 2-5)
  • the ratio of the powder mixture to be blended with respect to 100 parts by mass of the sized product prepared in the step (II) is 35 to 45 parts by mass, (2-3) to (2-6)
  • the binder is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hypromellose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, gum arabic, pregelatinized starch, dextrin, pullulan, polyvinylpyrrolidone, and macrogol.
  • the tablet of the present invention is a tablet containing a disintegrant in a relatively large proportion of 10 to 40% by mass in 100% by mass of the uncoated tablet, and is excellent in appearance stability in a high humidity environment. And According to the production method of the present invention, a tablet having the above characteristics can be produced. In addition, according to the present invention, there are provided a small tablet having the above-mentioned characteristics and a method for producing the same, even though the tablet contains a disintegrant in a relatively large proportion of 10 to 40% by mass in 100% by mass of the uncoated tablet. can do.
  • the tablet of the present invention is a tablet containing (A) a sugar alcohol and (B) a disintegrant, and the content ratio of (B) in 100% by mass of the uncoated tablet is 10 to 40% by mass.
  • (A) shows that the 350 mg amount is molded with a load of 12 kN (diameter: 9.5 mm ⁇ ) and shows a strength of 80 N or more with a tablet hardness meter when measured with a tablet hardness meter.
  • the “tablet” means a solid preparation having a certain shape for oral administration unless otherwise specified.
  • These include ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, troche tablets, Sublingual tablets, foamed tablets, dispersible tablets, dissolving tablets, and sustained release tablets are included. Tablets other than orally disintegrating tablets are preferable, and ordinary tablets are more preferable.
  • the tablets targeted by the present invention include single-layer tablets having a single-layer structure and multilayer tablets having a plurality of layer structures of two or more layers. A monolayer tablet is preferable.
  • the tablets of the present invention include uncoated uncoated tablets (bare tablets), sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, and film-coated tablets (including enteric tablets and gastric tablets) (for uncoated tablets, These are also collectively referred to as “coated tablets”).
  • the sugar alcohol used as the component (A) in the present invention has a hardness characteristic that exhibits a hardness as high as 80 N or more when compressed by itself.
  • a sugar alcohol having such hardness characteristics may be simply referred to as “component (A)”.
  • component (A) Specifically, when the corresponding component 350 mg is compression-molded using a tableting machine having a diameter of 9.5 mm ⁇ at a pressure load of 12 kN and a compression speed of 20 mm / min, the hardness of the resulting compression-molded product (tablet) is The sugar alcohol is characterized by having a tablet hardness meter measured value of 80 N or more.
  • the strength of the resulting compression molded product is 80 N or more as measured with a tablet hardness meter.
  • a mixture of these excipients also corresponds to the component (A) defined in the present invention.
  • Such strength may be 80 N or more measured with a tablet hardness meter, but is preferably 95 N or more, preferably 120 N or more, more preferably 145 N or more, and particularly preferably 150 N or more.
  • the upper limit of the value measured with the tablet hardness tester is not limited, but is usually 500 N, preferably 400 N, more preferably 300 N, and particularly preferably 250 N.
  • the sugar alcohol used for the hardness measurement is one whose water content is adjusted so that the water content detected at 105 ° C. is 0.5% by mass or less.
  • a load cell type table hardness meter (PC-30 type, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) can be exemplified. The measurement conditions are 25 ⁇ 5 ° C. and the breaking operation speed is 24 mm / min.
  • the component (A) can be used without particular limitation as long as it is an edible sugar alcohol having the above hardness characteristics.
  • it is a sugar alcohol used in the manufacture of pharmaceuticals or foods, and has the above-mentioned hardness characteristics.
  • sugar alcohols used in the manufacture of pharmaceuticals or foods include mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, isomalt, lactitol, xylitol, and powdered reduced maltose starch syrup. These sugar alcohols can be used alone or in combination of two or more as long as they have the hardness characteristics described above. Further, as described above, when two or more kinds are combined, the above hardness characteristics may be exhibited.
  • mannitol Preferred are mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, isomalt, lactitol, xylitol, and powdered reduced maltose starch syrup.
  • mannitol, erythritol, isomalt, and maltitol are preferable.
  • mannitol particularly preferred is mannitol.
  • D-mannitol having the above-mentioned hardness characteristics is preferably sold and used as a direct tableting excipient.
  • examples are those satisfying the above-mentioned predetermined requirements among Merck Partech (trade name), Rocket Peiritol (trade name), and Freund Granutol (trade name). be able to.
  • the blending ratio of the component (A) in the tablet is not limited, but can be selected from the range of usually 10 to 90% by mass as the total amount in 100% by mass of the uncoated tablet.
  • the amount is preferably 20 to 90% by mass, more preferably 30 to 85% by mass, and particularly preferably 50 to 85% by mass.
  • the ratio of the mannitol in 100% by mass of the uncoated tablet is usually 10 to 85% by mass, preferably 30 to 85% by mass, more preferably 50 to 85% by mass, although not limited. is there.
  • component (B) Disintegrating agent
  • component (B) As the disintegrating agent in the tablet of the present invention, those that are usually used for the production of tablets can be widely used.
  • the disintegrant may be simply referred to as “component (B)”.
  • carboxymethylcelluloses for example, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, etc.
  • carboxymethyl starches for example, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch) Sodium
  • crospovidone low-substituted hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxymethyl starch sodium, starches (corn starch, potato starch, etc.), alginic acid, bentonite and the like.
  • croscarmellose sodium, crospovidone, sodium carboxymethyl starch low substituted hydroxypropylcellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, carmellose, crystalline cellulose carmellose sodium, corn starch, potato starch, and low degree of substitution Hydroxymethyl starch sodium. More preferred are low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, and sodium carboxymethyl starch. Particularly preferred is croscarmellose sodium.
  • These disintegrants may be used alone or in any combination of two or more.
  • the mixing ratio of the disintegrant in the tablet of the present invention can be selected from the range of usually 10 to 40% by mass as a total amount in 100% by mass of the uncoated tablet. Preferably 10 to 20% by mass, more preferably 12 to 18% by mass, and still more preferably 13 to 16% by mass.
  • carboxymethyl celluloses carboxymethyl starches, crospovidone, low substitution
  • the total amount of these in 10% by mass of uncoated tablets is 10 to 30% by mass %, Preferably 10 to 20% by mass, more preferably 12 to 18% by mass, and particularly preferably 14 to 16% by mass.
  • the tablet of the present invention is characterized by the combination of the sugar alcohol as the component (A) and the disintegrant as the component (B). As long as the effect is not hindered, other components can be blended.
  • One of the other components is preferably (C) a pharmaceutically active ingredient.
  • the pharmaceutically active ingredient is particularly limited as long as the tablet containing the (C) pharmaceutically active ingredient in addition to the (A) and (B) ingredients has the effects of the present invention. It is not a thing. With this as a limit, specifically, it can be selected from various physiologically active ingredients and / or pharmacologically active ingredients.
  • sleep sedative, antipruritic, antipyretic analgesic or antipyretic analgesic, anti-inflammatory, antiemetic, antitussive, expectorant, antitussive expectorant, antiasthmatic, bronchodilator, antacid or mucosal protective For example, sleep sedative, antipruritic, antipyretic analgesic or antipyretic analgesic, anti-inflammatory, antiemetic, antitussive, expectorant, antitussive expectorant, antiasthmatic, bronchodilator, antacid or mucosal protective , Antiallergic drugs, sympathomimetic drugs or alpha receptor stimulants, anti-inflammatory enzyme drugs, central nervous system stimulants, antihypertensive drugs, anti-arteriosclerotic drugs, antiarrhythmic drugs, diabetes drugs, antihyperlipidemic drugs, hyperuricemia Therapeutic agents, antibiotics, herbal medicines, stomach medicines, digestives, intestinal regulating agents, nourishing tonics, vitamins, minerals and
  • cold medicines usually include antipyretic analgesics, anti-inflammatory drugs, antitussives and / or expectorants (or antitussive expectorants), antiasthma drugs, bronchodilators, antiallergic drugs, antacids, mucosal protective drugs, etc. It can be used in combination, and if necessary, a sleep sedative, an antipruritic, etc. may be used in combination.
  • Examples of preferable pharmaceutically active ingredients in the tablet of the present invention include antibronchial asthma drugs, bronchodilators, antiallergic drugs and the like.
  • More preferred pharmaceutically active ingredients in the tablet of the present invention include procaterol, fenoterol, clenbuterol, salmeterol, theophylline, amlexanox, ibudilast, pemirolast, zafilcast, seratrodast, cetirizine, levocetirizine, olopatadine, montelukast, zafirlukast, and pharmaceutically acceptable thereof Salt.
  • the blending ratio of the pharmaceutically active ingredient in the tablet of the present invention when blending the pharmaceutically active ingredient varies depending on the target disease and the like, but is usually 80% by weight or less, preferably 0% by weight in 100% by weight of the uncoated tablet. More than 70% by mass can be selected. The content is preferably 0.01 to 30% by mass, and more preferably 0.01 to 10% by mass. Further, the blending amount (absolute weight) of the pharmaceutically active ingredient per tablet in the tablet of the present invention is not limited, but can usually be selected from the range of 0.001 to 50 mg. Preferably it is 5 to 12 mg.
  • the tablet of this invention may contain the usual carrier component or additive, unless the effect of this invention is impaired.
  • Carrier components or additives include excipients, binders, lubricants, antioxidants, preservatives, solubilizers, surfactants, fluidizers, plasticizers, pH adjusters, colorants, flavoring agents. And sweeteners, flavoring agents, adsorbents, preservatives, wetting agents and the like. These carrier components or additives can be used alone or in combination of two or more.
  • excipients include sugars (lactose, glucose, fructose, sucrose, etc.), crystalline cellulose, powdered cellulose, dextrin, ⁇ -cyclodextrin, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, sedimentation
  • excipients include basic calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, titanium oxide, calcium lactate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, talc, and kaolin.
  • sugar alcohols with different hardness characteristics from component (A) as excipients specifically when measured with a tablet hardness meter of less than 80 N when a 350 mg dose is molded with a load of 12 kN ( ⁇ diameter: 9.5 mm ⁇ )
  • a sugar alcohol having the following strength mannitol, D-sorbitol, erythritol, xylitol, powdered reduced maltose starch syrup, etc.
  • excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending ratio of the excipient in the tablet of the present invention is not limited, but can be selected from the range of usually 1 to 40% by mass in 100% by mass of the uncoated tablet. . Preferably, it is 10 to 30% by mass.
  • binder examples include cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and carxymethyl cellulose; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone (povidone), vinyl pyrrolidone copolymer (copolyvidone), acrylic acid type high Molecules, gelatin, gum arabic, pullulan, agar, tragacanth, sodium alginate, propylene glycol alginate, pregelatinized starch, dextrin, macrogol, sucrose and the like can be exemplified without limitation.
  • cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and carxymethyl cellulose
  • polyvinyl alcohol polyvinyl pyrrolidone (povidone), vinyl pyrrolidone copolymer
  • hydroxypropylcellulose, hypromellose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, gum arabic, pregelatinized starch, dextrin, pullulan, polyvinylpyrrolidone, and macrogol are preferred. These binders can be used alone or in combination of two or more. Of these binders, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hypromellose are widely used. When these binders are used, the blending ratio of the binder in the tablet of the present invention can be selected from the range of usually 1 to 10% by mass in 100% by mass of the uncoated tablet. Preferably, it is 2 to 7% by mass.
  • lubricants examples include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, polyethylene glycol, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, sodium lauryl sulfate, beeswax and beeswax wax it can. These lubricants can be used alone or in combination of two or more. Of these lubricants, stearates such as magnesium stearate are widely used. When these lubricants are used, the blending ratio of the lubricant in the tablet of the present invention can be selected from the range of usually 0.01 to 30% by mass in 100% by mass of the uncoated tablet. Examples of the solubilizing agent that is preferably 0.5 to 3% by mass include magnesium oxide, calcium oxide, sodium citrate, magnesium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • Surfactants include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene, polyoxyethylene fatty acid ester, glyceryl monostearate, sorbitan fatty acid ester (such as sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate), polysorbates, lauryl Nonionic surfactants and anionic surfactants such as sodium sulfate, such as sodium sulfate, macrogol, and sucrose fatty acid ester can be exemplified.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, and hydrous silicon dioxide; examples of the plasticizer include triethyl citrate, polyethylene glycol, triacetin, and cetanol.
  • pH adjuster examples include organic acids such as glycine, sodium hydrogen carbonate, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, and citric acid or salts thereof.
  • the colorant examples include water-soluble colorants such as turmeric extract, riboflavin, carotene solution, tar pigment, and caramel, and titanium oxide, iron oxide (yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, bengara, etc.), And water-insoluble colorants such as tar-based pigments (aluminum salts such as lake pigments).
  • water-soluble colorants such as turmeric extract, riboflavin, carotene solution, tar pigment, and caramel
  • titanium oxide iron oxide (yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, bengara, etc.)
  • water-insoluble colorants such as tar-based pigments (aluminum salts such as lake pigments).
  • sweeteners such as aspartame and stevia, ascorbic acid, menthol, crude extract of licorice, simple syrup, etc .;
  • sweeteners natural or synthetic sweeteners such as sucrose, D-sorbitol, xylitol, aspartame;
  • fragrances include menthol and mint without limitation.
  • the tablet of the present invention may be an uncoated tablet or a coated tablet (sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, film-coated tablet) having a coating layer (coating layer) on its surface. May be.
  • the coating agent used for forming the coating layer can be appropriately selected and used based on the common general technical knowledge in the industry depending on the purpose.
  • sugars such as sucrose, D-mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol and trehalose are used for the preparation of sugar-coated tablets.
  • hydroxypropylcellulose HPC
  • water-soluble coating agents such as hypromellose, polyvinyl alcohol, pullulan; hypromellose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), carboxy Enteric coating agents such as methyl ethyl cellulose (CMEC), methacrylic acid copolymer, seracephate (cellulose acetate phthalate) and shellac; gastric soluble coating agents such as polyvinyl acetal diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetate diethylaminoacetate; And polymeric compounds such as sustained-release coatings such as aminoalkyl methacrylate copolymers That.
  • a coloring agent, a corrigent, a sweetening agent, a flavoring agent, a light-shielding agent, a plasticizer, etc. can also be mix
  • the mixing ratio of these colorants and the like in the coating layer is not limited, but is appropriately adjusted so as to be in the range of 0.0001 to 20% by mass in 100% by mass of the total amount of components forming the coating layer.
  • the ratio of the coating layer is not limited, but can be appropriately selected from the range of usually 1 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the uncoated tablet.
  • the amount is preferably 1 to 8 parts by mass, and more preferably 2 to 5 parts by mass.
  • the tablet of this invention can be preferably manufactured using the wet granule compression method.
  • the binder prepared by mixing the components (A) and (B) and, if necessary, other components (for example, a lubricant and a fluidizing agent) in powder form. And then granulated (wet granulation), dried, sized, and then compression-molded (tablet).
  • (C) component can be mix
  • step (II) the granulated product obtained in the above step (II) is mixed with powder without granulating at least one of the component (A) and the component (B) and the lubricant, and the prepared mixture is ( It can also be subjected to the compression molding process of IV). That is, the following step (III) may be further provided between the steps (II) and (IV).
  • step (III) A step of mixing the sized product obtained in the step (II) with at least one of the powdery component (A) and the component (B) and a powdery lubricant.
  • it is a production method having steps (I), (II), (III) and (IV).
  • the tablet of the present invention swelling of the tablet can be suppressed and cracking and cracking can be prevented without coating, but coating may be applied if necessary.
  • the coated tablet can be produced by subjecting the tablet (uncoated tablet) obtained in the step (IV) to the coating step (V). .
  • (I) Mixing and granulating step At least (A), (B) and (C) components, and (D) other components such as other components used for granulation are pre-pulverized (cutter mill, rotary mill, (Hammer mill, roll mill, shear mill, ball mill, jet mill, etc.) and may be classified as necessary.
  • the components (A), (B) and (C), and other components, if necessary, can be mixed uniformly with the powder of these components.
  • Any method may be used, and the mixing method is not particularly limited.
  • a method of mixing using a mixer such as a rotary mixer (for example, a V-type mixer, a double cone mixer), a fixed mixer (ribbon-type mixer, screw-type mixer), or the like. It can be illustrated.
  • the said (C) component can mix
  • the proportion of the component (C) in 100% by mass of the uncoated tablet is usually 80% by mass or less, preferably more than 0 and 70% by mass, preferably 0.01 to 30% by mass, more preferably Is such an amount as 0.01-10% by mass.
  • (A) and (B) component can mix
  • the ratio of the component (A) to be blended in the step (I) 0 to 100% by mass, preferably 70 to 100% by mass, of 100% by mass of the total amount of the component (A) contained in the uncoated tablet can be mentioned. .
  • the proportion of the component (B) to be blended in the step (I) is 0 to 100% by mass, preferably 20 to 80% by mass, out of 100% by mass of the total amount of the component (B) contained in the uncoated tablet. it can.
  • Granulation can be performed by a method (wet granulation method) of adding a solution-like binder, preferably an aqueous solution binder, to the powder mixture prepared above and granulating.
  • aqueous solution concentration of the binder to be used varies depending on the binder to be used and is not limited, but can be appropriately selected from the range of usually 0.5 to 20% by mass.
  • the amount of the binder is 1 to 10% by mass, preferably 2 to 7% by mass, and more preferably 2% by weight, based on 100% by mass of the uncoated tablet finally produced. An amount of ⁇ 5% by mass can be mentioned.
  • the granulation method may be a wet granulation method generally used in the industry. For example, a raw material powder mixture is kneaded by adding a solution-like binder, and the kneaded product is extruded from a screen and molded.
  • Extrusion granulation method which is a granulation method
  • crushing is a method in which a kneaded mass prepared by kneading by the above method is cut with a rotary blade of a granulator, and is ejected from the eyes of the outer screw by centrifugal force Granulation method:
  • Rotating granulation method which is a method of adding a solution-like binder to a raw material powder mixture and agglomerating it by applying rotational motion or vibration to the moistened powder to obtain particles that are nearly spherical; raw material powder Fluidized bed granulation method in which a mixture is fluidized from below by a hot air stream and sprayed with a solution binder and granulated; the raw material powder is put into a container and stirred with a rotating blade. Or stirring granulation that agglomerates raw material granules into a spherical shape by adding granulation liquid It can be exemplified without limitation like.
  • step (II) Drying and sizing step
  • a drying method generally used in the industry is adopted, for example, a parallel flow box dryer, aeration flow It can carry out using various drying apparatuses, such as a box-type dryer, a fluidized bed dryer, and a vacuum dryer.
  • air hot air
  • the sizing is not particularly limited, and a sizing method generally used in the industry can be adopted and is not particularly limited.
  • the particles are sized so that there are no coarse particles of 1000 ⁇ m or more and the average particle size of the granules is in the range of 100 to 400 ⁇ m.
  • the “average particle size” means the average particle size calculated from the result of the screening method of the powder particle size measurement method No. 2 defined in the General Test Method of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia. .
  • the mixing step mixes the sized product prepared in the above step (II) with at least one of the powdery component (A) and the component (B) and a powdery lubricant. It is a process to do.
  • the mixing may be any method that can uniformly mix the sized product, the component (A) and / or the component (B), and a powder such as a lubricant.
  • a rotary mixer Or by using a mixer such as a stationary mixer.
  • the proportion of the powdery component (A) to be blended here is 0 to 100% by mass, preferably 0 to 30% by mass, out of 100% by mass of the total amount of component (A) contained in the uncoated tablet.
  • the component (A) used in the step (III) may be the same as the component (A) used in the granulation in the step (I), but is different as long as it has the characteristics described above. It may be a sugar alcohol. It is preferable to use sugar alcohols that are not identical or completely identical but have some common components. More preferably, the same kind of mannitol is used.
  • the ratio of the component (A) contained in the granulated product to the component (A) used in the step (III) is 2: 1 to 4: 1, preferably 5: 2 to 3: 1 by mass ratio. be able to.
  • the proportion of the powdered component (B) to be blended here is 0 to 100% by mass, preferably 20 to 80% by mass, out of 100% by mass of the total amount of component (B) contained in the uncoated tablet. it can.
  • the disintegrant used in the step (III) may be the same as the disintegrant used for granulation in the step (I), but may be a different disintegrant. It is preferable to use disintegrants that are not identical or completely identical but have some common components.
  • the ratio of the component (B) contained in the granulated product to the component (B) used in the step (III) is 1: 2 to 2: 1, preferably 2: 3 to 3: 2 by mass ratio. be able to.
  • the blending ratio of the lubricant is preferably 0.5 to 3% by weight, more preferably 0.5 to 1.5% by weight so that the ratio of the lubricant in 100% by weight of the uncoated tablet is in the range of 0.01 to 30% by weight.
  • An example of such a ratio is%.
  • the tableting pressure and other tableting conditions are not limited as long as the tablet having the effect of the present invention can be produced, but the following conditions can be mentioned.
  • the tableting pressure is usually from 100 to 8,000 kgf / cm 2 , preferably from 1,000 to 3,500 kgf / cm 2 . More preferably, it is 1,500 to 2,500 kgf / cm 2 .
  • (V) Coating process The coating method generally used in this industry is employ
  • the surface of the uncoated tablets produced in steps (I) to (IV) is coated with a coating solution that contains the above-mentioned coating agent and, if necessary, a colorant, a corrigent, a sweetener, and a flavoring agent. Can be done.
  • the coating is prepared so that the ratio of the coating layer to 100 parts by mass of the uncoated tablet is usually 1 to 10 parts by mass in dry weight.
  • the amount is preferably 1 to 8 parts by mass, more preferably 2 to 5 parts by mass.
  • the thickness of the coating layer covering the surface of the uncoated tablet is not limited, but can be appropriately adjusted in the range of usually 0.05 to 0.2 mm, preferably 0.06 to 0.15 mm, more preferably 0.08 to 0.12 mm.
  • Characteristics of tablet The tablet of the present invention is characterized by having at least the following characteristics (a) and (b).
  • the tablet of the present invention is characterized in that the uncoated tablet has the following disintegration characteristics. Disintegrates within 10 minutes in the disintegration test prescribed by the Japanese Pharmacopoeia using 37 ° C water as the test solution (without use of an auxiliary board).
  • disintegrate (adapted) means that all six test tablets disintegrate in one disintegration test, or if one or two disintegrate did not disintegrate, an additional 12 test tablets could be disintegrated. It is possible to determine that “adapted (disintegrates)” when 16 or more test tablets of a total of 18 test tablets disintegrate.
  • the tablet of the present invention is characterized in that the uncoated tablet has the following shape stability.
  • ⁇ No abnormalities in shape such as cracks and cracks are observed when visually inspected after leaving for 24 hours under the open condition of 40 °C and 75% RH.
  • no cracks or cracks are visually observed. More preferably, no cracks or cracks are visually observed even after being left for 10 days under the same conditions.
  • 40 ° C., 75% RH open condition means that the tablet is placed in a container without a lid and the specimen is exposed under the conditions of 40 ° C., 75% RH.
  • the tablet of the present invention may have at least one of the following properties (c) and (d).
  • the tablet of the present invention is characterized in that the uncoated tablet has the following dissolution characteristics.
  • C-1 In a dissolution test using a paddle method at 37 ° C. and rotation at 50 rpm per minute using water as a test solution, the dissolution rate of the pharmaceutically active ingredient after 60 minutes is 60 to 90%.
  • C-2 In a dissolution test using the paddle method at 37 ° C. and 50 rpm rotation using the Japanese Pharmacopoeia Second Solution (pH 6.8) as the test solution, the dissolution rate of the pharmaceutically active ingredient after 10 minutes is 10 ⁇ 45%.
  • the tablet of the present invention is characterized in that the uncoated tablet has the following expansion rate (swelling rate) (variation rate of tablet thickness with respect to the initial stage).
  • tablet expansion rate (%) after 24 hours under the condition of 40 ° C. and 75% RH release [100 ⁇ (tablet thickness after expansion / initial tablet thickness)] is 106% or less (about 100 to 106% ), Preferably 105% or less (about 100 to 105%), more preferably 104% or less (about 100 to 104%).
  • the tablet of the present invention has a relatively high hardness.
  • the tablet of the present invention has a hardness of 35 N or more when measured with a load cell type tablet hardness tester (for example, load cell type table hardness tester, PC-30 type, manufactured by Okada Seiko) (breaking speed: 24 mm / min). It is characterized by being.
  • a load cell type tablet hardness tester for example, load cell type table hardness tester, PC-30 type, manufactured by Okada Seiko
  • breaking speed: 24 mm / min breaking speed: 24 mm / min.
  • the upper limit is not particularly limited, 300N can be exemplified.
  • the tablet provided by the present invention is preferably a relatively small and small tablet having a total mass of about 50 to 150 mg per tablet.
  • Such tablets include, for example, a total mass of 60 to 80 mg, a content of component (C) in the tablet of 4.9 to 5.5 mg, a side circumference of 15 to 22 mm, and a thickness of 2.3 to 3.6 mm.
  • the tablet is characterized by having a hardness of 35 N or more.
  • the total mass per tablet is 135 to 148 mg
  • the content of component (C) in the tablet is 9.9 to 10.9 mg
  • the side circumference is 18 to 25 mm
  • the thickness is 3.2 to 4.8 mm
  • the hardness also included are tablets that are 60 N or more.
  • the shape is not particularly limited, and examples include tablets having an arbitrary shape such as a circle, an ellipse, and a rhombus when viewed from the front (upper surface).
  • a tablet having a circular front shape is preferable.
  • the diameter of the former tablet is preferably in the range of 5.9 to 6.3 mm, and the diameter of the latter tablet is preferably in the range of 6.9 to 7.3 mm.
  • the tablet of the present invention may be administered once or a plurality of times (for example, 2 to 6 times) per day.
  • the dose per dose can be selected according to gender, age, degree of illness, etc.
  • one tablet or multiple tablets per tablet for example, 2 to 6 tablets) May be administered.
  • Test Method The following experimental methods were employed for evaluating the tablet characteristics of Examples 1 to 12 and Comparative Examples 1 to 8 below.
  • Reference Example Table 1 below shows physical properties of D-mannitol, crystalline cellulose, lactose hydrate and purified sucrose used in Examples and Comparative Examples.
  • the tablet hardness (N) below is adjusted so that the moisture content is 0.5 mass% or less under the condition of 105 ° C, and the 350 mg dose is adjusted to a tableting machine with a tablet diameter of 9.5 mm mm ⁇ . It is the hardness measured for a compression molded product (tablet) produced by compression molding under the conditions of using a tableting load of 12 kN and a compression speed of 20 mm / min. The hardness was measured using a load cell type tablet hardness tester (load cell type table hardness tester, PC-30 type, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) at a breaking operation speed of 24 mm / min and a temperature of 25 ⁇ 5 ° C.
  • load cell type tablet hardness tester load cell type table hardness tester, PC-30 type, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.
  • the specific surface area (m 2 / g) shown in Table 1 is a value measured by a fluid BET single point method using Macsorb HM-model 1220 (manufactured by Mountec Co., Ltd.).
  • the angle of repose (°) below is a value measured using an angle of repose measuring instrument (FK type, Konishi Medical Instrument Co., Ltd.).
  • the bulk density (g / mL) described in Table 1 means the ratio between the mass of the powder sample in a non-tapped (loosened) state and the volume of the powder including the interparticle void volume factor.
  • the sample was sieved with a sieve having an opening of 1,000 ⁇ m and weighed 25 g, and the volume when the sample was put into a graduated cylinder through a funnel was calculated.
  • the tap density (g / mL) shown in Table 1 is the bulk density obtained by mechanically tapping the container containing the powder sample, and specifically tap until no change in volume is observed. The volume at that time was measured and calculated.
  • Example 1 The tablet of this invention was prepared through the following process.
  • the total weight of the coated tablets obtained was 148 mg, of which the content of montelukast sodium corresponding to component (C) was 10.4 mg, the side circumference was 22.6 mm, and the thickness was 3.6 mm.
  • Example 1 Tablet characteristics
  • the tablet of Example 1 showed disintegration within 10 minutes, and the hardness was 192N.
  • the shape stability test the tablet was allowed to stand for 24 hours at 40 ° C. and 75% RH, and the appearance was visually observed. As a result, the tablet appearance was not cracked or cracked.
  • the variation rate of the tablet thickness was 3.3%, and it was confirmed that the swelling rate was suppressed as compared with the same variation rate (7.3%) of Comparative Example 1 described later.
  • Example 2 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium 1260 g, D-mannitol (Partec M100) 9490 g, and croscarmellose sodium 1200 g were added to a high-speed agitation granulator (VG-FM50 type, manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm).
  • VG-FM50 type manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm
  • the total weight of the coated tablets obtained was 75 mg, of which the content of montelukast sodium corresponding to component (C) was 5.2 mg, the side circumference was 19.5 mm, and the thickness was 2.6 mm.
  • Example 3 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium (3.0 g), D-mannitol (Partec M100) (20.0 g), and croscarmellose sodium (2.5 g) were granulated by adding 9.0 g of 1% by weight hydroxypropylcellulose solution in a mortar (Yamato Scientific Co., Ltd.) Drying Oven DV600: air supply temperature 60 ° C.) and dried until the moisture content of the granules was 2% or less. The dried granule was pulverized in a mortar, and the dried product that passed through a 500 ⁇ m screen (sieve) was used as the core granule.
  • the total mass of the obtained uncoated tablets per tablet was 140 mg, of which the content of montelukast sodium corresponding to component (C) was 11.6 mg, the side circumference was 22 mm, and the thickness was 3.5 mm.
  • Example 4 Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of D-mannitol (Partec M100) and 115 g of croscarmellose sodium are weighed and 4 weights using a high-speed agitation granulator (VG-FM05 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) 100 g of hydroxypropylcellulose solution is added and granulated, fluidized bed dryer (WSG15, manufactured by POWREC Co., Ltd .: supply temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume: 3-11 m 3 / min) And dried until the granule moisture was 2% or less.
  • VG-FM05 type manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm
  • WSG15 fluidized bed dryer
  • the dried granules were sized using a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz).
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz).
  • the sized product and 4 g of magnesium stearate are placed in a vinyl bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a rotary tableting machine (Collect 12HUK, manufactured by Kikusui Seisakusho: 40 rpm) was used, and a tablet with a tableting load of 1400 kgf was molded at a weight of 250 mg / tablet with a circular tablet mold having a diameter of 9 mm to obtain an uncoated tablet.
  • (C) various pharmaceutically active ingredients described above are blended as a pharmaceutically active ingredient in an amount of 80% by mass or less,
  • the total mass of the coated tablets obtained was 255 mg, the side circumference was 28.9 mm, and the thickness was 3.85 mm.
  • Example 5 Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) 400 g of D-mannitol (Pearitol 100SD), 100 g of corn starch, and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were added to a fluidized bed granulator / dryer (MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80- And dried with spraying 400 g of 3% polyvinyl alcohol at 90 ° C. and an air volume of 3-11 m 3 / min) to obtain granulated granules having a water content of 2.5% by weight or less.
  • a fluidized bed granulator / dryer MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80- And dried with spraying 400 g of 3% polyvinyl alcohol at 90 ° C. and an air volume of 3-11 m 3 / min
  • a tablet having a mass of 180 mg / tablet was molded with a tableting load of 1000 kgf using a circular tablet mold having a diameter of 8 mm to obtain an uncoated tablet.
  • the total mass of the coated tablets obtained was 185 mg, the side circumference was 25.8 mm, and the thickness was 3.9 mm.
  • Example 6 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) D-mannitol (Pearitol 200SD) 400 g, crystalline cellulose 50 g, corn starch 50 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 90 g, and magnesium stearate 4 g MC10 / LM-20: Mix at 20 rpm for 20 minutes to make granules for tableting.
  • D-mannitol Pearitol 200SD
  • the total mass of the coated tablets obtained was 185 mg, the side circumference was 25.8 mm, and the thickness was 3.80 mm.
  • Example 7 Preparation of uncoated tablets (drying, sizing and tableting) D-mannitol (Partec M100) 122 g, potato starch 60 g, crystalline cellulose 100 g, crospovidone 15 g, and magnesium stearate 3 g are mixed in a container-rotating mixer (Matsubo Boule Container Mixer MC5 / LM- 20: The mixture was mixed at a rotation speed of 20 rpm for 20 minutes to obtain granules for tableting.
  • D-mannitol (Partec M100) 122 g, potato starch 60 g, crystalline cellulose 100 g, crospovidone 15 g, and magnesium stearate 3 g are mixed in a container-rotating mixer (Matsubo Boule Container Mixer MC5 / LM- 20: The mixture was mixed at a rotation speed of 20 rpm for 20 minutes to obtain granules for tableting.
  • the total mass of the obtained coated tablets per tablet was 300 mg, the side circumference was 28.3 mm, and the thickness was 4.2 mm.
  • Example 8 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium 1260 g, D-mannitol (Partec DeltaM) 9490 g, and croscarmellose sodium 1200 g were added to a high-speed agitation granulator (VG-FM50 type, manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm).
  • VG-FM50 type manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm
  • Example 9 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium 1260 g, D-mannitol (Partec DeltaM) 9490 g, and croscarmellose sodium 1200 g were added to a high-speed agitation granulator (VG-FM50 type, manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm).
  • VG-FM50 type manufactured by Paulek Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm.
  • Example 10 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium 1260 g, D-mannitol (Granitol S) 9490 g, and croscarmellose sodium 1200 g are mixed with a high-speed agitation granulator (VG-FM50, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm) And then granulated by adding 4830 g of 1% by weight hydroxypropylcellulose solution, then fluidized bed granulator / dryer (WSG15 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: supply temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume: 4-12 m 3 / min) until the granule moisture is 2% or less.
  • VG-FM50 high-speed agitation granulator
  • WSG15 type manufactured by POWREC Co., Ltd .: supply temperature 85 ° C (80-90
  • the dried granules are sized with a screen type granulator (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz) to prepare core granules.
  • a screen type granulator (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz) to prepare core granules.
  • Example 11 (1) Preparation of core granules (granulation, drying, and sizing) Montelukast sodium 1260 g, D-mannitol (Granitol S) 9490 g, and croscarmellose sodium 1200 g are mixed with a high-speed agitation granulator (VG-FM50, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 180 rpm, cross screw 3578 rpm) And then granulated by adding 4830 g of 1% by weight hydroxypropylcellulose solution at the same time, then fluidized bed granulator / dryer (WSG15, manufactured by POWREC Co., Ltd .: supply temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume: 3 -11 m 3 / min) until the granule moisture is 2% or less.
  • the dried granules are sized with a screen granulator (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size
  • Example 12 Preparation of uncoated tablets (drying, sizing and tableting) D-mannitol (granitol S) 122 g, potato starch 60 g, crystalline cellulose 100 g, crospovidone 15 g, and magnesium stearate 3 g are mixed in a container-rotating mixer (Matsubo Bore Container Mixer MC5 / LM) -20: mixing at 20 rpm) for 20 minutes to form granules for tableting.
  • a container-rotating mixer Moatsubo Bore Container Mixer MC5 / LM
  • Comparative Example 1 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of D-mannitol (Mannit P) and 115 g of croscarmellose sodium were weighed and 4 weights were obtained using a high-speed agitation granulator (VG-FM05 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of% hydroxypropylcellulose solution and granulate, fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume 3-11 m 3 / min) And dried until the water content is 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g In a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the sized product and magnesium stearate 4 g In a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a rotary tableting machine Collect 12HUK, manufactured by Kikusui Seisakusho, rotation speed 40 rpm
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.
  • the total mass of the coated tablets obtained was 255 mg, the side circumference was 28.9 mm, and the thickness was 3.8 mm.
  • Comparative Example 2 (1) Preparation of uncoated tablets (drying, sizing and tableting) D-mannitol (Mannit P) 400 g, crystalline cellulose 50 g, corn starch 50 g, low-substituted hydroxypropylcellulose 90 g, and magnesium stearate 4 g Container rotating mixer (Matsubo Bore Container) (Mixer MC5 / LM-20: rotation speed 20 rpm) was mixed for 20 minutes to obtain granules for tableting.
  • D-mannitol Mannit P
  • crystalline cellulose 50 g crystalline cellulose 50 g
  • corn starch 50 g corn starch 50 g
  • low-substituted hydroxypropylcellulose 90 g low-substituted hydroxypropylcellulose 90 g
  • Container rotating mixer Mater MC5 / LM-20: rotation speed 20 rpm
  • Comparative Example 3 (1) Preparation of uncoated tablets (drying, sizing and tableting) D-mannitol (Mannit P) 122 g, Potato starch 60 g, Crystalline cellulose 100 g, Crospovidone 15 g, and Magnesium stearate 3 g Container rotating mixer (Matsubo Co., Ltd. Bore container mixer MC5 / LM) -20: mixing at 20 rpm) for 20 minutes to obtain granules for tableting.
  • D-mannitol Mannit P
  • Potato starch 60 g Potato starch 60 g
  • Crystalline cellulose 100 g Crospovidone 15 g
  • Container rotating mixer (Matsubo Co., Ltd. Bore container mixer MC5 / LM) -20: mixing at 20 rpm) for 20 minutes to obtain granules for tableting.
  • Comparative Example 4 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) Lactose hydrate (DMV200M) 620 g and croscarmellose sodium 115 g were weighed and 4% by weight with a high-speed agitation granulator (VG-FM05 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of hydroxypropylcellulose solution, granulate, and add to fluidized bed dryer (MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air flow 3-11 m 3 / min) And dried until the water content was 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type high-speed agitation granulator
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g Into a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the mass is 245 mg / tablet.
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.
  • Comparative Example 5 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of crystalline cellulose (PH-101) and 115 g of croscarmellose sodium are weighed and 4% by weight with a high-speed stirring granulator (VG-FM05 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of hydroxypropylcellulose solution, granulate, and add to fluidized bed dryer (MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air flow 3-11 m 3 / min) And dried until the water content was 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type high-speed stirring granulator
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g Into a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the mass is 245 mg / tablet.
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.
  • Comparative Example 6 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of D-mannitol (Pearlitol 35 micron) and 115 g of croscarmellose sodium were weighed, and 4 weights were obtained using a high-speed agitation granulator (VG-FM05 type, manufactured by Paulec Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of% hydroxypropylcellulose solution and granulate, fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume 3-11 m 3 / min) And dried until the water content is 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type manufactured by Paulec Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g Into a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the mass is 245 mg / tablet.
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.
  • Comparative Example 7 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of D-mannitol (Pearlitol 160C) and 115 g of croscarmellose sodium were weighed and 4% by weight with a high-speed agitation granulator (VG-FM05 type, manufactured by POWREC Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of hydroxypropylcellulose solution, granulate, and add to fluidized bed dryer (MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air flow 3-11 m 3 / min) And dried until the water content was 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type high-speed agitation granulator
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g Into a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the mass is 245 mg / tablet.
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.
  • Comparative Example 8 (1) Preparation of uncoated tablets (granulation, drying, granulation, and tableting) 620 g of refined sucrose (nonparel 103) and 115 g of croscarmellose sodium were weighed and 4% by weight hydroxy using a high-speed stirring granulator (VG-FM05 type, manufactured by Paulec Co., Ltd .: blade 380 rpm, cross screw 3585 rpm) Add 100 g of propylcellulose solution and granulate, using a fluidized bed dryer (MP-01 manufactured by POWREC Co., Ltd., supply air temperature 85 ° C (80-90 ° C), air volume 3-11 m 3 / min) And dried until the water content was 2% by weight or less.
  • VG-FM05 type high-speed stirring granulator
  • the dried granules are sized with a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz), and then the sized product and magnesium stearate 4 g Into a plastic bag and mixed by shaking for 1 minute to form granules for tableting.
  • a screen sizing machine (Comm QC-197S, manufactured by POWREC Co., Ltd .: screen size 991 ⁇ m, rotation speed 25 Hz)
  • the mass is 245 mg / tablet.
  • An uncoated tablet was obtained by tableting with a tableting load of 1400 kgf using a 9 mm circular tablet die.

Abstract

本発明は、崩壊剤を高割合で含有しながらも、吸湿による外観変化（膨潤、割れ、亀裂等）が有意に抑制されてなる、形状安定性に優れた錠剤、及びその製造方法を提供する。本発明の錠剤は、（Ａ）質量350 mg、12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示す糖アルコール、及び（Ｂ）崩壊剤を含有する錠剤であって、素錠100質量％中の（Ｂ）成分の含有割合が10～40質量％であることを特徴とする。

Description

錠剤
　本発明は形状安定性に優れた錠剤に関する。より詳細には、本発明は崩壊剤を高割合で含有しながらも、吸湿による外観変化（膨潤、割れ、亀裂等）が有意に抑制されてなる、形状安定性に優れた錠剤に関する。
　錠剤に配合する成分としては、有効成分が少ない場合に適当量に嵩上げし取り扱いやすくするために加える賦形剤、錠剤を崩壊させ有効成分の放出を容易にするために加える崩壊剤、原料の粉体粒子同士を結びつけるために加える結合剤、原料の粉体粒子の流動性を改善して圧縮形成を容易にするために加える滑沢剤等がある。製薬企業各社は、添加剤の種類及び量、並びに、製剤の製造方法等を検討することにより、目的に応じた溶出性及び崩壊性を示す錠剤を製造、販売している。
　崩壊剤は、錠剤の崩壊性や有効成分の溶出性を調整するために有用な添加剤であるが、崩壊剤を高割合で含有した錠剤の場合は、空気中の水分を吸収して亀裂が生じたり、フィルムコート錠のフィルム部分に割れが発生するという問題があった。従来は、賦形剤等の他の成分を多めに配合し、崩壊剤の含有割合を相対的に低下させることにより、錠剤の亀裂等の問題を防止していた。しかしながら、必要量以上の賦形剤等を含有させることになるため、錠剤を小型化することが困難であった。
　本発明は、崩壊剤を比較的多く含みながらも、高湿度環境下での外観安定性に優れた錠剤を提供することを第１の目的とする。また本発明は、上記特性を有する小型の錠剤を提供することを第２の目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、素錠100質量％中、崩壊剤を10～40質量％もの比較的多くの割合で含有する錠剤の製造において、特定の糖アルコール、具体的には350 mg用量を荷重12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）した場合に錠剤硬度計の測定値80 N以上の強度を示す糖アルコールを用いることで、経時的な外形変化が有意に抑制されてなる錠剤が得られることを見出した。また、このような錠剤は湿式造粒法で調製した顆粒を圧縮成形する方法（湿式顆粒圧縮法）により好適に製造できること、特に湿式顆粒圧縮法として上記特定の糖アルコール、崩壊剤及び医薬活性成分の粉体混合物を造粒した後、当該造粒物に上記特定の糖アルコール、崩壊剤及び滑沢剤を造粒することなく粉末の状態で混合し、打錠する工程を有する製造方法を採用することによってより好適に製造できることを見出した。さらに、素錠に含有される崩壊剤に対する上記造粒物中の崩壊剤の割合を一定以上にすることにより、より経時的な外形変化が有意に抑制された錠剤が得られることを見出した。
　本発明は、これらの知見に基づいて、さらなる研究を進めることで完成したものであり、下記の実施形態を有することを特徴とする。
　（１）錠剤
（1-1）（Ａ）質量350 mg、12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示す糖アルコール、及び
（Ｂ）崩壊剤
を含有し、
（Ｂ）崩壊剤の含有割合が素錠100質量％中10～40質量％である錠剤。
　（1-2）素錠100質量％中の（Ａ）糖アルコールの含有割合が20～90質量％である、（1-1）に記載する錠剤。
　（1-3）（Ａ）糖アルコールが、質量350 mg、12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示すマンニトールである、（1-1）または（1-2）に記載の錠剤。
　（1-4）（Ｂ）崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロース、トウモロコシでん粉、バレイショでん粉、低置換度ヒドロキシメチルスターチ及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-1）～（1-3）のいずれかに記載する錠剤。
　（1-5）（Ｂ）崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つである、（1-1）～（1-3）のいずれかに記載する錠剤。
　（1-6）（Ｂ）崩壊剤の含有割合が素錠100質量％中10～20質量％である（1-5）に記載の錠剤。
　（1-7）さらに（Ｃ）医薬活性成分を含有する錠剤であって、素錠100質量％中の当該（Ｃ）成分の割合が0質量％より多く70質量％以下である、（1-1）～（1-6）のいずれかに記載する錠剤。
　（1-8）錠剤１錠あたりの（Ｃ）医薬活性成分の含有量が5～12mgである、（1-7）に記載する錠剤。
　（1-9）（Ｃ）医薬活性成分が、プロカテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、テオフィリン、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、ザフィルカスト、セラトロダスト、セチリジン、レボセチリジン、オロパタジン、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である、（1-7）または（1-8）に記載する錠剤。
　（1-10）下記（ａ）および（ｂ）のいずれか一方の特性を有する錠剤である、（1-7）に記載する錠剤：
（ａ）錠剤１錠あたり総質量60～80 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）医薬活性成分の含有量4.7～5.5 mg、側面の周長15～22mm、厚み2.3～3.6mm、及び硬度 35 N以上
（ｂ）錠剤１錠あたり総質量135～148 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）医薬活性成分の含有量9.9～10.9mg、側面の周長18～25 mm、厚み3.2～4.8mm、及び硬度 60 N以上。
　（1-11）（Ａ）糖アルコール、（Ｂ）崩壊剤及び（Ｃ）医薬活性成分を含有する造粒物、並びに（Ａ）糖アルコール、（Ｂ）崩壊剤及び滑沢剤の混合粉体を含む錠剤であって、下記のいずれか少なくとも一方の特性を有する（1-7）～（1-10）のいずれかに記載する錠剤：
（ｉ）上記造粒物と混合粉体との割合が質量比で2:1～3:1である、
（ｉｉ）上記造粒物中の（Ｂ）崩壊剤と混合粉体中の（Ｂ）崩壊剤との割合が、質量比で1:2～2:1である。
　（1-12）コーティング錠剤である、（1-1）～（1-11）のいずれかに記載する錠剤。
　（1-13）素錠100質量部に対するコーティング層の割合が1～10質量部である、（1-12）に記載する錠剤。
　（1-14）下記の特性を有する錠剤である、（1-1）～（1-13）のいずれかに記載する錠剤：
（1）試験液として37℃の水を用いて崩壊試験を実施するとき、10分以内に崩壊する。
　（1-15）さらに下記（2）及び（3）のいずれか少なくとも一方の特性を有する、（1-14）に記載する錠剤：
（2）試験液として水を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が60～90 ％である
（3）試験液として日局第２液（pH6.8）を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が10～45％である。
　（２）錠剤の製造方法
（2-1）湿式顆粒圧縮法を用いて製造する工程を有する、（1-1）～（1-15）のいずれかに記載する錠剤の製造方法。
　（2-2）湿式造粒法により調製された（Ａ）成分、及び（Ｂ）成分（並びに必要に応じて（Ｃ）医薬活性成分）を含有する造粒物に、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び滑沢剤を造粒することなく粉末の状態で混合し、打錠する工程を有する、（2-1）に記載する錠剤の製造方法。
　（2-3）（Ｉ）（Ａ）成分、及び（Ｂ）成分、（並びに必要に応じて（Ｃ）医薬活性成分）を混合し、液状の結合剤を添加して造粒する工程、
（II）上記工程で得られる造粒物を乾燥し、整粒する工程、及び
（III）上記工程で得られる整粒物を、粉末状の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の少なくとも１種、並びに粉末状の滑沢剤と混合し、当該混合物を打錠する工程
を有する（2-1）または（2-2）に記載する製造方法。
　（2-4）造粒物中の（Ｂ）成分とこれと混合する粉末状の（Ｂ）成分とが共通の崩壊剤を含むか、または同一の崩壊剤である、（2-2）または（2-3）に記載する製造方法。
　（2-5）造粒物中の（Ａ）成分とこれと混合する粉末状の（Ａ）成分との割合が、質量比で2:1～4:1である（2-2）～（2-4）のいずれかに記載する製造方法。
　（2-6）造粒物中の（Ｂ）成分とこれと混合する粉末状の（Ｂ）成分との割合が、質量比で1:2～2:1である（2-2）～（2-5）のいずれかに記載する製造方法。
　（2-7）（II）工程で調製される整粒物100質量部に対して配合される粉体混合物の割合が35～45質量部である、（2-3）～（2-6）のいずれかに記載する製造方法。
　（2-8）打錠圧 100～8,000kgf/cm2で圧縮成形する操作を有する、（2-1）～（2-7）のいずれかに記載する製造方法。
　（2-9）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、α化デンプン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、およびマクロゴールからなる群から選択される少なくとも１種である、（2-1）～（2-8）のいずれかに記載する製造方法。
　（2-10）さらに、素錠をコーティング剤で被覆するコーティング工程を有する、（2-1）～（2-9）のいずれかに記載する製造方法。
　本発明の錠剤は、素錠100質量％中、崩壊剤を10～40質量％と比較的多くの割合で含有する錠剤でありながらも、高湿度環境下での外観安定性に優れることを特徴とする。本発明の製造方法によれば、上記特性を有する錠剤を製造することができる。また本発明によれば、素錠100質量％中、崩壊剤を10～40質量％と比較的多くの割合で含有する錠剤でありながらも、上記特性を有する小型の錠剤及びその製造方法を提供することができる。
（１）錠剤
　本発明の錠剤は、（Ａ）糖アルコール、及び（Ｂ）崩壊剤を含有する錠剤であって、素錠100質量％中の（Ｂ）の含有割合が10～40質量％であり、且つ（Ａ）が、その350 mg量を荷重12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定した場合に錠剤硬度計で80 N以上の強度を示すものであることを特徴とする。
　なお、本発明において「錠剤」とは、特に言及しない限り、経口投与に供される一定形状の固形製剤を意味し、これらには普通錠のほか、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、舌下錠、発砲錠、分散錠、溶解錠、及び徐放錠が含まれる。好ましくは口腔内崩壊錠以外の錠剤であり、より好ましくは普通錠である。また本発明が対象とする錠剤には、単層構造を有する単層錠、及び二層以上の複数の層構造を有する多層錠が含まれる。好ましくは単層錠である。さらに本発明の錠剤には、未コーティングの素錠（裸錠）のほか、糖衣錠、ゼラチン被包錠、及びフィルムコーティング錠（腸溶錠及び胃溶錠が含まれる）（素錠に対して、これらを「コーティング錠」とも総称する）が含まれる。
　以下、本発明の錠剤を構成する各成分について説明する。
　（Ａ）糖アルコール
　本発明において（Ａ）成分として用いる糖アルコールは、少なくともそれ単独で圧縮成形したときに80N以上もの高い硬度を示す硬度特性を有するものである。本明細書ではかかる硬度特性を有する糖アルコールを単に「（Ａ）成分」と称する場合がある。具体的には、該当する成分350mgを、杵径9.5mmφの打錠機を用いて加圧荷重12kN、圧縮速度20 mm/分で圧縮成形したとき、得られる圧縮成形物（錠剤）の硬度が、錠剤硬度計での測定値80N以上であることを特徴とする糖アルコールである。また二種以上の糖アルコールを併用する場合、併用した糖アルコールの混合物350mgを上記条件で圧縮成形したとき、得られる圧縮成形物（錠剤）の強度が、錠剤硬度計での測定値80N以上である場合、これら賦形剤の混合物も本発明で規定する（Ａ）成分に該当する。
　かかる強度は、錠剤硬度計での測定値80N以上であればよいが、好ましくは95N以上、好ましくは120 N以上、より好ましくは145N以上、特により好ましくは150 N以上である。なお、錠剤硬度計での測定値の上限は制限されるものではないが、通常500N、好ましくは400N、より好ましくは300N、特に好ましくは250Nを挙げることができる。
　なお、ここで硬度測定に供する糖アルコールは、105℃の条件で検出される水分含量が0.5質量％以下であるように水分含量を調整したものである。また、糖アルコールの圧縮成形物の強度の測定に使用する錠剤硬度計としては、ロードセル式卓上硬度計（PC-30型、岡田精工株式会社製）を挙げることができる。またその測定条件は、25±5℃、破断動作速度24mm／分である。
　本発明において、（Ａ）成分は、上記の硬度特性を有する可食性の糖アルコールであれば、特に制限なく使用することができる。好ましくは医薬品または食品の製造に使用されている糖アルコールであって、上記の硬度特性を有するものである。医薬品または食品の製造に使用されている糖アルコールとして、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、キシリトール、および粉末還元麦芽糖水飴などが例示できる。これらの糖アルコールは、前述する硬度特性を備える限り、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。また前述するように、二種以上を組み合わせた場合に上記硬度特性を発揮するものであってもよい。好ましくはマンニトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、キシリトール、および粉末還元麦芽糖水飴である。なかでも好ましくは、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、およびマルチトールを挙げることができる。特に好ましくはマンニトールである。
　マンニトールのなかでも、好ましくは直接打錠用賦形剤として販売され使用されている上記硬度特性を有するＤ－マンニトールである。具体的には、メルク社製のパーテック（商品名）、ロケット社製のペアリトール（商品名）、及びフロイント社製のグラニュトール（商品名）、のうち、上記所定の要件を満たすものを例示することができる。
　錠剤中の上記（Ａ）成分の配合割合としては、制限されないものの、素錠100質量％中の総量として通常10～90質量％の範囲から選択することができる。好ましくは20～90質量％、より好ましくは30～85質量％であり、特に好ましくは50～85質量％である。（Ａ）成分がマンニトールである場合、制限されないものの、素錠100質量％中の当該マンニトールの割合は通常10～85質量％、好ましくは30～85質量％、より好ましくは50～85質量％である。
　（Ｂ）崩壊剤
　本発明の錠剤において崩壊剤は、通常錠剤の製造に使用されるものを広く用いることができる。本明細書では当該崩壊剤を単に「（Ｂ）成分」と称する場合がある。制限されないものの、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなど）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（トウモロコシでん粉、バレイショでん粉など）、アルギン酸、及びベントナイトなどを挙げることができる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、トウモロコシでん粉、バレイショでん粉、及び低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウムである。またより好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチナトリウムである。特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
　これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　本発明の錠剤中の崩壊剤の配合割合としては、素錠100質量％中、総量として通常10～40質量％の範囲から選択することができる。好ましくは10～20質量％、より好ましくは12～18質量％、さらに好ましくは13～16質量％であり、なお崩壊剤として、上記のうちカルボキシメチルセルロース類、カルボキシメチルスターチ類、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類、アルギン酸、及びベントナイトからなる群から選択される少なくとも一種を用いる場合は、素錠100質量％中、これらの合計量が10～30質量％、好ましくは10～20質量％、より好ましくは12～18質量％、特に好ましくは14～16質量％となるように調整することが望ましい。
　（Ｃ）医薬活性成分
　本発明の錠剤は、上記（Ａ）成分としての糖アルコール及び（Ｂ）成分としての崩壊剤の配合を特徴とするものであり、主としてこれら成分によって奏される本発明の効果を妨げない限り、他の成分を配合することができる。当該他の成分の一つとして、好適には（Ｃ）医薬活性成分を挙げることができる。
　当該医薬活性成分は、上記の通り、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて（Ｃ）医薬活性成分を含有する錠剤が本発明の作用効果を有するものである限り、特に制限されるものではない。これを限度として、具体的には、種々の生理活性成分および／または薬理活性成分の中から選択することができる。
　例えば、睡眠鎮静薬、鎮暈薬、解熱鎮痛薬又は解熱鎮痛消炎薬、抗炎症薬、制吐薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、制酸薬又は粘膜保護薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬又はα受容体刺激薬、消炎酵素薬、中枢神経興奮薬、降圧薬、抗動脈硬化薬、抗不整脈薬、糖尿病薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬、抗生物質、生薬、健胃薬、消化薬、整腸剤、滋養強壮剤、ビタミン類、ミネラル類などが例示できる。これらの医薬活性成分は、一種単独で使用してもいし、また対象とする疾患などに応じて二種以上を任意に組み合わせて使用することができる。例えばかぜ薬では、通常、解熱鎮痛薬、抗炎症薬、鎮咳薬及び／又は去痰薬（又は鎮咳去痰薬）、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、制酸薬又は粘膜保護薬などを併用することができ、また必要に応じて、睡眠鎮静薬、及び鎮暈薬などを併用する場合もある。
　本発明の錠剤において好ましい医薬活性成分として、抗気管支喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬等を挙げることができる。
　本発明の錠剤においてより好ましい医薬活性成分としては、プロカテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、テオフィリン、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、ザフィルカスト、セラトロダスト、セチリジン、レボセチリジン、オロパタジン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びその薬学的に許容される塩である。
　医薬活性成分を配合する場合の本発明の錠剤中の医薬活性成分の配合割合としては、対象とする疾患等によって異なるものの、素錠100質量％中、通常80質量％以下、好ましくは0質量％より多く70質量％以下の範囲から選択することができる。好ましくは0.01～30質量％であり、より好ましくは0.01～10質量％である。また本発明の錠剤において１錠あたりの医薬活性成分の配合量（絶対重量）は、制限されないものの、通常0.001～50mgの範囲から選択することができる。好ましくは5～12mgである。
　（Ｄ）その他の成分
  本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない限り、慣用の担体成分又は添加剤を含んでいてもよい。担体成分又は添加剤としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤、溶解補助剤、界面活性剤、流動化剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。これらの担体成分又は添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。また、賦形剤として硬度特性が（Ａ）成分とは異なる糖アルコール、具体的には350 mg用量を荷重12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）した場合に錠剤硬度計の測定値80 N未満の強度を有する糖アルコール（マンニトール、Ｄ－ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴など）を用いることもできる。
　これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの賦形剤を用いる場合、本発明の錠剤中の当該賦形剤の配合割合としては、制限されないものの、素錠100質量％中、通常1～40質量％の範囲から選択することができる。好ましくは10～30質量％である。
　結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、α化デンプン、デキストリン、マクロゴール及び白糖などを制限なく例示することができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、α化デンプン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、及びマクロゴールである。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースなどのセルロース誘導体が汎用される。これらの結合剤を用いる場合、本発明の錠剤中の当該結合剤の配合割合としては、素錠100質量％中、通常1～10質量％の範囲から選択することができる。好ましくは2～7質量％である。
　滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウなどが例示できる。これらの滑沢剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩が汎用される。これらの滑沢剤を用いる場合、本発明の錠剤中の当該滑沢剤の配合割合としては、素錠100質量％中、通常0.01～30質量％の範囲から選択することができる。好ましくは0.5～3質量％である
　溶解補助剤としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。
　界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなど）、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど、アルキル硫酸ナトリウム等の非イオン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤を例示することができる。
　流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素などを；また可塑剤としてはクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなどが例示できる。
　ｐＨ調整剤としては、グリシン、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸又はクエン酸等の有機酸またはその塩を例示することができる。
　着色剤としては、ウコン抽出液、リボフラビン、カロチン液、タール色素、及びカラメル等の水溶性着色剤、並びに酸化チタン、酸化鉄（黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ベンガラ等）、及びタール系色素（レーキ色素などのアルミニウム塩）等の非水溶性着色剤を挙げることができる。
　矯味剤としてはアスパルテームやステビアなどの甘味料、アスコルビン酸、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなどを；甘味剤としてはショ糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤を；着香剤としてはメントールやミントなどを制限されることなく例示することができる。
　（Ｅ）コーティング層
　前述するように本発明の錠剤は、素錠であっても、またその表面にコーティング層（被覆層）を有するコーティング錠（糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠）であってもよい。
　本発明の錠剤がコーティング錠である場合、コーティング層の形成に使用されるコーティング剤は、目的に応じて、当業界の技術常識に基づいて適宜選択使用することができる。例えば糖衣錠の調製には白糖、D-マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースなどの糖類が使用される。またフィルムコーティング錠の調製には、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）及びヒプロメロース、ポリビニルアルコール、プルランなどの水溶性コーティング剤；ヒプロメロースフタル酸エステル（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC）、メタクリル酸コポリマー、セラセフェート（酢酸フタル酸セルロース）及びセラック等の腸溶性コーティング剤；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートなどの胃溶性コーティング剤；エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー等の徐放性コーティング剤などの高分子化合物が使用される。
　なお、これらのコーティング剤には、必要に応じて、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、遮光剤、可塑剤などを一種または二種以上組み合わせて配合することもできる。コーティング層中のこれら着色剤等の配合割合は、制限はされないものの、コーティング層を形成する成分の総量100質量％中、0.0001～20質量％の範囲になるように適宜調製される。
　コーティング錠において、コーティング層（被覆層、皮膜）の割合は、制限されないものの、素錠100質量部に対して通常１～10質量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは1～8質量部であり、より好ましくは2～5質量部である。
　（２）錠剤の製造方法
　本発明の錠剤は、好ましくは湿式顆粒圧縮法を用いて製造することができる。具体的には、（Ａ）及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じてさらにその他の成分（例えば、滑沢剤や流動化剤など）を粉体混合し、これに溶液状に調製した結合剤を加えて造粒し（湿式造粒）、乾燥後、整粒した後に、圧縮成形（打錠）することで製造することができる。なお上記において、錠剤が医薬品である場合、（Ａ）及び（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）成分を配合することができる。
　これを工程毎に記載すると下記のようになる。
（I）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分（医薬用途の錠剤である場合、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分）、並びに必要に応じてさらにその他の成分を粉体混合し、溶液状の結合剤を添加して造粒する工程、
（II）上記工程で得られる造粒物を乾燥し、整粒する工程、及び
（IV）上記工程で得られる生成物を、圧縮成形する工程。
　なお、上記（II）工程で得られる整粒物に、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の少なくとも１種、並びに滑沢剤を造粒することなく粉末で混合し、調製された混合物を（IV）の圧縮成形工程に供することもできる。つまり、上記工程の（II）と（IV）の間には、さらに下記の工程（III）を有していてよい。
　（III）工程(II)で得られる整粒物を、粉末状の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の少なくとも１種、並びに粉末状の滑沢剤と混合する工程。
　好ましくは（I）、（II）、（III）及び（IV）工程を有する製造方法である。
　本発明の錠剤では、コーティングを施さなくても、錠剤の膨潤が抑制され、割れやヒビの発生を防止できるが、必要であればコーティングを施してもよい。本発明の錠剤がコーティング層を有するコーティング錠である場合、当該コーティング錠は上記（IV）工程で得られた錠剤（素錠）を、さらに（V）コーティング工程に供することで製造することができる。
　下記に各工程について簡単に説明する。
（I）混合・造粒工程
　少なくとも（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、並びに（Ｄ）その他の成分等、造粒に使用される成分は、予め粉砕機（カッターミル、回転ミル、ハンマーミル、ロールミル、剪断ミル、ボールミル、ジェットミル等）で粉砕し、また必要に応じて分級しておいてもよい。
　（I）工程（混合・造粒工程）において、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、並びに必要に応じてその他の成分の混合は、これらの成分の粉体物が均一に混合できる方法であればよく、混合方法に特に制限はされない。制限されないが、回転型混合機（例えば、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機）、固定型混合機（リボン型混合機、スクリュー型混合機）等の混合機を用いて混合する方法を例示することできる。
　なお、本発明の錠剤が（Ｃ）成分を含有するものである場合、当該（Ｃ）成分は最終素錠に含まれる（Ｃ）成分の全量を（I）工程において配合することができる。具体的には、前述するように、素錠100質量％中の（Ｃ）成分の割合が、通常80質量％以下、好ましくは0より多く70質量％、好ましくは0.01～30質量％、より好ましくは0.01～10質量％となるような量である。一方、（Ａ）及び（Ｂ）成分は最終素錠に含まれる量の（Ａ）及び（Ｂ）成分のうち１部を（I）工程において配合することができる。（I）工程で配合する（Ａ）成分の割合としては、素錠に含まれる（Ａ）成分全量100質量％のうち、0～100質量％、好ましくは70～100質量％を挙げることができる。また（I）工程で配合する（Ｂ）成分の割合としては、素錠に含まれる（Ｂ）成分全量100質量％のうち、0～100質量％、好ましくは20～80質量％を挙げることができる。
　造粒は、上記で調製した粉体混合物に溶液状の結合剤、好ましくは水溶液の結合剤を加えて造粒する方法（湿式造粒法）で行うことができる。使用する結合剤の水溶液濃度としては、使用する結合剤によっても異なり制限されないものの、通常0.5～20質量％の範囲から適宜選択することができる。結合剤の配合量は、前述した通り、最終的に製造される素錠100質量％中の結合剤の割合が乾燥重量で1～10質量％、好ましくは2～7質量％、より好ましくは2～5質量％となるような量を挙げることができる。
　造粒方法は、当業界で一般的に使用される湿式造粒法であればよく、例えば原料粉体混合物に溶液状の結合剤を加えて練合し、練合物をスクリーンから押出して成形造粒する方法である押出し造粒法；上記の方法で練合して調製した練合塊を造粒機の回転刃で切断し、遠心力により外周のスクリューの目からはじき出す方法である解砕造粒法；原料粉体混合物に溶液状の結合剤を加えて加湿した粉体に回転運動または振動を与えて凝集させ、球状に近い粒子を得る方法である転動造粒法；原料粉体混合物を下方から熱気流により流動させ、これに溶液状の結合材を噴霧して造粒する方法である流動層造粒法；原料粉体を容器に投入して回転するブレードで撹拌しながら水または造粒液体を添加して、原料粉粒体を球形に凝集させる撹拌造粒法などを制限なく例示することができる。
　（II）乾燥・整粒工程
　上記(I)工程で調製された造粒物の乾燥には、当業界で一般的に使用される乾燥方法が採用され、例えば並行流箱型乾燥機、通気流箱型乾燥機、流動層乾燥機、真空式乾燥機などの各種の乾燥装置を用いて行うことができる。制限されないものの、上記箱型、通気式、及び流動層方式では、造粒物に通常80～90℃程度に加熱した空気（熱風）を当てて乾燥することが好ましい。
　整粒も特に制限されず、当業界で一般的に使用される整粒方法を採用することができ、特にされない。好ましくは1000 μm以上の粗大粒子がなく、顆粒の平均粒子径が100～400 μmの範囲になるような粒度に整粒する。なお、ここで「平均粒子径」は、第十六改正日本薬局方の一般試験法で定められている粉体粒度測定法第2法のふるい分け法の結果から算出される平均粒子径を意味する。
　（III）混合工程
　当該混合工程は、上記工程(II)で調製される整粒物を、粉末状の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の少なくとも１種、並びに粉末状の滑沢剤と混合する工程である。混合は（I）工程と同様に、整粒物と（Ａ）成分及び／又は（Ｂ）成分、並びに滑沢剤等の粉末とが均一に混合できる方法であればよく、例えば回転型混合機や固定型混合機等の混合機を用いて混合することで実施することができる。
　ここで配合する粉末状の（Ａ）成分の割合は、素錠に含まれる（Ａ）成分全量100質量％のうち、0～100質量％、好ましくは0～30質量％を挙げることができる。なお、(III)工程で使用する（Ａ）成分は、（I）工程で造粒に使用した（Ａ）成分と同一物であってもよいが、前述する特性を有するものであれば、異なる糖アルコールであってもよい。好ましくは同一、または完全同一でなくても一部成分が共通する糖アルコールを用いることが好ましい。より好ましくは同種のマンニトールを使用する。造粒物中に含まれる（Ａ）成分と(III)工程で使用する（Ａ）成分との割合は、質量比で２：１～４：１、好ましくは５:２～３：１を挙げることができる。
　また、ここで配合する粉末状の（Ｂ）成分の割合は、素錠に含まれる（Ｂ）成分全量100質量％のうち、0～100質量％、好ましくは20～80質量％を挙げることができる。ここで(III)工程で使用する崩壊剤は、（I）工程で造粒に使用した崩壊剤と同一物であってもよいが、異なる崩壊剤であってもよい。好ましくは同一、または完全同一でなくても一部成分が共通する崩壊剤を用いることが好ましい。造粒物中に含まれる（Ｂ）成分と(III)工程で使用する（Ｂ）成分との割合は、質量比で１：２～２：１、好ましくは２：３～３：２を挙げることができる。
　また滑沢剤の配合割合としては、素錠100質量％中の滑沢剤の割合が0.01～30質量％の範囲になるように、好ましくは0.5～3質量％、より好ましくは0.5～1.5質量％となるような割合を例示することができる。
　（IV）圧縮成形（打錠）工程
　打錠には、当業界で一般的に使用される打錠方法が採用される。具体的には、単発打錠機及びロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。
　ここで打錠圧並びにその他の打錠条件は、本発明の効果を有する錠剤を製造することができる限りにおいて、制限されないものの、下記の条件を挙げることができる。
　打錠圧としては、通常100～8,000kgf/cm2を挙げることができるが、好ましくは1,000～3,500kgf/cm2である。より好ましくは1,500～2,500kgf/cm2である。
　（Ｖ）コーティング工程
  コーティングには、当業界で一般的に使用されるコーティング方法が採用される。具体的には、パンコーティング方法、流動層コーティング法、及び通気式乾燥パンコーティング法等を挙げることができ、これらの方法に応じたコーティング装置を用いてコーティングすることができる。
　コーティングは、前述するコーティング剤に、必要に応じて着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤等を配合したコーティング液を、（I）～（IV）工程で製造した素錠の表面に被覆することで行うことができる。
　コーティングは、素錠100質量部に対するコーティング層の割合が、乾燥重量で通常1～10質量部となるように調製される。好ましくは1～8質量部、より好ましくは2～5質量部である。また素錠の表面を被覆するコーティング層の厚みは、制限されないものの、通常0.05～0.2mmの範囲で適宜調整することができ、好ましくは0.06～0.15mm、より好ましくは0.08～0.12mmである。
　（３）錠剤の特性
　本発明の錠剤は、少なくとも下記（ａ）及び（ｂ）の特性を有することを特徴とする。
　（ａ）崩壊性
　具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の崩壊特性を有することを特徴とする。
試験液として37℃の水を用いた日本薬局方規定の崩壊試験（補助盤不使用）において、10分以内に崩壊する。ここで「崩壊する」（適合）とは、１回の崩壊試験で6つの被験錠剤のすべてが崩壊するか、または1又は2個が崩壊しなかった場合、さらに12つの被験錠剤で崩壊試験を行い、計18個の被験錠剤のうち、16個以上の被験錠剤が崩壊した場合に「適合（崩壊する）」すると判断することができる。
　（ｂ）良好な形状安定性
　具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の形状安定性を有することを特徴とする。
　40℃、75％RH開放条件下、24時間放置した後、目視で確認した場合にひびや割れなどの形状異常が認められない。好ましくは、同条件で48時間放置した後も、目視においてひびや割れなどが認められない。より好ましくは、同条件で10日間放置した後も、目視においてひびや割れなどが認められない。なお、ここで「40℃、75％RH開放条件」とは、蓋のない容器に錠剤を入れ、40℃、75%RHの条件で検体を曝することを意味する。
　さらに本発明の錠剤は下記（ｃ）及び（ｄ）の少なくとも一方の特性を有することもできる。
　（ｃ）溶出性
　具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の溶出特性を有することを特徴とする。
（c-1）試験液として水を用いた37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験において、60分後の医薬活性成分の溶出率が60～90 ％である。
（c-2）試験液として日本薬局方第2液（pH6.8）を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験において、60分後の医薬活性成分の溶出率が10～45％である。
　（ｄ）膨潤抑制性
　具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の膨張率（膨潤率）（初期に対する錠厚の変動率）を有することを特徴とする。
　例えば、40℃、75％RH開放条件下、24時間後の錠剤の膨張率（％）［100×（膨張後の錠剤厚み／初期の錠剤厚み）］として、106％以下（100～106％程度）、好ましくは105％以下（100～105％程度）、より好ましくは104％以下（100～104％程度）を挙げることができる。
　上記（ｂ）及び（ｄ）の特性は、制限されないものの、本発明の錠剤が比較的高い硬度を有することに起因するものと考えられる。本発明の錠剤は、ロードセル方式の錠剤硬度計（例えば、ロードセル式卓上硬度計、PC-30型、岡田精工製）（破断動作速度：24mm／分）で測定した場合に、硬度が35Ｎ以上であることを特徴とする。上限は特に制限されないものの300Nを例示することができる。
　本発明が提供する錠剤は、好ましくは錠剤１錠あたり総質量が50～150mg程度の比較的少量で小型の錠剤である。かかる錠剤には、例えば、錠剤１錠あたり総質量が60～80 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）成分の含有量4.9～5.5 mg、側面の周長15～22mm、及び厚み2.3～3.6mm、硬度 35 N以上であることを特徴とする錠剤が含まれる。また他の態様として、錠剤１錠あたり総質量135～148 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）成分の含有量9.9～10.9mg、側面の周長18～25mm、及び厚み3.2～4.8mm、硬度 60 N以上である錠剤も含まれる。
　本発明の錠剤において、その形状は特に制限されず、例えば正面（上面）からみた形状が円形、楕円形、及び菱形などの任意の形状を有する錠剤が含まれる。好ましくは正面形状が円形である錠剤である。この場合、上記前者の錠剤の直径は5.9～6.3mmの範囲、後者の錠剤の直径は6.9～7.3mmの範囲にあることが好ましい。
　本発明の錠剤は、１日当たり１回又は複数回（例えば、２～６回）に分けて投与してもよい。なお、１回当たりの投与量（単回投与量）は、性別、年齢、疾病の程度などに応じて選択でき、例えば、錠剤では、１回当たり１錠又は複数錠（例えば、２～６錠）投与してもよい。
　以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。但し、これらの実施例は例示であり、本発明はこれらの実施例等によって何ら制限されるものではない。
　試験方法
　下記の実施例１～１２及び比較例１～８の錠剤特性の評価には、下記の実験方法を採用した。
　（１）崩壊性試験
　試験液 37℃に加温した水を用い、第十六改正日本薬局方の 一般試験方法［崩壊試験法］に従って実験する。
　（２）形状安定性試験
　錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察し、錠剤外観のひび、割れなどの亀裂を評価する。
　（３）膨潤抑制性試験（下記の初期に対する錠厚の変動率）
　錠剤の厚みを厚み計（ダイヤルシックネスゲージ［SM-112］、（株）テクロック社製）で計測する。試験開始時、及び40℃、75%RHで24時間保存した後（試験後）のそれぞれの時点で錠剤の厚みを計測し、試験開始時に対する試験後の錠厚の変化率を算出する。
　（４）錠剤硬度
　調製した錠剤を、ロードセル式錠剤硬度計（ロードセル式卓上硬度計、PC-30型、岡田精工（株）製）を用いて、破断動作速度24mm/分、及び温度25±5℃の条件で測定した。
　参考例
　下記表１に実施例及び比較例で使用したD-マンニトール、結晶セルロース、乳糖水和物、精製白糖の物性値を示す。
　なお、下記の錠剤硬度（N）は、対象とする成分を105℃の条件で水分含量が0.5質量％以下になるように調整したうえで、その350mg用量を錠径9.5 mmφの打錠機を用いて打錠荷重12 kN、圧縮速度20 mm/分の条件で圧縮成形して製造した圧縮成形物（錠剤）について測定した硬度である。硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ロードセル式卓上硬度計、PC-30型、岡田精工（株）製）を用いて、破断動作速度24mm/分、及び温度25±5℃の条件で測定した。
　また表１記載の比表面積（m2/g）は、Macsorb HM-model 1220(（株）マウンテック製)を用いて流動式BET一点法により測定した値である。下記の安息角（°）は、安息角測定器（FK型、小西医療器（株））を用いて測定した値である。さらに、表１記載のかさ密度（g/mL）は、タップしない（ゆるみ）状態での粉体試料の質量と粒子間空隙容積の因子を含んだ粉体の体積との比を意味し、予め試料を目開き1,000 μmの篩にて篩過したものを25 g秤りとり、試料を濾斗を介してメスシリンダーに投入したときの容積を測定して算出した。また、表１記載のタップ密度（g/mL）は、粉体試料を入れた容器を機械的にタップすることにより得られるかさ密度であり、具体的には体積の変化が認められなくなるまでタップし、そのときの容積を測定して算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１
　下記の工程を経て、本発明の錠剤を調製した。
　（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（パーテックM100）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85 ℃（80-90℃）、風量：4-12 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥した。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製した。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記（1）で調製した核顆粒10000 g、D-マンニトール（ペアリトール200SD）2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。ここでD-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも粉末状のものを使用した。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60 ℃、風量4 m3/min）を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠140mg）に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングした。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は148mg、そのうち（Ｃ）成分に相当するモンテルカストナトリウムの含有量10.4mgであり、側面の周長は22.6mm、厚みは3.6mmであった。
　（4）錠剤特性
　崩壊試験の結果、実施例１の錠剤（コーティング錠）は10分以内の崩壊を示し、硬度は192Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は3.3％であり、後述する比較例１の同変動率（7.3％）と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
　実施例２
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（パーテックM100）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）にて1重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85 ℃（80-90℃）、風量：3-11 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製した。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g（いずれも粉末状）を容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55 ℃、風量100 m3/min）を用いて、9重量％ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠70mg）に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングした。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は75mg、そのうち、（Ｃ）成分に相当するモンテルカストナトリウムの含有量5.2mgであり、側面の周長は19.5mm、厚みは2.6mmであった。
　（4）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤（コーティング錠）は10分以内の崩壊を示し、硬度は99Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は3.8％であり、後述する比較例１の同変動率（7.3％）と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
　実施例３
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
モンテルカストナトリウム3.0 g、D-マンニトール（パーテックM100）20.0 g、及びクロスカルメロースナトリウム2.5 gを乳鉢にて1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液9.0 gを添加して造粒し通風乾燥機（ヤマト科学(株)製Drying Oven DV600：給気温度60 ℃）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒を乳鉢にて粉砕し、目開き500μmスクリーン（篩）を通過した乾燥品を核顆粒とした。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
（1）で調製した核顆粒25.0 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）7.0 g、クロスカルメロースナトリウム3.0 g、及びステアリン酸マグネシウム0.5 g（以上、いずれも粉末状）をビニル袋に入れて１分間振盪することで混合し、打錠用顆粒とした。これを単発式打錠機（(株)島津製作所製AUTOGRAPH AG-X）を用いて、質量 140 mg／錠を、直径7 mmの円形錠金型にて打錠荷重800 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
　得られた素錠の１錠あたりの総質量は140mg、そのうち、（Ｃ）成分に相当するモンテルカストナトリウムの含有量は11.6mgであり、側面の周長は22mm、厚みは3.5mmであった。
　（3）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は120Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
　実施例４
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（パーテックM100）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85 ℃（80-90℃）、風量：3-11 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒した。次いで、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gとをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 250 mg／錠を、直径9mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し、素錠を得た。なお、当該素錠には（Ｃ）医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量％中80質量％以下、好ましくは0.01～30質量％の範囲の割合で配合することができる。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は255mgであり、側面の周長は28.9mm、厚みは3.85mmであった。
　（3）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は143Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は2.9％であり、後述する比較例１の同変動率（7.3％）と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
　実施例５
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　D-マンニトール（ペアリトール100SD）400 g、トウモロコシデンプン 100 g、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100 gを、流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて3重量％ポリビニルアルコール 400 gを噴霧しながら乾燥して、水分含量2.5重量％以下の造粒顆粒を得た。なお、当該核顆粒には（Ｃ）医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量％中の割合が80質量％以下、好ましくは0.01～30質量％となるような割合で配合することができる。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　（1）で調製した乾燥造粒顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒した。次いで整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 180 mg／錠を直径8 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1000 kgfで打錠成型して、素錠を得た。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　（2）で調製した素錠に錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（180mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は185mgであり、側面の周長は25.8mm、厚みは3.9mmであった。
　（4）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は152Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
　実施例６
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
D-マンニトール（ペアリトール200SD）400 g、結晶セルロース 50 g、トウモロコシデンプン 50 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 90 g、及びステアリン酸マグネシウム 4 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20：回転数14 rpm）にて20分間混合して打錠用顆粒とする。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 180 mg／錠を、直径8 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。なお、当該素錠には（Ｃ）医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量％中80質量％以下、好ましくは0.01～30質量％の範囲の割合で配合することができる。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、及び酸化チタン20 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（180mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は185mgであり、側面の周長は25.8mm、厚みは3.80mmであった。
　（3）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は103Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
　実施例７
（1）素錠の調製（乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（パーテックM100）122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20：回転数20 rpm）にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 300 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は300mgであり、側面の周長は28.3mm、厚みは4,2mmであった。
　実施例８
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（パーテックDeltaM）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85℃（80-90℃）、風量：4-12 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥する。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製する。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記（1）で調製した核顆粒10000 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 g（以上、いずれも粉末状）を容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10 rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60℃、風量4 m3/min）を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠140mg）に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングする。
　実施例９
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（パーテックDeltaM）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）にて1重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85℃（80-90℃）、風量：3-11 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥する。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製する。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g（以上、いずれも粉末状）を容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14 rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55℃、風量100 m3/min）を用いて、9重量％ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠70 mg）に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングする。
　実施例１０
　（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（グラニュトールS）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85℃（80-90℃）、風量：4-12 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥する。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製する。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記（1）で調製した核顆粒10000 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 g（以上、いずれも粉末状）を容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10 rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60℃、風量4 m3/min）を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠140mg）に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングする。
　実施例１１
（1）核顆粒の調製（造粒、乾燥、及び整粒）
　モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール（グラニュトールS）9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM50型：ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm）にて1重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機（(株)パウレック製WSG15型：給気温度85℃（80-90℃）、風量：3-11 m3/min）にて顆粒水分が2％以下になるまで乾燥する。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し核顆粒を調製する。
　（2）素錠の調製（顆粒外添加物との混合、打錠）
　上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール（ペアリトール200SD）420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g（以上、いずれも粉末状）を容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14 rpm）にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
　（3）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55℃、風量100 m3/min）を用いて、9重量％ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠（素錠70 mg）に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングする。
　実施例１２
（1）素錠の調製（乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（グラニュトールS）122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20：回転数20 rpm）にて20分間混合して打錠用顆粒とする。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 300 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得る。
　比較例１
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（マンニットP）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 250 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　得られたコーティング錠の１錠あたりの総質量は255mgであり、側面の周長は28.9 mm、厚みは3.8mmであった。
　（3）錠剤特性
　崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は67 Nであった。しかし形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂が認められた。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は7.3％であった。
　比較例２
（1）素錠の調製（乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（マンニットP）400 g、結晶セルロース 50 g、トウモロコシデンプン 50 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 90 g、及びステアリン酸マグネシウム 4 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20：回転数20 rpm）にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 250 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　比較例３
（1）素錠の調製（乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（マンニットP）122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機（(株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20：回転数20 rpm）にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 300 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　比較例４
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　乳糖水和物（DMV200M）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 245 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　比較例５
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　結晶セルロース（PH-101）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 245 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　比較例６
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（ペアリトール35ミクロン）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 245 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　比較例７
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　D-マンニトール（ペアリトール160C）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 245 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
　比較例８
（1）素錠の調製（造粒、乾燥、整粒、及び打錠）
　精製白糖（ノンパレル103）620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機（(株)パウレック製VG-FM05型：ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm）にて4重量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機（(株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃（80-90℃）、風量3-11 m3/min）にて、水分含量が２重量％以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機（(株)パウレック製コ－ミルQC-197S型：スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz）にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて１分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機（菊水製作所製コレクト12HUK：回転数40 rpm）を用いて、質量 245 mg／錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
　（2）コーティング錠の調製（コーティング）
　上記（1）で調製した素錠に、錠剤コーティング機（(株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min）を用いて、10重量％ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、１錠（250mg）あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。

Claims (15)

  1. （Ａ）質量350 mg、12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示す糖アルコール、及び
    （Ｂ）崩壊剤
    を含有し、
    （Ｂ）崩壊剤の含有割合が素錠100質量％中10～40質量％である錠剤。
  2. 素錠100質量％中の（Ａ）糖アルコールの含有割合が20～90質量％である、請求項１に記載する錠剤。
  3. （Ａ）糖アルコールが、質量350 mg、12kNで成型（杵径：9.5 mmφ）し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示すマンニトールである、請求項１または２に記載の錠剤。
  4. （Ｂ）崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロース、トウモロコシでん粉、バレイショでん粉、低置換度ヒドロキシメチルスターチ及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１～３のいずれかに記載する錠剤。
  5. （Ｂ）崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１～３のいずれかに記載する錠剤。  
  6. （Ｂ）崩壊剤の含有割合が素錠100質量％中10～20質量％である請求項５に記載の錠剤。
  7. さらに（Ｃ）医薬活性成分を含有する錠剤であって、素錠100質量％中の当該（Ｃ）成分の割合が0質量％より多く70質量％以下である、請求項１～６のいずれかに記載する錠剤。
  8. 錠剤１錠あたりの（Ｃ）医薬活性成分の含有量が5～12mgである、請求項７に記載する錠剤。
  9. （Ｃ）医薬活性成分が、プロカテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、テオフィリン、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、ザフィルカスト、セラトロダスト、セチリジン、レボセチリジン、オロパタジン、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項７または８に記載する錠剤。
  10. 下記（ａ）および（ｂ）のいずれか一方の特性を有する錠剤である、請求項７に記載する錠剤：
    （ａ）錠剤１錠あたり総質量60～80 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）医薬活性成分の含有量4.7～5.5 mg、側面の周長15～22mm、厚み2.3～3.6mm、及び硬度 35 N以上、
    （ｂ）錠剤１錠あたり総質量135～148 mg、錠剤１錠中の（Ｃ）医薬活性成分の含有量9.9～10.9mg、側面の周長18～25 mm、厚み3.2～4.8mm、及び硬度 60 N以上。
  11. （Ａ）糖アルコール、（Ｂ）崩壊剤及び（Ｃ）医薬活性成分を含有する造粒物、並びに（Ａ）糖アルコール、（Ｂ）崩壊剤及び滑沢剤の混合粉体を含む錠剤であって、下記のいずれか少なくとも一方の特性を有する請求項７～１０のいずれかに記載する錠剤：
    （ｉ）上記造粒物と混合粉体との割合が質量比で2:1～3:1である、
    （ｉｉ）上記造粒物中の（Ｂ）崩壊剤と混合粉体中の（Ｂ）崩壊剤との割合が、質量比で1:2～2:1である。
  12. コーティング錠剤である、請求項１～１１のいずれかに記載する錠剤。
  13. 素錠100質量部に対するコーティング層の割合が1～10質量部である、請求項１２に記載する錠剤。
  14. 下記の特性を有する錠剤である、請求項１～１３のいずれかに記載する錠剤：
    （1）試験液として37℃の水を用いて崩壊試験を実施するとき、10分以内に崩壊する。
  15. さらに下記（2）及び（3）のいずれか少なくとも一方の特性を有する、請求項１４に記載する錠剤：
    （2）試験液として水を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が60～90 ％である、
    （3）試験液として日局第２液（pH6.8）を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が10～45％である。
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